European Journal of Cancer 63 (2016) 201 e 217

Tersedia secara online di www.sciencedirect.com

ScienceDirect

jurnal homepage: www.ejcancer .com

Penelitian asli

Diagnosis dan pengobatan melanoma. Eropa berbasis konsensus

pedoman interdisipliner e Update 2016

claus Garbe Sebuah . * . Ketty Peris b . Axel Hauschild c . Philippe Saiag d .

Mark Middleton e . Lars Bastholt f . Jean-Jacques Grob g . Josep Malvehy h .
Julia Newton-Bishop saya . Alexander J. Stratigos j . Hubert Pehamberger k .
Alexander M. Eggermont l Atas nama Dermatology Forum Eropa (EDF) Asosiasi Eropa Kulit
dan-Onkologi (EADO) dan Organisasi Eropa untuk Riset dan Perawatan Kanker (EORTC)

Sebuah Pusat Dermatooncology, Departemen Dermatology, Eberhard Karls University, Tuebingen, Jerman
b Institute of Dermatology, Universitas Katolik, Roma, Italia
c Departemen Dermatologi, Rumah Sakit Universitas Schleswig-Holstein (UKSH), Kampus Kiel, Kiel, Jerman
d Universitas Departemen Dermatology, Universite' de Versailles-Saint Quentin en Yvelines, APHP, Boulogne, France
e NIHR Biomedical Research Center, University of Oxford, UK
f Departemen Onkologi, Rumah Sakit Odense University, Denmark
g Universitas Departemen Dermatology, Marseille, Prancis
h Melanoma Unit, Departemen Dermatology, Rumah Sakit Klinik, IDIBAPS, Barcelona, ​Spanyol
saya Bagian Biostatistik dan Epidemiologi, Leeds Institute of Cancer dan Patologi, University of Leeds, UK
j 1 st Departemen Dermatologi, University of Athens School of Medicine, Rumah Sakit Andreas Sygros, Athena, Yunani
k Universitas Departemen Dermatology, Wina, Austria
l Gustave Roussy Kanker Kampus Grand Paris, Villejuif, France

Menerima 13 Mei 2016; diterima 16 Mei 2016

KATA KUNCI Abstrak melanoma kulit (CM) berpotensi bentuk paling berbahaya dari tumor kulit dan menyebabkan 90% kematian kanker
melanoma kulit; ketebalan kulit. Sebuah kolaborasi unik dari para ahli multi-disiplin dari Eropa Dermatology Forum, Asosiasi Eropa DermatoOncology dan
tumor; margin eksisi; Sentinel Organisasi Eropa Penelitian dan Pengobatan Kanker dibentuk untuk membuat rekomendasi tentang diagnosis CM dan
diseksi kelenjar getah bening; pengobatan, berdasarkan ulasan literatur sistematis dan pengalaman para ahli . Diagnosa dibuat secara klinis menggunakan
dermoscopy dan pementasan

* Penulis yang sesuai: Pusat Dermatooncology, Universitas Departemen Dermatology, Liebermeisterstr. 25, 72076 Tuebingen, Jerman. Tel .: þ 49 7071 29 87110; fax: þ 49 7071 29 5187.

Alamat email: claus.garbe@med.uni-tuebingen.de (C. Garbe).

http://dx.doi.org/10.1016/j.ejca.2016.05.005
0959-8049 / ª 2016 Elsevier Ltd All rights reserved.
202 C. Garbe et al. / European Journal of Cancer 63 (2016) 201 e 217

didasarkan pada sistem AJCC. CM yang dipotong dengan 1 e 2 margin keamanan cm. Sentinel diseksi kelenjar getah bening secara rutin
interferon Sebuah;
ditawarkan sebagai prosedur pementasan pada pasien dengan tumor> 1 mm tebal, meskipun ada belum ada yang jelas kelangsungan
pengobatan adjuvant;
hidup diuntungkan untuk pendekatan ini. interferon Sebuah
Metastasectomy;
pengobatan dapat ditawarkan kepada pasien dengan stadium II dan III melanoma sebagai terapi adjuvant, karena perawatan
pengobatan sistemik
ini meningkat setidaknya kelangsungan hidup bebas penyakit dan kurang jelas kelangsungan hidup secara keseluruhan (OS)
waktu. Pengobatan ini namun terkait dengan toksisitas yang signifikan. Dalam metastasis jauh, semua pilihan terapi bedah
harus dipertimbangkan secara matang. Dengan tidak adanya pilihan bedah, pengobatan sistemik diindikasikan. Untuk fi
pengobatan pertama-line khususnya di BRAF pasien wildtype, imunoterapi dengan PD-1 antibodi sendiri atau dalam kombinasi
dengan CTLA-4 antibodi harus dipertimbangkan. BRAF inhibitor seperti dabrafenib dan vemurafenib dalam kombinasi dengan
MEK inhibitor trametinib dan cobimetinib untuk BRAF pasien bermutasi harus ditawarkan sebagai pertama atau pengobatan lini
kedua. keputusan terapeutik pada pasien stadium IV terutama harus dilakukan oleh tim onkologi interdisipliner ( 'Tumor
Dewan').

ª 2016 Elsevier Ltd All rights reserved.

1. Perkenalan permukaan. Sementara melanoma biasanya sangat berpigmen, mereka

1.1. Tujuan
Pedoman ini telah ditulis di bawah naungan Dermatology Forum Eropa
(EDF), Asosiasi Eropa Kulit dan-Onkologi (EADO) dan Organisasi Eropa
untuk Riset dan Perawatan Kanker (EORTC) untuk membantu dokter
mengobati pasien melanoma di Eropa , terutama di negara-negara dimana
pedoman nasional masih kurang. Pembaruan ini telah dimulai karena
kemajuan substansial dalam terapi melanoma metastatik sejak 2009.
dapat juga amelanotic. Bahkan tumor kecil mungkin memiliki kecenderungan
untuk bermetastasis dan dengan demikian menyebabkan prognosis yang
relatif tidak menguntungkan. rekening melanoma untuk 90% dari kematian
yang terkait dengan tumor kulit. Dalam pedoman ini, kami berkonsentrasi
pada pengobatan melanoma kulit (CM) [1 e 8] .
1.3. Epidemiologi dan etiologi

Insiden melanoma meningkat di seluruh dunia pada populasi putih, terutama

Diharapkan set pedoman akan membantu penyedia layanan kesehatan
dari negara-negara tersebut di mendefinisikan kebijakan dan standar
perawatan lokal, dan untuk membuat kemajuan menuju konsensus Eropa
pada pengelolaan melanoma. Pedoman berurusan dengan aspek
pengelolaan melanoma dari diagnosis melanoma primer melalui paliatif dari
penyakit lanjut. isu pencegahan tidak ditangani. Pedoman ini juga
dimaksudkan untuk mempromosikan integrasi perawatan antara
spesialisasi medis dan paramedis untuk memperoleh manfaat dari pasien.
Pedoman ini mencerminkan data terbaik yang diterbitkan tersedia pada
saat laporan disiapkan. Perhatian harus dilakukan dalam menafsirkan data;
hasil studi masa depan mungkin memerlukan perubahan kesimpulan atau
rekomendasi dalam laporan ini. Mungkin perlu atau bahkan diinginkan
untuk menyimpang dari pedoman ini untuk kepentingan tertentu pasien fi c
atau dalam keadaan khusus. Sama seperti kepatuhan terhadap pedoman
mungkin bukan merupakan pertahanan terhadap kelalaian claimof,
penyimpangan dari mereka seharusnya tidak harus dianggap lalai.
di mana orang-orang berkulit putih menerima paparan sinar matahari yang
berlebihan [9 e 11] . Di Eropa tingkat kejadian adalah <10 e 25 kasus
newmelanoma per 100.000 penduduk; di Amerika Serikat (AS) itu adalah 20 e
30per 100.000 penduduk; dan inAustralia, di mana insiden tertinggi diamati,
itu adalah 50 e 60 per 100.000 penduduk. Dalam beberapa tahun terakhir
telah terjadi peningkatan dramatis dalam insiden pada orang yang berusia di
atas 60 dan terutama pada pria di bagian Eropa tetapi kejadian di banyak
bagian Eropa terus meningkat pada semua umur dan diprediksi akan terus
meningkat selama beberapa waktu [12] . Faktor risiko fenotip yang paling
umum adalah kulit yang cenderung membakar di bawah sinar matahari, dan
mewarisi melanocortin-1 reseptor varian adalah genotipe yang mendasari
paling penting. Individu dengan tingginya jumlah nevus umum dan
orang-orang dengan nevi kongenital besar, beberapa dan / atau atipikal nevi
(displastik Nevi) berada pada risiko yang lebih besar dan fenotipe ini juga
ditentukan secara genetis [13 e 16] . Warisan dari melanoma adalah dalam
kebanyakan kasus terlihat pada orang dengan gen kerentanan risiko umum
yang lebih rendah tetapi; 5 e 10% dari melanoma muncul dalam keluarga
melanoma rawan yang membawa gen kerentanan penetrasi tinggi [17,18] .
Faktor eksogen yang paling penting adalah paparan radiasi UV, khususnya
intermiten paparan sinar matahari [19 e 21] .

1.2. Definisi

Melanoma adalah tumor ganas yang timbul dari sel melanosit dan terutama 1.4. subtipe yang berbeda dari melanoma
melibatkan kulit. Melanoma juga bisa muncul di mata (uvea, konjungtiva
dan tubuh ciliary), meninges dan pada berbagai mukosa Subtipe klasik dibedakan oleh fitur klinis dan histopatologi. Selanjutnya,
dalam beberapa tahun terakhir
 C. Garbe et al. / European Journal of Cancer 63 (2016) 201 e 217
subtipe ini telah dikaitkan dengan parameter epidemiologi dan pola tertentu
mutasi somatik.
Empat subtipe klasik melanoma dapat diidentifikasi secara klinis dan
histologis [22 e 24] :
Superfisial menyebar melanoma dimulai dengan fase pertumbuhan
horizontal atau radial intraepidermal, muncul pertama sebagai makula yang
perlahan-lahan berkembang menjadi plak, sering dengan beberapa warna
dan daerah pucat regresi. daerah nodular sekunder juga dapat
berkembang. Sebuah fitur histologis karakteristik adalah adanya komponen
lateral yang epidermal dengan penyebaran pagetoid melanosit ganas yang
jelas di seluruh epidermis.
melanoma nodular kontras adalah terutama nodular, exophytic
coklat-hitam, sering terkikis atau perdarahan tumor, yang ditandai dengan
fase vertikal agresif, dengan fase pertumbuhan horisontal pendek atau
tidak ada. Dengan demikian, awal identifikasi di tahap intraepidermal
hampir mustahil. Ketika hadir, komponen lateral yang epidermal diamati
secara histologis dalam waktu tiga rete ridges maksimal.
Lentigo maligna melanoma timbul sering setelah bertahun-tahun dari
maligna lentigo (melanoma in situ) terletak terutama di wajah rusak akibat
sinar matahari orang yang lebih tua. Hal ini ditandai histologis oleh
proliferasi lentiginous melanosit atipikal di persimpangan dermoepidermal
dan fitur histologis elastosis surya.
Acral melanoma lentiginous biasanya palmoplantar atau subungual.
Pada fase intraepidermal awal (yang mungkin berlarut-larut), ada yang
tidak teratur, kurang dibatasi pigmentasi; kemudian daerah nodular
merefleksikan pola pertumbuhan invasif.
Selain itu ada beberapa jarang varian melanoma, seperti desmoplastic,
amelanotic dan polipoid melanoma, yang merupakan kurang dari 5% dari
kasus. melanoma nodal dengan tidak adanya bukti yang jelas dari tumor
primer juga terlihat.
studi molekuler terbaru menunjukkan heterogenitas genetik melanoma,
dengan tanda tangan molekul yang berbeda diidentifikasi pada tumor di
lokasi anatomi yang berbeda dan dengan asosiasi yang berbeda dengan
yang dilaporkan paparan sinar matahari [19,20,25,26] .
Ini kemajuan terbaru membuka kemungkinan untuk generasi baru yang
sedang berlangsung kation fi klasifikasi dari melanoma yang akan
memperhitungkan tidak hanya epidemiologi dan patologi tetapi juga mutasi
pro fi les dan mungkin biomarker biologis lainnya. Yang terbaru
mengusulkan empat kelompok yang berbeda dari melanoma [27] .
'Intermittent paparan sinar matahari' melanoma terutama terletak pada
batang dan ekstremitas dan sering membawa BRAF mutasi, yang hadir
dalam w 45% dari CM. Melanoma di situs terus menerus terpapar terletak
terutama di daerah kepala dan leher dan memiliki frekuensi moderat NRAS
dan mutasi RAS lainnya, hadir di sekitar 15% dari CM. [28] Kelompok lain
sekitar 10% dari CM tampaknya ditandai oleh mutasi pada NF1 gen. 'Non
203
melanoma yang berhubungan dengan matahari terutama berlokasi di acral
dan mukosa situs dan membawa frekuensi rendah dari ckit mutasi. [20,29,30]
Ini subtipe langka melanoma milik yang disebut 'tiga tipe liar' melanoma. Itu
BRAF, NRAS dan NF-1 mutasi dijelaskan diadakan untuk menjadi 'driver'
mutasi tetapi melanoma merupakan tumor dengan beban mutasi yang sangat
tinggi [31] mendalilkan menjadi non-driver yang berhubungan dengan matahari
mutasi, yang mendukung kemungkinan menanggapi imunoterapi dan hal-hal
untuk keputusan pengobatan.
1.5. Prognosis dan pementasan
Sekitar 90% dari melanoma didiagnosis sebagai tumor primer tanpa bukti
metastasis. Tumor-spesifik 10-tahun kelangsungan hidup untuk tumor
tersebut adalah 75 e 85%. Faktor prognostik paling penting histologis untuk
melanoma primer tanpa metastase sebagai tercermin dalam studi terbaru
adalah sebagai berikut [32,33] :
ketebalan vertikal tumor (kedalaman Breslow) sebagai diukur pada spesimen
histologi dengan skala mikrometer optik, dan didefinisikan sebagai kedalaman
histologis dari tumor dari lapisan granular epidermis ke titik terdalam dari invasi.
Kehadiran histologis diakui ulserasi. Melanoma ulserasi didefinisikan sebagai
kombinasi dari fitur berikut: ketebalan penuh epidermal cacat (termasuk tidak
adanya stratum korneum dan membran basement), bukti respon host (yaitu fi
brin deposisi, neutrofil), dan menipis, pendataran atau hiperplasia reaktif dari
sekitarnya kulit ari [34] . tingkat mitosis (jumlah mitosis / mm 2) muncul sebagai
faktor prognostik independen dalam beberapa studi populasi dan digunakan
untuk sub-klasifikasi dari melanoma tipis di 2009 AJCC klasifikasi [35] .
Tingkat invasi (tingkat Clark) tidak lagi bagian dari 2009 sistem pementasan
AJCC.
Prognosis juga miskin dengan peningkatan usia, tumor seks dan truncal
/ kepala dan leher laki-laki dibandingkan dengan melanoma pada tungkai [36,37]
. Melanoma dapat bermetastasis baik oleh limfatik atau rute hematogen.
Sekitar dua-pertiga dari metastasis yang awalnya con fi ned ke daerah
drainase kelenjar getah bening regional. Sebuah metastasis daerah dapat
muncul sebagai:
metastasis satelit (didefinisikan sebagai hingga 2 cm dari tumor primer),
metastasis di-transit (terletak di kulit antara 2 cm dari lokasi tumor primer dan
kelenjar getah bening pertama pengeringan),
Micrometastasis di getah bening regional bening diidentifikasi melalui sentinel
biopsi kelenjar getah bening [38,39]. Berbeda dengan macrometastasis,
micrometastasis tidak dikenali secara klinis tidak dengan palpasi, atau dengan
teknik pencitraan. Klinis dikenali daerah metastasis kelenjar getah bening.
Kelangsungan hidup 10-tahun adalah 30 e 50% untuk pasien dengan satelit
dan metastasis di-transit, 30 e 70% untuk pasien
204 C. Garbe et al. / European Journal of Cancer 63 (2016) 201 e 217

dengan kelenjar getah bening micrometastasis dan 20 e 40% bagi mereka dengan Meja 2
metastasis kelenjar getah bening regional klinis jelas N klasifikasi dari kelenjar getah bening regional untuk melanoma. N klasifikasi

[32] . Jumlah kelenjar getah bening Tingkat getah bening metastasis

yang terlibat (LN) nodus
metastasis jauh memiliki prognosis yang suram dengan hidup rata-rata
pada pasien yang tidak diobati menjadi hanya N1 1 LN a: micrometastases b:
macrometastases
6 e 9 bulan, meskipun ada variasi tergantung pada agresivitas tumor
N2 2 e 3 LN a: micrometastases b:
individu, dievaluasi kehadiran organ keterlibatan dan serum kadar laktat
macrometastases c: Satelit atau
dehidrogenase (LDH, tabel 3 ). Pilihan pengobatan baru terapi bertarget metastasis di-transit
pada pasien dengan BRAF mutasi dan blokade pos pemeriksaan pada
semua pasien dengan CM jelas terkait dengan kelangsungan hidup lebih N3 4 LN, metastasis
satelit atau di-transit
lama secara keseluruhan (OS) dan hasil uji klinis dari agen baru yang
ditambah simpul
muncul sangat cepat sehingga perkiraan berada di bawah revisi konstan.
keterlibatan

Pada tahun 2009, AJCC diusulkan tumor-nodemetastasis baru tabel 3

M klasifikasi metastasis jauh untuk melanoma. M klasifikasi Jenis
klasifikasi dan pementasan untuk melanoma [32] . Sistem baru ini sekarang
membentuk landasan untuk mengklasifikasikan melanoma dan diringkas metastasis jauh LDH

dalam tabel 1 e 4 . M1a Kulit, jaringan subkutan atau kelenjar getah bening normal
M1b paru-paru Normal
M1C Semua metastasis jauh lainnya Normal
2. Pendekatan Diagnostik
Setiap metastasis jauh Tinggi

LDH, laktat dehidrogenase.

2.1. diagnosis klinis dan dermoscopic

Dalam kebanyakan kasus, penampilan klinis melanoma bervariasi sesuai (Homogen warna) dan D (diameter 5 mm)
dengan subtipe melanoma (lihat di atas). fitur khas adalah asimetri lesi, kriteria, yang mengarah ke lesi melanositik mencurigakan (aturan ABCD).
batas tidak teratur, variabilitas dalam warna, diameter 5 mm dan lebih, [2] Intra-individu analisis komparatif, yang mencari nevus yang tidak sama
pertumbuhan nodul dan regresi komponen lesi. Sensitivitas diagnosis klinis yang lain pada pasien yang sama (jelek bebek tanda) [41] . [3] analisis
dermatologists berpengalaman sulit untuk menilai tapi diperkirakan sekitar Kronologis perubahan yang mencari perubahan yang cepat dan baru-baru
70% [40]. ini lesi berpigmen yang diberikan (E seperti evolusi) setidaknya ketika
dapat dibuktikan oleh pasien atau didokumentasikan oleh dibandingkan
dengan gambar sebelumnya.
Diagnosis klinis dokter kulit yang didasarkan pada kombinasi dari tiga
analisis dari setiap lesi berpigmen: [1] analisis Visual setiap lesi secara
terpisah yang umumnya tidak termasuk lesi non-melanositik, meskipun Dermoscopy harus digunakan untuk memperjelas diagnosis diferensial
melanoma mungkin jarang meniru keratosis seboroik berpigmen. dari lesi berpigmen. Dalam rangka menerapkan teknik ini, pelatihan dan
Pemeriksaan dengan mata telanjang menilai yang disebut A (asimetri), B keahlian yang diperlukan. Sebuah meta-analisis dari 22 studi menunjukkan
(batas tidak teratur), C bahwa ketika ahli dipekerjakan dermoscopy, mereka mencapai
peningkatan akurasi diagnostik selama diagnosis klinis saja pada lesi
dipertanyakan dan dengan demikian meraih sensitivitas 89% dan
Tabel 1 spesifisitas 79% [42] . fitur karakteristik untuk diagnosis melanoma, juga
T klasifikasi dari tumor primer untuk melanoma. disebut kriteria fi c melanoma-spesifik, termasuk jaringan atipikal pigmen,
T klasifikasi ketebalan Tumor parameter prognostik tambahan tidak teratur coklat-hitam titik / tetesan, garis-garis dan pigmentasi dengan
tis melanoma in situ, tidak ada beberapa warna didistribusikan asimetris. Kriteria tambahan misalnya
invasi tumor jilbab biru keputihan dan pembuluh polimorfik yang umum di melanoma
tx Tidak ada Tahap informasi tidak dapat invasif [43 e 46] . Amelanotic dan tanpa sifat melanoma mungkin merupakan
bertekad Sebuah
tantangan diagnostik meskipun kecurigaan harus muncul ketika pola
T1 1.0 mm a: Tidak ulserasi, tidak ada
mitosis b: Ulserasi atau tingkat vaskular polimorfik terlihat atau bila lesi tidak menampilkan salah satu
mitosis 1 / mm 2 melanositik terkenal atau non-melanositik fitur dermoscopic karakteristik [47 e
50] . Ini berpendapat untuk eksisi mendesak setiap lesi kulit tumbuh
T2 1.01 e 2.0 mm a: Tidak ada ulserasi b: mencurigakan untuk tumor kulit bahkan jika itu lebih mirip lesi skuamosa
Ulserasi
dari melanoma.
T3 2,01 e 4.0 mm a: Tidak ada ulserasi b:
Ulserasi
T4 > 4.0 mm a: Tidak ada ulserasi b:
Ulserasi
Sebuah ketebalan tumor atau informasi tentang ulserasi tidak tersedia atau tumor primer tidak

diketahui.
 C. Garbe et al. / European Journal of Cancer 63 (2016) 201 e 217 205

tabel 4
Pementasan melanoma. Tahap

tumor primer (pT) Regional kelenjar getah bening metastasis (N) metastasis jauh (M)

0 in situ tumor tak satupun tak satupun

IA 1,0 mm, tidak ada ulserasi tak satupun tak satupun

IB 1.0 mm dengan ulserasi atau mitosis tingkat 1 / mm 2 tak satupun tak satupun

1.01 e 2,0 mm, tidak ada ulserasi tak satupun tak satupun

IIA 1.01 e 2.0 mm dengan ulserasi tak satupun tak satupun

2,01 e 4.0 mm, tidak ada ulserasi tak satupun tak satupun

IIB 2,01 e 4.0 mm dengan ulserasi tak satupun tak satupun

> 4.0 mm, tidak ada ulserasi tak satupun tak satupun

IIC > 4.0 mm dengan ulserasi tak satupun tak satupun

IIIA Setiap ketebalan tumor, tidak ada ulserasi micrometastases tak satupun

IIIB Setiap ketebalan tumor dengan ulserasi micrometastases tak satupun

Setiap ketebalan tumor, tidak ada ulserasi Hingga tiga macrometastases tak satupun

Setiap ketebalan tumor koreng Tidak ada tapi metastasis satelit dan tak satupun

/ atau di-transit
IIIC Setiap ketebalan tumor dengan ulserasi Hingga tiga macrometastases tak satupun

Setiap ketebalan tumor koreng Empat atau lebih macrometastases, atau keterlibatan kelenjar tak satupun

getah bening memperluas luar kapsul, atau satelit metastasis

dan / atau di-transit dengan keterlibatan kelenjar getah bening

IV metastasis jauh

Model perkembangan dermoscopic prototipe untuk LMM pada wajah
termasuk empat pola sekuensial, yang bukaan hiper-pigmentasi folikel,
pola annulargranular, struktur rhomboidal dan atipikal pseudo-jaringan [51,52]
, Sementara pentingnya fitur tambahan seperti peningkatan jaringan
pembuluh darah dan struktur rhomboidal merah telah dikaitkan dengan
pengembangan neovascularisation tumor yang diinduksi
2.2. diagnosis histopatologis
Setiap kali lesi kulit mencurigakan dihapus pemeriksaan histologis
dibenarkan. -kesulitan dif dalam diagnosis klinis melanoma juga dapat
ditemui pada tingkat histologis. Spesimen harus dipercayakan kepada
dermatopathologist berpengalaman dalam penafsiran lesi berpigmen.
Laporan histopatologi harus mencakup informasi berikut [63] :

[53] .
Akhirnya, pola ridge paralel dan tidak teratur menyebar pigmentasi
adalah fitur dibedakan dari awal dan invasif melanoma acral, 1. Diagnosis dan jenis klinik-patologis; ketika ada ketidakpastian tentang keganasan
masing-masing [54 e 58] . Pada pasien berisiko tinggi, terutama dalam itu harus jelas dinyatakan dalam kesimpulan laporan.

kasus pasien dengan sindrom mol atipikal, deteksi perubahan lesi atau
ketebalan 2. Tumor di mm (kedalaman Breslow ini).
baru muncul lesi dengan pemeriksaan tindak lanjut dengan dermoscopy
3. Ada atau tidak adanya ulserasi.
digital dan fotografi seluruh tubuh juga membantu [59 e 61] .
4. Jumlah mitosis per mm 2 ( di hot spot).
5. mikrosatelit (jika ada), didefinisikan sebagai setiap sarang terputus dari sel-sel
metastatik intralymphatic dari> 0,05 mm jelas dipisahkan oleh dermis normal
Diagnosis melanoma melibatkan lesi lainnya berpigmen melanositik atau lemak subkutan dari komponen invasif tumor dengan jarak minimal 0,3 mm.
(kongenital, atipikal, nevi melanositik umum dan lentigo actinic), lesi
berpigmen non-melanositik (keratosis seboroik, hemangioma, Kulit dan fi
Broma, dan karsinoma sel basal berpigmen) dan tumor non-pigmented 6. Lateral dan mendalam margin eksisi.
lainnya (hemangioma , karsinoma sel basal, karsinoma sel skuamosa).
Selain fitur histologis mutlak diperlukan, informasi tambahan dapat
diberikan, termasuk:

Selain metode non-invasif dermoscopy baru-baru ini telah SEBUAH fase pertumbuhan (horizontal atau vertikal).

diperkenalkan dalam pengaturan klinis untuk meningkatkan akurasi dalam SEBUAH Ada atau tidak adanya regresi didirikan.
SEBUAH Kehadiran atau ketiadaan dari tumor di infiltratif
diagnosis lesi samar-samar. Re fl ectance confocal microscopy meningkat
limfosit di Infiltrasi sebaiknya menggunakan istilah cepat, non-cepat atau
spesifik kota fi di lesi melanositik dermoscopic samar-samar dalam dua
tidak ada.
studi prospektif [62] . Teknologi ini memungkinkan diagnosis lesi subklinis
SEBUAH emboli limfatik.
sebagai melanoma amelanotic atau lebih baik membedakan batas-batas
SEBUAH Vaskular atau keterlibatan perineural.
tumor [62] , Namun baru-baru belum disetujui oleh NICE untuk penggunaan
rutin. Dalam beberapa kasus, ketika diagnosis histologis tidak jelas,
imunohistokimia noda mungkin dapat membantu
206 C. Garbe et al. / European Journal of Cancer 63 (2016) 201 e 217

(Yaitu S-100 protein, HMB45 dan melan-A untuk con Penegasan sifat
melanositik tumor, HMB45 sebagai fitur tambahan keganasan ketika ada
gradien positif terbalik, MIB-1 sebagai penanda proliferasi).
2.3. diagnosis molekuler
con fi rm diagnosis, seperti ketika berhadapan dengan maligna lentigo
besar pada wajah, atau dengan acral atau lesi mukosa. biopsi insisi lebih
sulit untuk menafsirkan secara histologis, dan membawa risiko tidak sampel
wilayah yang terburuk dari tumor. Dalam kasus tersebut, dermoscopy dapat
membantu untuk memandu biopsi. penelitian besar telah menunjukkan
tidak ada bukti bahwa biopsi insisional memperburuk prognosis
dibandingkan dengan segera biopsi eksisi lengkap

analisis molekuler dari metastasis jauh atau regional atau, jika pengambilan [69,70] .
sampel dari jaringan metastasis tidak layak, dari tumor primer diperlukan
untuk pasien dengan metastasis jauh atau metastasis regional 3.2. melanoma primer
non-dioperasi, yang adalah kandidat untuk perawatan medis sistemik [64] .
Saat ini, tes utama yang dilakukan melibatkan BRAF
The definitif eksisi bedah harus dilakukan dengan margin keamanan yang
istimewa dalam 4 e 6 minggu diagnosis awal. Rekomendasi di bawah ( tabel
Status mutasi V600, untuk mengidentifikasi pasien yang memenuhi syarat
5 ) Konsisten dengan bukti bahwa margin eksisi sempit sesuai; nilai yang
untuk pengobatan dengan BRAF inhibitor dan inhibitor MEK.
diberikan di bawah ini di konkordansi dengan Amerika, Inggris Raya (UK)
dan rekomendasi Australia.
NRAS mutasi yang diidentifikasi di sekitar 15% dari sampel dan
sebagai BRAF dan NRAS mutasi yang saling eksklusif positif NRAS mutasi
berfungsi sebagai untuk meyakinkan bahwa BRAF mutasi belum terjawab.
Rekomendasi saat ini didasarkan pada kedua calon, studi acak dan
Saat ini, NRAS inhibitor sedang dalam pengembangan klinis [65] .
konferensi konsensus internasional [1,4,7,71 e 73] . Ada beberapa data yang
menunjukkan bahwa marjin memiliki efek pada kekambuhan loco-daerah,
tetapi ada data yang lemah untuk mendukung dampak dari marjin pada
mutasi NF1 telah diidentifikasi di sekitar 10% dari pasien dengan CM.
kelangsungan hidup dalam meta-analisis terbaru
Saat itu tidak diketahui, apakah jenis mutasi dapat diatasi dengan terapi
yang ditargetkan.
[74] meskipun update terbaru dari Inggris menyarankan survival defisit
untuk pasien dengan tumor lebih tebal dari 2 mm diperlakukan dengan
ckit mutasi harus juga dianalisis pada pasien dengan melanoma acral
margin 1 cm [75] .
dan mukosa, meskipun tingkat positif lebih rendah dari awalnya
menyarankan di Eropa. Jika ada, pasien dapat diobati dengan inhibitor ckit [66,67]
3.3. lentigo maligna
.

Lentigo maligna adalah melanoma perlahan-lahan tumbuh in situ,

Dalam waktu dekat, tes genom lainnya diharapkan menjadi
yang terjadi biasanya di daerah UV-terbuka seperti wajah
diidentifikasi sebagai penanda prediktif untuk pasien dengan melanoma
[76] . Biasanya, margin eksisi dipilih untuk lentigo maligna harus
stadium IV. Dalam pengujian masa depan bahkan mungkin dilakukan
mempertimbangkan / dampak fungsional kosmetik operasi dan kontrol
dalam sampel darah bukan jaringan tumor ( 'biopsi cairan') berdasarkan
micrographic margin eksisi dapat digunakan untuk menghemat jaringan
DNA beredar ekstraseluler atau sirkulasi sel tumor.
terutama di wajah. Beberapa analisis retrospektif dan uji coba fase II
mendukung peran imiquimod topikal sebagai alternatif yang potensial untuk
operasi pada kasus tertentu. Tingkat respon lengkap untuk perawatan
2.4. pementasan lanjut
imiquimod adalah di kisaran 75 e 88% [77 e 79] . Namun, pasien harus
diberitahu bahwa imiquimod tidak akan mengizinkan evaluasi histologis
Tes pementasan yang paling sensitif untuk melanoma utama adalah nodus
daerah tumor (dan melanoma invasif klinis terduga karena itu dapat
sentinel biopsi.
terjawab) dan margin perifer akan memerlukan menyeluruh tindak lanjut.
Beberapa pusat memanfaatkan imiquimod adjuvant setelah operasi namun
3. Terapi bedah
data pendukung penggunaannya tetap sedikit.

3.1. Prinsip-prinsip umum

Perlakuan utama dari melanoma adalah eksisi bedah

[1,8,68] . Biopsi eksisi lebih disukai, baik untuk memberikan
dermatopathologist / patologi spesimen yang optimal dan untuk
memungkinkan evaluasi margin eksisi tumor sisa. Biopsi insisi tidak boleh tabel 5
Direkomendasikan margin eksisi minimal untuk melanoma. Ketebalan tumor
dilakukan ketika biopsi eksisi secara teknis mungkin. Prosedur tersebut
dapat mengakibatkan kesalahan diagnostik sebagai akibat dari (Breslow) Margin eksisi

pengambilan sampel, dan dapat membahayakan estimasi ketebalan in situ 0,5 cm

Breslow. Pada kesempatan mereka diperlukan untuk 2.0 mm 1 cm

> 2.0 mm 2 cm
 C. Garbe et al. / European Journal of Cancer 63 (2016) 201 e 217
3.4. Acral dan melanoma mukosa
acral lentiginosa dan melanoma mukosa yang sering kurang didefinisikan
dan multifokal dengan perbedaan antara margin klinis terlihat dan
histopatologi dan karena itu rekurensi lokal lebih sering dalam jenis
melanoma. Oleh karena itu, penghapusan biasanya berusaha dengan
peningkatan margin keamanan (minimal 1 cm) atau dengan margin yang
sempit dengan kontrol micrographic (misalnya teknik dan varian Mohs') [80 e 82] ketika SLND menunjukkan micrometastases, kelenjar getah radikal diseksi
. Teknik micrographic dimaksudkan untuk melestarikan jaringan terutama
pada tangan dan kaki.
3.5. Elektif diseksi kelenjar getah bening (ELND) / sentinel diseksi kelenjar
getah bening (SLND)
Tidak ada keuntungan terapi untuk ELND telah ditetapkan [15] . The SLND
diperkenalkan untuk memungkinkan evaluasi yang pertama pengeringan
kelenjar getah bening dalam sistem limfatik daerah [38] . SLND adalah
prosedur pementasan, sesuai untuk pasien yang tidak palpasi atau kelenjar
getah bening sonografi telah menyarankan adanya metastasis kelenjar
getah bening. Studi multisenter telah menunjukkan bahwa kekambuhan
bebas dan OS waktu berkorelasi dengan jelas dengan status node sentinel
getah bening [83,84] . SLND dan kelenjar getah radikal diseksi pada pasien
dengan positif SLN memperpanjang kelangsungan hidup bebas penyakit
(DFS) tapi tidak mempengaruhi OS [83] .
Evaluasi SLN tidak baik-standar, dan risiko hilang micrometastasis
sebuah sangat bergantung pada keahlian bedah dan teknik histologis yang
digunakan (jumlah bagian; H & E stain; imunohistokimia noda). Berbagai
penelitian telah menunjukkan bahwa akurasi deteksi 90% adalah pertama
diperoleh setelah kira-kira 50 prosedur telah dilakukan [85] . Dengan
demikian, tampaknya tepat untuk berkonsentrasi SLNB di pusat-pusat yang
lebih besar di mana pengalaman tersebut dapat diperoleh. Hal ini
menyebabkan kedua prosedur bedah dan histopatologi standar. Beberapa
spesifikasi-klasifikasi dari micrometastasis yang telah diusulkan, termasuk
pengukuran diameter terbesar mereka dan lokasi mereka dalam kelenjar
getah bening, dan mereka tampaknya menjadi prognostik signifikansi.
SLND telah ditetapkan sebagai alat pementasan yang berharga. Tingkat
positif untuk melanoma <1 mm adalah sangat rendah sehingga biasanya tidak
dianjurkan untuk pasien dalam kelompok ini. Meskipun beberapa pusat
mengambil tambahan fitur prognosis yang buruk ke rekening (ulserasi, tingkat
mitosis).
3.6. Prosedur pada pasien dengan SLN negatif
Tidak ada operasi kelenjar getah bening lebih lanjut diperlukan.
3.7. Prosedur pada pasien dengan micrometastases di SLN
Studi memiliki con fi rmed bahwa kelenjar getah bening radikal diseksi tidak
memperbaiki ketahanan hidup. Analisis
207
MSLT-1 sidang membandingkan kelangsungan hidup pada pasien yang
menjalani tertunda diseksi kelenjar getah bening dibandingkan dengan
mereka yang menjalani lengkap diseksi kelenjar getah bening (CLND)
karena SN positif adalah eksplorasi di alam dan karena itu non-konklusif.
Selain itu mengaku memperoleh manfaat tidak kembali tercermin dalam
analisis OS dari titik akhir utama dari percobaan (survival setelah eksisi
luas (KAMI) saja dibandingkan KAMI þ SLND) [39] . Meskipun demikian
biasanya direkomendasikan sebagai kira-kira 5 e 12% pasien akan memiliki
keterlibatan node non-sentinel. Seorang calon uji coba secara acak Jerman
pada nilai CLND pada pasien dengan SLN positif tidak menunjukkan
kelangsungan hidup manfaat t setelah 3 tahun follow-up untuk pasien yang
menjalani CLND [86] . Demikian pula dalam studi kohort cocok di beberapa
pusat tidak ada dampak CLND pada kelangsungan hidup dapat dibuktikan [87]
. Namun dua studi ini melibatkan mayoritas pasien dengan deposito tumor
hanya kecil di simpul sentinel (terutama tumor <1 mm), dan mereka berdua
memiliki kelemahan metodologis. Namun data ini setidaknya menunjukkan
bahwa indikasi CLND harus kritis dibahas pada pasien dengan hanya
deposito tumor kecil di node sentinel. Potensi manfaat dari CLND harus
didiskusikan dengan pasien yang membawa deposito tumor yang lebih
besar (> 1 mm diameter) di SLN.
3.8. Klinis-diidentifikasi metastasis kelenjar getah bening
Jika metastasis kelenjar getah bening yang didiagnosis secara klinis atau
dengan teknik pencitraan, radikal diseksi kelenjar getah bening dianggap terapi
standar [83] .
3.9. metastasis kulit
Terapi pilihan untuk metastasis kulit adalah operasi, tetapi terapi sistemik
harus dipertimbangkan jika lesi banyak atau luas tidak setuju untuk operasi.
Untuk beberapa lesi pada tungkai, terisolasi tungkai perfusi dengan
melphalan þ / e tumor necrosis factor memiliki nilai paliatif [88,89] . Pada
tahap III pasien dengan satelit / di-transit metastasis prosedur dapat kuratif,
seperti yang ditunjukkan oleh 5 dan 10 tahun tingkat kelangsungan hidup
yang dilaporkan 40 dan 30%, masing-masing. Terisolasi infus anggota
badan adalah modi fi kasi dari teknik ini dan digunakan di beberapa pusat.
pilihan alternatif termasuk cryotherapy, terapi laser dan pendekatan topikal
/ intralesi seperti talimogene laherperepvec
[90] , interleukin (IL) -2, elektro
kemoterapi, atau imiquimod.
3.10. metastasis jauh
Jika secara teknis layak dan wajar (penyakit oligometastatic), kemudian
menyelesaikan penghapusan operasi metastasis jauh harus dilihat sebagai
terapi pilihan. Hal ini terutama berlaku untuk pasien dengan penanda tumor
LDH andproteinS100Bin berbagai thenormal [91] . otak Incaseof
208 C. Garbe et al. / European Journal of Cancer 63 (2016) 201 e 217
metastasis, terapi radiasi stereotactic dan operasi dianggap sama-sama
efektif. Banyak penelitian menunjukkan bahwa eksisi metastasis soliter
atau beberapa dapat dikaitkan dengan hasil yang menguntungkan bagi
pasien stadium IV [92 e 95] . Kemungkinan terapi neoadjuvant diikuti oleh
bedah eksisi lesi metastasis dapat dianggap [96] . Nilai prosedur debulking
harus dilihat secara kritis, karena tidak ada bukti bahwa mereka
meningkatkan kelangsungan hidup. Dalam beberapa keadaan ada nilai
untuk paliatif, terutama dalam kombinasi dengan radioterapi pasca operasi
(RT) untuk pengendalian penyakit lokal.
4. Radioterapi
4.1. melanoma primer
RT dari tumor primer jarang diindikasikan. Namun, pada pasien di mana
bedah akan menyebabkan berat dis fi gurement, RT dapat diterapkan
dengan maksud kuratif.
4.2. kelenjar getah bening regional
Tidak ada peran yang ditetapkan untuk adjuvant RT pengeringan kelenjar getah
bening setelah eksisi melanoma primer. Adjuvant RT setelah limfadenektomi
dapat dipertimbangkan untuk pasien berisiko tinggi untuk meningkatkan kelenjar
getah bening daerah kontrol lapangan [97] .
Ketika diseksi kelenjar getah bening tidak lengkap atau kelenjar getah
bening metastasis bisa dioperasi, RT dari kelenjar getah bening regional
mungkin disarankan. Namun, nilai ini tidak terbukti kecuali untuk paliatif
gejala.
4.3. metastasis kulit
Di-transit metastasis, yang terlalu luas untuk pendekatan bedah, dapat
dikendalikan oleh RT saja [98] .
4.4. metastasis tulang
RT efektif untuk meringankan Poin dengan metastase tulang. Respon rate
(CR þ PR) adalah 67 e 85% [99 e 102] . Indikasi utama adalah rasa sakit,
kehilangan stabilitas struktural (risiko patah tulang), dan kompresi dari
kanal tulang belakang dengan atau tanpa gejala neurologis.
4.5. metastasis otak
Melanoma memiliki kecenderungan ditandai untuk bermetastasis ke otak.
Pasien dengan metastase otak memiliki harapan hidup hanya 3 e 5 bulan.
kontrol gejala dapat didirikan dalam jangka pendek dengan deksametason
dengan mengurangi edema sekunder. Dengan terapi radiasi, fi CITS
neurologis de dapat diperbaiki di 50 e 75% kasus, efek yang biasanya
dikaitkan dengan peningkatan secara keseluruhan dalam kesehatan [99.103.104]melanoma diobati dengan pegylated IFN Sebuah 2b dibandingkan dengan
. Sakit kepala merespon RT di sekitar 80% kasus. Kedua stereotactic dosis
tunggal terapi radiasi, dan reseksi bedah
sesuai untuk soliter atau beberapa (biasanya sampai dengan 3 e 5), dan lesi
tidak terlalu besar (hingga 3 cm). Mengobati lesi soliter (operasi atau
stereotacticRT) dapat diterapkan beberapa kali dan muncul untuk
memperpanjang DFS, meskipun ini belum pernah didirikan pada percobaan
acak [103 e 105] .
Terapi 5. Adjuvant
5.1. Prinsip-prinsip umum
terapi adjuvant ditawarkan kepada pasien tanpa bukti metastasis
makroskopik tetapi berisiko tinggi mengalami metastasis mikroskopis.
Sejak kemungkinan saat ini dengan terapi medis adjuvant sangat
mengurangi kualitas hidup, indikasi dan administrasi harus
dipertimbangkan dengan cermat dan dibahas dengan pasien. Dalam uji
coba yang diterbitkan usia terapi ajuvan terutama digunakan pada pasien
dengan tumor lebih tebal dari
1,5 mm, atau, dengan kriteria pementasan AJCC, pada pasien dengan stadium II
dan III melanoma.
5.2. Ajuvan kemoterapi sitotoksik
Sejumlah percobaan terkontrol dengan adjuvant kemoterapi dalam tahap II
dan III pasien tidak menunjukkan keuntungan terapeutik. Ada belum ada
indikasi untuk kemoterapi sistemik ajuvan untuk melanoma luar konteks
studi terkontrol [1,2,4] . Sebuah prospektif, studi multisenter besar acak
menunjukkan bahwa perfusi ekstremitas adjuvant mengikuti eksisi primer
melanoma berisiko tinggi tidak meningkatkan OS. Dengan demikian, terapi
beracun ini seharusnya tidak lagi digunakan dalam pengaturan ajuvan [106] .
5.3. imunoterapi ajuvan dengan interferon Sebuah
Interferon (IFN) - Sebuah adalah zat pertama dalam terapi adjuvant
melanoma telah menunjukkan peningkatan yang signifikan dari DFS dan
dalam beberapa percobaan acak prospektif, juga dan berdampak pada OS,
meski dengan toksisitas yang signifikan [107 e 119] . Beberapa meta-analisis
telah menunjukkan peningkatan yang signifikan dari DFS (rasio hazard
0,82, p < 0,001) dan fi signifikan tidak bisa tapi ditingkatkan OS kurang
penting (rasio hazard 0,89, p Z 0,002) [120] . Meta-analisis tidak
menunjukkan perbedaan yang jelas dalam fi keampuhan ef dari jadwal
dosis yang berbeda atau durasi pengobatan yang berbeda. Adjuvant IFN
ditawarkan di beberapa negara Eropa untuk risiko tinggi direseksi tahap II
atau III melanoma atas dasar penurunan kelangsungan hidup kambuh
bebas (RFS), tetapi tidak universal karena kecil OS diuntungkan dan
toksisitas yang signifikan.
Sebuah uji coba ajuvan berukuran besar di atas panggung III pasien
observasi saja dilakukan oleh EORTC Melanoma Group. Hasil menunjukkan fi
kan perpanjangan statistik signifikan dari RFS untuk semua pasien dan
signifikan diuntungkan dari jauh-metastasis kelangsungan hidup bebas untuk
 C. Garbe et al. / European Journal of Cancer 63 (2016) 201 e 217
mikroskopis simpul limfe positif pasien melanoma
[119] . Namun, tidak ada signifikan diuntungkan dalam hal OS untuk pasien
IFN-diobati. Temuan ini didukung oleh uji coba secara acak besar EADO,
yang dibandingkan 3 tahun pegylated IFN Sebuah 2b dengan 18 bulan
klasik IFN Sebuah 2b, dan tidak menemukan perbedaan dalam hasil pasien.
Dalam kedua uji coba beberapa pasien ditoleransi terapi lebih dari 2 tahun
dengan IFN pegilasi Sebuah 2b.
Menarik juga peran ulserasi utama. Dalam meta-analisis EORTC
18.952 dan 18.991 percobaan dan meta-analisis dari 15 percobaan
ulserasi utama adalah faktor utama yang menentukan IFNsensitivity [120 e 123] dikembangkan. Vemurafenib dan dabrafenib ditunjukkan untuk mencapai
menunjukkan bahwa tidak ada atau rendah memperoleh manfaat diamati
pada pasien dengan primer non-ulserasi (70% dari total penduduk) [124] .
Namun ini harus con fi rmed prospektif.
5.4. imunoterapi ajuvan dengan antibodi CTLA-4 atau dan PD-1
The-CTLA-4 anti antibody ipilimumab diperiksa sebagai pengobatan
adjuvant dalam EORTC 18.071 doubleblind, fase uji coba secara acak III,
dan ditingkatkan DFS dilaporkan, sedangkan OS masih harus dievaluasi [125]
. Namun, dosis tinggi skema ipilimumab (10 mg / kg berat badan selama 3
tahun) yang digunakan dalam uji coba penting diinduksi toksisitas
substansial. Ini menyebabkan persetujuan untuk tahap III pasien melanoma
di Amerika Serikat. Persetujuan Eropa masih beredar [125] .
Ada uji klinis berlangsung dengan PD-1 antibodi dalam pengaturan
ajuvan. Hasil awal tidak akan tersedia sebelum 2020.
5.5. penggunaan adjuvant inhibitor BRAF / MEK
Ada dua berukuran besar, percobaan prospektif acak di kedua vemurafenib
sendiri (BRIM8) atau kombinasi dabrafenib dan trametinib (COMBIAD).
Hasil awal diperkirakan untuk tahun 2017.
6. Terapi sistemik penyakit metastasis
6.1. Prinsip-prinsip umum
Indikasi utama terapi sistemik adalah metastasis daerah bisa dioperasi dan
metastasis jauh (tahap
IV). Dari daftar panjang obat sitostatik yang tersedia, hanya beberapa telah
mampu menginduksi respon tumor, tetapi tidak memperpanjang kelangsungan
hidup. senyawa yang ditargetkan baru dan obat imunoterapi telah, bagaimanapun,
telah ditunjukkan untuk memperpanjang kelangsungan hidup [126.127] . Dua tujuan
utama dari terapi sistemik adalah sebagai berikut:
SEBUAH Memperpanjang hidup.
SEBUAH Pengurangan ukuran tumor atau beban dengan di- dihasilkan
lipatan dalam kursus gejala-bebas atau penurunan gejala.
209
6.2. terapi target
Dalam melanoma mutasi mengaktifkan berbeda telah dijelaskan, terutama
mengakibatkan sinyal meningkat dari kinase dan AKT jalur protein
mitogen-diaktifkan (MAP) [128] . Banyak inhibitor ditargetkan telah
dikembangkan atau berada di bawah penyelidikan klinis ( tabel 6 ).
Sekitar 45% pasien dengan CM membawa aktivasi
BRAF V600 mutasi, yang beberapa inhibitor yang sangat selektif telah
tingkat respon tumor yang cepat tinggi (sekitar 50%) pada pasien yang
membawa mutasi V600E dan perpanjangan besar bebas perkembangan
dan OS dibandingkan dengan dacarbazine (DTIC)
[126 e 129] . Vemurafenib dan dabrafenib disetujui untuk terapi melanoma di
Amerika Serikat dan Uni Eropa (UE). Vemurafenib diberikan sebagai obat
oral dengan standarddoseof 960mg twicedailyanddabrafenib saat ini
sebagai obat oral dengan dosis standar 150mg dua kali sehari. Minor
sistemik (arthralgia, kelelahan) tapi besar kulit efek samping telah
dilaporkan, termasuk photosensitivity (hanya vemurafenib), perkembangan
tumor epitel dan inrare casesnewprimarymelanomas.Development
resistensi sekunder toBRAFinhibitorswithvarying kursus waktu adalah
peristiwa sering. Sementara itu MEK inhibitor melengkapi inhibisi jalur MAP
kinase, dan kombinasi dari BRAF dan MEK inhibitor seperti vemurafenib þ cobimetinib
anddabrafenib þ cobimetinib ditunjukkan dalam tiga independen dari fase
perawatan III uji coba untuk signi fi peningkatan cantly tingkat respons
objektif, progressionfree dan OS. Oleh karena itu, kombinasi BRAF dan
MEK penghambatan adalah standar saat dalam pengobatan pasien
dengan BRAF mutasi di mana strategi perawatan ini diindikasikan ( tabel 7 ).
Sebagian kecil dari melanoma yang timbul di situs sunprotected
memiliki mutasi pada ckit dan mereka telah diperlakukan dengan ckit
inhibitor imatinib mesylate-. Tanggapan telah dijelaskan dalam laporan
kasus dan uji coba fase II mengungkapkan tingkat respon objektif dari 23%
pada pasien dengan ckit bermutasi melanoma ( tabel 7 ) [67] . Sebuah
mutasi NRAS terdeteksi di 15 e 20% dari CM. Saat ini, tidak ada langsung
NRAS-menghambat molekul yang tersedia. Namun, uji coba telah
dilaksanakan pada pasien ini dengan MEK-inhibitor seperti binimetinib
(NEMO trial, NCT01763164) dan pimasertib (EMD Serono,
NCT01693068). Tanggapan yang diamati itu, analisis yang tepat dari uji
coba ini akan diterbitkan pada tahun 2016.
6.3. imunoterapi
Sitokin seperti IFN-alfa dan IL-2 diperiksa di beberapa uji klinis di
melanoma dan mencapai tingkat respon yang moderat dalam uji
non-dikendalikan. Peningkatan kelangsungan hidup tidak pernah
ditunjukkan dalam uji klinis acak. strategi vaksinasi telah mengangkat
banyak bunga, tapi sejauh ini tidak ada vaksin fi cacious ef telah
210 C. Garbe et al. / European Journal of Cancer 63 (2016) 201 e 217

tabel 6
jadwal Dosis untuk terapi adjuvant melanoma dengan interferon Sebuah.

Susunan acara Dosis Frekuensi Lamanya Indikasi

Dosis rendah 3 juta IU sc Hari 1, 3 dan 5 setiap minggu 18 bulan tahap II e AKU AKU AKU

dosis tinggi
e Inisiasi 20 juta IU / m 2 iv. infus cepat Hari 1 e 5 setiap minggu 4 minggu tahap III

e Pemeliharaan 10 juta IU / m 2 sc Hari 1, 3 dan 5 setiap minggu 11 bulan tahap III

pegylated
e Inisiasi 6 m g / kg berat badan sc Hari 1 setiap minggu 8 minggu tahap III
e Pemeliharaan 3 m g / kg berat badan sc Hari 1 setiap minggu (Sampai 5 tahun) tahap III

tabel 7
Target terapi untuk melanoma kulit canggih yang dijelaskan dalam percobaan acak prospektif atau fase II penelitian, jika percobaan fase III yang tidak tersedia. Obat

Dosis tingkat respons

BRAF mutasi
Dabrafenib 2 150 mg po setiap hari sampai perkembangan tumor 64 e 67%
þ
trametinib 1 2 mg po setiap hari sampai perkembangan tumor
Panjang 2014, Robert 2014 [130]
Vemurafenib 2 960 mg po setiap hari sampai perkembangan tumor 54 e 68%
þ
Cobimetinib 1 60 mg po, setiap hari selama 21 d, diikuti oleh 7 d off, sampai perkembangan tumor
Ribas 2014, Larkin 2014 [131]
ckit mutasi
imatinib mesylate guo 2011 [67] 1 400 mg po setiap hari sampai perkembangan tumor 23%
NRAS mutasi
Binimetinib 2 45 mg (3 15 mg tablet) po setiap hari sampai perkembangan tumor Belum tersedia
NCT01763164 [132]
Pimasertib 2 60 po setiap hari sampai perkembangan tumor Belum tersedia
NCT01693068 [133]

dikembangkan. Dalam beberapa uji coba, hasil mungkin menyarankan efek bahkan
merusak [134] .
Blokade CTLA-4 dan dari PD 1-molekul diungkapkan oleh limfosit
abrogates down-regulasi respon imun dan menyebabkan aktivasi terus
limfosit memungkinkan pembunuhan sel tumor. imunostimulasi ini adalah
non-spesifik dan dapat menyebabkan keracunan imunologi. Anti-CTLA-4
antibodi ipilimumab adalah imunoterapi pertama yang menunjukkan
manfaat t untuk OS dalam dua uji coba terkontrol di melanoma metastatik [127 peningkatan bebas perkembangan dan OS dibandingkan dengan
e 129.134 e 138] . Ipilimumab disetujui untuk terapi melanoma di Amerika
Serikat dan di Uni Eropa. Itu saat ini diberikan sebagai empat infus
intravena dengan dosis 3 mg / kg / infus dipisahkan oleh 3 minggu. Reaksi
autoimun serius termasuk ruam kulit, radang usus, tiroiditis, hepatitis,
hypophysitis dan lain-lain dapat berkembang pada beberapa pasien dan
memerlukan manajemen interdisipliner. pengakuan awal reaksi ini adalah
wajib dan membutuhkan pelatihan yang spesifik dari dokter peduli.
dianggap sebagai pengobatan pilihan untuk terapi lini pertama, tapi
ipilimumab kemungkinan akan digunakan dalam kombinasi dengan PD-1
antibodi ( tabel 8 ). PD-1 antibodi nivolumab dan pembrolizumab disetujui
untuk terapi melanoma metastatik dioperasi di Amerika Serikat dan Eropa.
Nivolumab ditunjukkan untuk meningkatkan perkembangan bebas dan OS
dibandingkan dengan dacarbazine (CheckMate-066 trial) dan dibandingkan
dengan ipilimumab (CheckMate-067 trial). Pembrolizumab menunjukkan
ipilimumab (KEYNOTE-006 trial). tingkat respons tujuan w 50% dicapai
dengan PD-1 blokade. Namun, data kelangsungan hidup jangka panjang
yang belum tersedia secara luas, tetapi dalam beberapa studi tingkat 2
yearsurvival dari 50% tampaknya dicapai oleh PD1blokers. PD-1 blokade
akan menjadi fi pengobatan pertama-line pasien dengan BRAF Tumor tipe
liar di masa depan, dan dapat dipertimbangkan untuk pengobatan lini
pertama juga pada pasien dengan BRAF mutasi.

Tingkat respon ipilimumab hanya sekitar 15%, tetapi remisi tahan lama
yang luar biasa diamati pada pasien stadium IV yang sebelumnya diobati
dengan obat lain. Pasien dengan penyakit stabil atau perkembangan
penyakit awal mungkin juga diuntungkan dengan hidup yang
berkepanjangan. Sementara itu, pengenalan PD-1 antibodi berubah peran
ipilimumab, yang, di masa depan, tidak akan lagi
Kombinasi nivolumab dengan ipilimumab terbukti lebih unggul dalam
kelangsungan hidup bebas perkembangan untuk ipilimumab dan nivolumab
sebagai obat tunggal (CheckMate-067 trial) yang mengarah ke persetujuan
FDA sebelum data OS yang tersedia. Namun, jelas ada toksisitas
meningkat dibandingkan dengan pengobatan dengan zat tunggal.
 C. Garbe et al. / European Journal of Cancer 63 (2016) 201 e 217 211

tabel 8 PD-1 pos pemeriksaan blokade baik sebagai monoterapi atau kombinasi dengan
terapi blokade Checkpoint untuk melanoma kulit canggih yang dijelaskan dalam percobaan CTLA-4 blokade harus dianggap sebagai pilihan yang baik untuk pengobatan lini
prospektif acak. Obat pertama untuk semua pasien dengan melanoma metastatik dioperasi, secara
Dosis tingkat respons independen dari

ipilimumab [ 127.138] 3 mg / kg iv setiap 3 12 e 19% BRAF status.

minggu untuk empat
siklus
Nivolumab [ 139.140] 3 mg / kg iv setiap 2
minggu sampai
perkembangan
tumor
Pembrolizumab 2 mg / kg iv setiap 3
Robert 2015 [141] minggu sampai
perkembangan
tumor
Nivolumab 3 mg / kg iv setiap 3
D minggu untuk empat
ipilimumab siklus
2015 Larkin [142]
1 mg / kg iv setiap 3
minggu untuk empat
siklus, kelanjutan
dengan 3 mg / kg
setiap 2 minggu
sampai
perkembangan tumor
6.4. kemoterapi
Kemoterapi adalah satu-satunya pengobatan sistemik tersedia selama
terapi yang ditargetkan dan kekebalan pos pemeriksaan blokade yang tidak
tersedia. Saat ini, kemoterapi dapat dianggap di baris kedua dan ketiga
pada pasien dengan resistensi terhadap imunoterapi dan terapi yang
ditargetkan. Kemoterapi masih bisa memiliki peran untuk bermain sebagai
fi pengobatan pertama-line di negara-negara adalah obat baru tidak
tersedia atau tidak diganti.
Ketika BRAF-inhibitor dipertimbangkan untuk pasien bermutasi BRAF, mereka
harus diberikan dalam kombinasi dengan inhibitor MEK.
40 e 44%
Pada pasien BRAF bermutasi ada saat ini tidak ada data apakah BRAF / MEK
penghambatan harus diberikan dalam pertama atau baris kedua, dan uji coba di
urutan terbaik dari terapi yang ditargetkan dan immunotherapy sedang
33%
berlangsung. Kemoterapi dapat dipertimbangkan pada pasien dalam status kinerja
yang baik dengan resistensi terhadap kinase inhibitor dan blokade pos
pemeriksaan.
58%
inhibitor C-KIT mungkin memiliki peran dalam proporsi kecil dari c-KIT
melanoma mutan
6.6. kasus khusus: metastasis melanoma uveal
Melanoma mata melibatkan uvea, tubuh ciliary atau retina. Mereka memiliki
pola yang berbeda dari metastasis dari CM. Sejak mata tidak memiliki
sistem limfatik, hampir semua metastasis ditemukan di hati berikut
penyebaran hematogen. Untuk alasan ini, prognosis melanoma okular
metastatik pada umumnya jauh lebih buruk daripada rekan kulit nya. Di sisi
lain, ketika pasien dengan metastasis hati dari mata dan CM dibandingkan,
tidak ada perbedaan prognostik.
Karena metastasis preferensial ke hati, pasien dengan mata melanoma
dan hati metastasis mungkin menjadi kandidat untuk tindakan terapi lokal
regional. jadwal sistemik beberapa telah dilaporkan dengan tanggapan
objektif. ( tabel 10 )

Sejumlah agen dengan efektivitas yang sebanding tersedia untuk

7. Follow-up
kemoterapi sistemik dari melanoma maju. Kemoterapi dapat menyebabkan
regresi tumor dan penurunan gejala-tumor terkait. monoterapi terpanjang
7.1. Prinsip-prinsip umum
mapan adalah dacarbazine (DTIC). remisi tujuan (pengurangan lebih dari
50% dalam massa tumor) dilaporkan dalam literatur yang lebih tua pada
Frekuensi dan tingkat tindak lanjut pemeriksaan tergantung pada
sampai dengan 28,6% dari pasien. uji coba multisenter terakhir,
karakteristik tumor primer. Yang pertama 5 tahun setelah operasi yang
bagaimanapun, telah menunjukkan bahwa tingkat remisi berada di kisaran
paling penting karena 90% dari semua metastasis terjadi selama periode
hanya 5 e 12% ( tabel 9 ) [143 e 146] .
ini. Akhir metastasis Namun tidak terjadi pada melanoma dan menunjukkan
relevansi tindak lanjut atas 5 tahun. Pasien yang memiliki riwayat
melanoma memiliki peningkatan risiko primer melanoma sekunder, tentang
penambahan meningkat

6.5. Mencari sebuah algoritma pentingnya untuk reguler klinis kembali

pemeriksaan. Tindak lanjut dari pasien melanoma memiliki tujuan sebagai

Saat ini, tidak ada data yang mencukupi tersedia untuk mendirikan sebuah berikut:
algoritma pengobatan untuk melanoma stadium IV. Tetapi beberapa prinsip
umum sudah dapat diakui: 1. Mengidentifikasi kekambuhan tumor atau perkembangan penyakit pada tahap awal,

pengujian mutasi jaringan tumor (setidaknya BRAF; NRAS, ckit di subtipe) 2. Mendiagnosis melanoma primer tambahan (terjadi di sekitar 10% dari pasien
merupakan prasyarat untuk keputusan pengobatan, dan harus dilakukan dengan CM) pada tahap awal dan kanker kulit nonmelanoma,
istimewa dalam jaringan tumor metastasis dari AJCC stadium IIIB dan
seterusnya. 3. Menawarkan dukungan psikososial,
212 C. Garbe et al. / European Journal of Cancer 63 (2016) 201 e 217

tabel 9
Monochemotherapy dan polychemotherapy untuk melanoma kulit canggih yang dijelaskan dalam percobaan acak prospektif atau fase II penelitian, jika percobaan fase III yang tidak tersedia. Obat

Dosis tingkat respons

dacarbazine 250 mg / m 2 iv sehari selama 5 d setiap 3 e 4 minggu 12.1 e 17,6%

Ringborg 1989 [147] , Middleton 2000 [146]
Chiarion Sileni 2001 [148] , Young 2001 [149] 800 e 1200 mg / m 2 iv harian atas 1 d setiap 3 e 4 minggu 5.3 e 23%
temozolomide 150 e 200 mg / m 2 po setiap hari selama 5 d setiap 4 minggu 13.5 e 21%
Bleehen 1995 [150] , Middleton 2000 [146]
Fotemustine 100 mg / m 2 iv pada hari 1, 8 dan 15, maka 5 minggu jeda, kemudian ulangi 7.4 e 24,2%
Jacquillat 1990 [151] , Mornex 2003 [152] dosis tunggal setiap 3 minggu
CarboTax Carboplatin AUC6 iv hari 1, setelah empat siklus mengurangi ke AUC4Paclitaxel (12,1% baris kedua)
Rao 2006 [153] 225 mg / m 2 iv hari 1 setiap 3 minggu, setelah empat siklus mengurangi ke 175
mg / m 2

DVC DTIC 450 mg / m 2 iv hari 1 þ 8 Vindesine 3 mg / m 2 iv hari 1 þ 8 Cisplatin 24%

Verschraegen 1988 [154] 50 mg / m 2 iv hari 1 þ 8 setiap 3 e 4 minggu

4. Memberikan pendidikan tentang pencegahan, untuk pasien dan fi kerabat
pertama-gelar.
5. pendidikan Memberikan pasien dan keluarganya pada kulit pemeriksaan diri
untuk mempromosikan deteksi dini melanoma.
6. Pemberian dan pemantauan terapi adjuvan, dimana tepat.
8. Proses Konsensus dan peserta
Pedoman ini berasal dari kontributor yang terlibat dalam pengembangan
pedoman nasional mereka. Pedoman nasional diuraikan oleh spesialisasi
yang berbeda terlibat dalam pengelolaan pasien melanoma (dermatologi,
onkologi medis, bedah onkologi, RT, patologi).

Pedoman tersebut disusun di bawah naungan EDF, yang EADO dan

7.2. Rekomendasi terstruktur tindak lanjut
'Aturan' klasik tindak lanjut adalah variabel di seluruh Eropa, mulai frekuensi
dari 2 sampai 4 kali per tahun selama 5 e 10 tahun, dengan sedikit data untuk
mendukung jadwal yang berbeda. Pada tahap I e II melanoma, tujuannya
adalah untuk mendeteksi dini kekambuhan locoregional sehingga frekuensi
pemeriksaan tindak lanjut biasanya setiap 3months untuk pertama 5 tahun,
sedangkan untuk tanggal 6 e 10 tahun periode hadir setiap 6 bulan tampaknya
memadai. Pada pasien dengan CM tipis ( 1mm) sixmonthly intervalsmay akan
mencukupi dan beberapa panduan mendukung terbatas tindak lanjut dari 1
tahun untuk tahap IA melanoma. Namun, pengenalan pengobatan baru
(yang ditargetkan dan immunoterapi) dapat menyebabkan revisi lengkap dari
algoritma ini, dalam rangka untuk mempromosikan deteksi dini metastasis,
tergantung pada apakah atau tidak berdampak pada kelangsungan hidup
terbukti menjadi lebih baik ketika mereka diberikan awal daripada nanti lebih
yang canggih.
EORTC tersebut. Dasar untuk elaborasi pedoman ini adalah terjemahan
bahasa Inggris dari melanoma pedoman interdisipliner dari Dermatologic
Koperasi Oncology Group dari Jerman. Dalam fi dermatologists putaran
pertama terlibat yang berpartisipasi dalam proses pembangunan pedoman
nasional. Di babak kedua EORTC yang dipilih para ahli dari spesialisasi
yang berbeda yang memberikan kontribusi untuk panduan ini. Proses ini
pertama terorganisir pada tahun 2008/2009 dan update dikembangkan oleh
kelompok yang sama pada tahun 2012 dan 2015 (pada tahun 2015 Lars
Bastholt diganti Alan Spatz). Profesor Claus Garbe, Tübingen,
mengkoordinasikan kegiatan dari para ahli yang dipilih dan penulis nal fi.
Pedoman ini rencananya akan diperbarui setidaknya setiap 3 tahun.

Konflik pernyataan bunga

CG, AH, PS, MM, JjG, JM, HP, LB dan AME memiliki konsultan atau
penasehat peran untuk dan telah menerima honor dari Bristol-Myers
tabel 10 Squibb, GlaxoSmithKline, Merck Sharp & Dohme, dan Roche; CG
Kemoterapi untuk maju melanoma uveal. Obat
tambahan dari Amgen, Philogen dan Swedia Orphan Biovitrum; AH
Dosis
tambahan dari Amgen Celgene, AstraZeneca, Bayer, Boehringer
Fotemustine siklus induksi 100 mg / m 2 Ingelheim, Eisai, dan Novartis; JM juga dari Amgen dan Swedia Orphan
Leyvraz 1997, Egerer intraarteri (hati arteri) lebih dari 4 jam mingguan
Biovitrum; MM tambahan dari AstraZeneca, Clovis, Eisai, Novartis dan
2001, Siegel 2007 [155 e 157] selama 4 minggu; kemudian 5 minggu jeda;
kemudian ulangi setiap 3 minggu
Immunocore, LB tambahan dari Eisai, AstraZeneca, Novartis dan SOBI. KP
memiliki peran penasehat untuk dan telah menerima
Treosulfan / gemcitabine Treosulfan 5 g / m 2 iv hari 1 Gemcitabine
Pfo¨hler 2003 [158] 1 g / m 2 iv hari 1 Ulangi setiap 3 minggu
 C. Garbe et al. / European Journal of Cancer 63 (2016) 201 e 217
honorarium dari Roche, Leo Pharma, MEDA, dan Novartis; AS memiliki
konsultan memiliki atau peran penasehat untuk dan telah menerima honor
dari Roche, LEO Pharma, MEDA dan Novartis; JNB telah menerima
honorarium dari Roche. CG telah menerima dana penelitian dari
BristolMyers Squibb, Merck Sharp & Dohme, Roche dan Swedia Orphan
Biovitrum; AH telah menerima dana penelitian dari Bayer dan Merck Sharp
& Dohme; PS memiliki konsultan atau peran penasehat untuk Amgen dan
Novartis dan telah menerima dana penelitian dari Roche; MM telah
menerima dana penelitian dari GlaxoSmithKline. Semua penulis lain
menyatakan bahwa mereka tidak memiliki ik con fl kepentingan.
Pengakuan
Para penulis berterima kasih kepada Dr Noura Nouri untuk mengelaborasi tubuh
utama dari daftar referensi.
Referensi
[1] Eggermont AM, Spatz A, Robert C. Cutaneous melanoma.
Lancet 2014; 383 (9919): 816 e 27 .
[2] Garbe C, Peris K, Hauschild A, Saiag P, Middleton M, Spatz A,
et al. Diagnosis dan pengobatan melanoma: Eropa berbasis konsensus pedoman
interdisipliner. Eur J Kanker 2010; 46 (2): 270 e 83 .
[3] Garbe C, Hauschild A, Volkenandt M, Schadendorf D, Stolz W,
Reinhold U, et al. Bukti dan pedoman Jerman interdisipliner berbasis consense:
diagnosis dan pengawasan dari melanoma. Melanoma Res 2007; 17 (6): 393 e 9 .
[4] Garbe C, Hauschild A, Volkenandt M, Schadendorf D, Stolz W,
Reinhold U, et al. Berbasis bukti dan pedoman Jerman interdisipliner berbasis
konsensus: perawatan medis sistemik dari melanoma di adjuvant dan pengaturan
paliatif. Melanoma Res 2008; 18 (2): 152 e 60 .
[5] Dummer R, Guggenheim M, Arnold AW, Braun R, von
Moos R. Diperbarui pedoman Swiss untuk pengobatan dan tindak lanjut dari melanoma
kulit. Swiss Med Wkly 2011; 141: w13320 .
[6] Garbe C, Hauschild A, Volkenandt M, Schadendorf D, Stolz W,
Reinhold U, dkk. Bukti dan interdisipliner consensusbased pedoman Jerman:
pengobatan bedah dan radioterapi melanoma. Melanoma Res tahun 2008, 18 (1): 61 e 7 .
[7] Marsden JR, Newton-Uskup JA, Burrows L, Masak M,
Corrie PG, Cox NH, et al. Pedoman Inggris direvisi untuk pengelolaan melanoma kulit
2010. Br J Dermatol 2010; 163 (2): 238 e 56 .
[8] Saiag P, Bosquet L, Guillot B, Verola O, Avril MF, Bailly C,
et al. Manajemen pasien dewasa dengan melanoma kulit tanpa metastasis jauh. 2005
update dari Perancis standar, pilihan dan pedoman rekomendasi. Rangkuman laporan.
Eur J Dermatol tahun 2007; 17 (4): 325 e 31 .
[9] Ferlay J, Steliarova-Foucher E, Lortet-Tieulent J, Rosso S,
Coebergh JW, Comber H, et al. kejadian kanker dan kematian pola di Eropa: perkiraan
untuk 40 negara pada tahun 2012. Eur J kanker 2013; 49 (6): 1374 e 403 .
[10] Leiter U, Garbe C. Epidemiologi melanoma dan non
kanker kulit melanoma d peran sinar matahari. Adv Exp Med Biol 2008; 624: 89 e 103 .
[11] Garbe C Leiter U. Melanoma epidemiologi dan tren. Clin
Dermatol 2009; 27 (1): 3 e 9 .
[12] Whiteman DC, Hijau AC, Olsen CM. Tumbuh beban
melanoma invasif: proyeksi tingkat insiden dan angka
213
kasus baru dalam enam populasi rentan terhadap 2031. J Invest Dermatol 2016. http://dx.doi.org/10.1016/j.jid.
[Epub depan cetak]. [13] Bauer J, Garbe C. Acquired melanositik Nevi sebagai faktor risiko
untuk
pengembangan melanoma. Sebuah tinjauan komprehensif data epidemiologi. Pigmen
sel Res 2003; 16 (3): 297 e 306 .
[14] Garbe C, Büttner P, Weiss J, Soyer HP, Stocker U, Kruger S,
et al. Faktor-faktor yang terkait dalam prevalensi lebih dari 50 Nevi umum melanositik,
Nevi melanositik atipikal, dan lentigines actinic: studi kasus-kontrol multicenter dari
Melanoma Central Registry ganas dari Jerman dermatologis Society. J Invest Dermatol
1994; 102 (5): 700 e 5 .
[15] Grob JJ, J Gouvernet, Aymar D, Mostaque A, Romano MH
Collet AM, et al. Hitungan Nevi melanositik jinak sebagai indikator utama dari risiko
nodular nonfamilial dan superfisial menyebar melanoma. Kanker 1990; 66 (2): 387 e 95 .
[16] Holly EA, Kelly JW, Shpall SN, Chiu SH. Jumlah melano-
Nevi cytic sebagai faktor risiko utama untuk melanoma ganas. J Am Acad Dermatol
1987; 17 (3): 459 e 68 .
[17] Uskup JN, Harland F, Randerson-Moor J, Uskup DT. Manusia-
agement melanoma keluarga. Lancet Oncol tahun 2007; 8 (1): 46 e 54 .
[18] de Snoo FA, Kroon MW, Bergman W, ter Huurne JA, Houw-
ing-Duistermaat JJ, van Mourik L, et al. Dari nevi atipikal sporadis ke melanoma familial:
analisis risiko untuk melanoma pada pasien nevus atipikal sporadis. J Am Acad
Dermatol 2007; 56 (5) 748 e 52 .
[19] Curtin JA, Fridlyand J, Kageshita T, Patel HN, Busam KJ,
Kutzner H, et al. set yang berbeda dari perubahan genetik di melanoma. N Engl J Med
2005; 353 (20): 2135 e 47 .
[20] Curtin JA, Busam K, Pinkel D, Bastian SM. aktivasi somatik
dari KIT di subtipe yang berbeda dari melanoma. J Clin Oncol 2006; 24 (26): 4340 e 6 .
[21] Tsao H, Atkins MB, Sober AJ. Pengelolaan kulit
melanoma. N Engl J Med 2004; 351 (10): 998 e 1012 .
[22] Clark Jr WH, Dari L, Bernardino EA, Mihm MC. Histogram The
genesis dan perilaku biologis melanoma ganas primer manusia dari kulit. Kanker Res
1969; 29 (3): 705 e 27 .
[23] Mihm Jr MC, Clark Jr WH, Dari L. Diagnosis klinis,
klasifikasi dan konsep histogenetic dari tahap awal melanoma ganas kulit. N Engl J Med
1971; 284 (19): 1078 e 82 .
[24] McGovern VJ, Mihm Jr MC, Bailly C, Booth JC, Clark Jr WH,
Cochran AJ, et al. The klasifikasi dari melanoma ganas dan pelaporan histologis nya.
Kanker 1973; 32 (6): 1446 e 57 .
[25] Viros A, Fridlyand J, Bauer J, Lasithiotakis K, Garbe C,
Pinkel D, et al. Meningkatkan melanoma klasifikasi dengan mengintegrasikan fitur
genetik dan morfologi. PLoS Med 2008; 5 (6): e120 .
[26] Whiteman DC, Pavan WJ, Bastian SM. melanoma: a syn
tesis epidemiologi, klinis, histopatologi, genetik, dan biologi aspek, mendukung subtipe
yang berbeda, jalur kausal, dan sel asal. Pigmen sel Melanoma Res 2011; 24 (5): 879 e 97
.
[27] Kanker Genome Atlas N. Genomic klasifikasi dari kulit
melanoma. 2015 sel; 161 (7): 1681 e 96 .
[28] Maldonado JL, Fridlyand J, Patel H, Jain AN, Busam K,
Kageshita T, et al. Penentu mutasi BRAF di melanoma primer. J Natl Cancer Inst 2003;
95 (24): 1878 e 90 .
[29] Handolias D, Salemi R, MurrayW, Tan A, Liuw, Viros A, et al.
Mutasi pada KIT terjadi pada frekuensi rendah di melanoma yang timbul situs
fromanatomical associatedwith paparan sinar matahari kronis dan intermiten. Pigmen sel
Melanoma Res 2010; 23 (2): 210 e 5 .
[30] Omholt K, Grafstrom E, Kanter-Lewensohn L, Hansson J,
Ragnarsson-Olding BK. perubahan KIT jalur di melanoma mukosa vulva dan situs
lainnya. Clin Kanker Res 2011; 17 (12): 3933 e 42 .
[31] Lawrence MS, Stojanov P, Polak P, Kryukov GV, Cibulskis K,
Sivachenko A, et al. heterogenitas mutasi dalam kanker dan
214 C. Garbe et al. / European Journal of Cancer 63 (2016) 201 e 217
mencari gen terkait kanker baru. Nature 2013; 499 (7457): 214 e 8 .
[32] Balch CM, Gershenwald JE, Soong SJ, Thompson JF,
Atkins MB, Byrd DR, et al. Versi final dari 2009 AJCC melanoma stadium dan klasifikasi.
J Clin Oncol 2009; 27 (36): 6199 e 206 .
[33] Thompson JF, Soong SJ, Balch CM, Gershenwald JE, Ding S,
Coit DG, et al. Prognostik signifikansi dari tingkat mitosis di lokal melanoma kulit utama:
analisis pasien dalam multi-institusi Komite Bersama Amerika pada database
pementasan Kanker melanoma. J Clin Oncol 2011; 29 (16): 2199 e 205 .
[34] Spatz A, Masak MG, Elder DE, Piepkorn M, Ruiter DJ,
Barnhill RL. Interobserver reproduktifitas penilaian ulserasi di melanoma kulit primer. Eur
J Kanker 2003; 39 (13): 1861 e 5 .
[35] Scolyer RA, Thompson JF, Shaw HM, McCarthy SW. Itu
pentingnya tingkat mitosis sebagai faktor prognostik untuk lokal melanoma kulit primer. J
Cutan Pathol 2006; 33 (5): 395 e 6. penulis balasan 7 e 9 .
[36] GreenAC, Baade P, CooryM, Aitken JF, SmithersM. Populasi-
berdasarkan kelangsungan hidup 20-tahun di antara orang didiagnosis dengan melanoma tipis di
Queensland, Australia. J Clin Oncol 2012; 30 (13) 1462 e 7 .
[37] Joosse A, Collette S, Suciu S, Nijsten T, Lejeune F,
Kleeberg UR, dkk. hasil yang superior dari wanita dengan stadium I / II kulit melanoma:
analisis dikumpulkan dari empat Organisasi Eropa untuk Riset dan Perawatan fase
Kanker percobaan III. J Clin 2012 Oncol; 30 (18): 2240 e 7 .
[38] Morton DL, Wen DR, Wong JH, Economou JS, Cagle LA,
Badai FK, et al. rincian teknis pemetaan limfatik intraoperatif untuk melanoma tahap
awal. Arch Surg 1992; 127 (4): 392 e 9 .
[39] Morton DL, Thompson JF, Cochran AJ, Mozzillo N,
Elashoff R, Essner R, et al. Sentinel node biopsi atau pengamatan nodal di melanoma.
Tidak Engl J Med 2006; 355 (13): 1307 e 17 .
[40] Gachon J, Beaulieu P, Sei JF, Gouvernet J, Claudel JP,
Lemaitre M, et al. studi prospektif pertama dari proses pengakuan melanoma dalam
praktek dermatologis. Arch Dermatol 2005; 141 (4): 434 e 8 .
[41] Grob JJ, Bonerandi JJ. The 'jelek itik' tanda: identifikasi dari
karakteristik umum dari Nevi dalam individu sebagai dasar untuk screening melanoma.
Arch Dermatol 1998; 134 (1): 103 e 4 .
[42] Kittler H, Pehamberger H, Wolff K, Binder M. Diagnostik ac-
wilayah gereja dari dermoscopy. Lancet Oncol 2002; 3 (3): 159 e 65 .
[43] Menzies SW, Ingvar C, McCarthy WH. Sebuah sensitivitas dan spec-
i fi analisis kota fitur mikroskop permukaan melanoma invasif. Melanoma Res 1996; 6
(1): 55 e 62 .
[44] Nachbar F, Stolz W, Merkle T, Cognetta AB, Vogt T,
Landthaler M et al. The ABCD aturan dermatoscopy. calon nilai tinggi dalam diagnosis
lesi kulit melanositik diragukan. J Am Acad Dermatol, 1994; 30 (4) 551 e 9 .
[45] Argenziano G, Longo C, Cameron A, Cavicchini S,
Gourhant JY, Lallas A, et al. Aturan biru-hitam: petunjuk dermoscopic sederhana untuk
mengenali melanoma nodular berpigmen. Br J Dermatol 2011; 165 (6): 1251 e 5 .
[46] Argenziano G, Soyer HP, Chimenti S, Talamini R, Corona R,
Sera F, et al. Dermoscopy lesi kulit berpigmen: hasil dari rapat konsensus melalui
Internet. J Am Acad Dermatol 2003; 48 (5): 679 e 93 .
[47] Kittler H, Guitera P, Riedl E, Avramidis M, Teban L,
Fiebiger M, et al. Identifikasi dari melanoma baru jadi klinis tanpa sifat menggunakan
berurutan pencitraan dermoscopy. Arch Dermatol 2006; 142 (9): 1113 e 9 .
[48] Menzies SW, Kreusch J, Byth K, Pizzichetta MA, Marghoob A,
Braun R, et al. Evaluasi Dermoscopic melanoma amelanotic dan hypomelanotic. Arch
Dermatol 2008; 144 (9): 1120 e 7 .
[49] Moloney FJ, Menzies SW. poin kunci dalam dermoscopic yang
diagnosis melanoma hypomelanotic dan melanoma nodular. J Dermatol 2011; 38 (1): 10 e
5.
[50] Pizzichetta MA, Stanganelli saya, Bono R, Soyer HP, Magi S,
Canzonieri V, et al. fitur Dermoscopic dari sulit melanoma. Dermatol Bedah 2007; 33 (1):
91 e 9 .
[51] Stolz W, Schiffner R, Burgdorf WH. Dermatoscopy untuk wajah
lesi kulit berpigmen. Clin Dermatol 2002; 20 (3): 276 e 8 .
[52] Schiffner R, Schiffner-Rohe J, Vogt T, Landthaler M,
Wlotzke U, Cognetta AB, dkk. Peningkatan pengakuan awal lentigo maligna
menggunakan dermatoscopy. J Am Acad Dermatol 2000; 42 (1 Pt 1): 25 e 32 .
[53] Pralong P, Bathelier E, Dalle S, Poulalhon N, Debarbieux S,
Thomas L. dermoscopy dari lentigo maligna melanoma: laporan 125 kasus. Br J
Dermatol 2012; 167 (2): 280 e 7 .
[54] Koga H, Saida T. Revisi 3 langkah dermoscopic algoritma untuk
manajemen lesi melanositik acral. Arch Dermatol 2011; 147 (6): 741 e 3 .
[55] Saida T. Melanoma maligna in situ pada telapak kaki. Nya
karakteristik klinis dan histopatologis. Am J Dermatopathol 1989; 11 (2): 124 e 30 .
[56] Saida T, Oguchi S, Miyazaki A. dermoscopy untuk babi-acral
lesi kulit mentasikan. Clin Dermatol 2002; 20 (3): 279 e 85 .
[57] Saida T, H Koga, Uhara H. poin Key di berbeda- dermoscopic
entiation antara awal melanoma acral dan nevus acral. J Dermatol 2011; 38 (1): 25 e 34 .
[58] Altamura D, Altobelli E, Micantonio T, Piccolo D,
Fargnoli MC, pola Peris K. Dermoscopic Nevi melanositik acral dan melanoma pada
populasi putih di Italia tengah. Arch Dermatol 2006; 142 (9): 1123 e 8 .
[59] Kittler H, Binder M. Follow-up dari lesi kulit melanositik dengan
dermoscopy digital: risiko dan manfaat. Arch Dermatol 2002; 138 (10): 1379 .
[60] Bauer J, Blum A, Strohhacker U, Garbe C. Pengawasan pa-
tients berisiko tinggi untuk melanoma ganas kulit menggunakan dermoscopy digital. Br J
Dermatol 2005; 152 (1): 87 e 92 .
[61] Haenssle HA, Krueger U, Vente C, Thoms KM, Bertsch HP,
Zutt M, et al. Hasil dari percobaan pengamatan: digital epiluminescence mikroskop
tindak lanjut dari Nevi atipikal meningkatkan sensitivitas dan kemungkinan keberhasilan
dari dermoscopy konvensional dalam mendeteksi melanoma. J Invest Dermatol 2006;
126 (5): 980 e 5 .
[62] Alarcon saya, Carrera C, Palou J, Alos L, Malvehy J, Puig S.
Dampak in vivo re fl ectance mikroskop confocal pada jumlah yang diperlukan untuk
mengobati melanoma pada lesi diragukan. Br J Dermatol 2014; 170 (4): 802 e 8 .
[63] Ruiter DJ, Spatz A, van den Oord JJ, Masak MG. patologis
pementasan melanoma. Semin Oncol 2002; 29 (4): 370 e 81 .
[64] Garbe C, Eigentler TK, Keilholz U, Hauschild A,
Kirkwood JM. review sistematis dari perawatan medis di melanoma: status saat ini dan
prospek masa depan. Oncologist 2011; 16 (1): 5 e 24 .
[65] Colombino M, Capone M, Lissia A, Cossu A, Rubino C, De
Giorgi V, et al. BRAF / frekuensi mutasi NRAS antara tumor primer dan metastasis pada
pasien dengan melanoma. J Clin Oncol 2012; 30 (20): 2522 e 9 .
[66] Carvajal RD, Antonescu CR, Wolchok JD, Chapman PB,
Roman RA, Teitcher J, et al. KIT sebagai target terapi di melanoma metastatik. JAMA
2011; 305 (22): 2327 e 34 .
[67] Guo J, Si L, Kong Y, Flaherty KT, Xu X, Zhu Y, et al. Tahap II,
open-label, kelompok tunggal percobaan dari imatinib mesylate pada pasien dengan metastasis
melanoma menyembunyikan c-Kit mutasi atau penguat fi kasi. J clin Oncol 2011; 29 (21): 2904 e 9
.
[68] Hauschild A, Rosien F, standar Bedah Lischner S. di
perawatan primer pasien melanoma. Onkologie 2003; 26 (3): 218 e 22 .
[69] Martin 2 RC, Scoggins CR, Ross MI, Reintgen DS,
Noyes RD, Edwards MJ, et al. Apakah biopsi insisi dari melanoma berbahaya? Am J
Surg 2005; 190 (6): 913 e 7 .
[70] P fl ugfelder A, Weide B, Eigentler TK, Forschner A, Leiter U,
Diadakan L, et al. Insisional biopsi dan melanoma prognosis: fakta dan kontroversi. Clin
Dermatol 2010; 28 (3): 316 e 8 .
 C. Garbe et al. / European Journal of Cancer 63 (2016) 201 e 217
[71] Coit DG, Andtbacka R, Bichakjian CK, Dilawari RA,
DiMaio D, Guild V, et al. Melanoma. J Natl compr Kanker jar 2009; 7 (3): 250 e 75 .
[72] SaNZGGW TcCAaACN. Australia Kanker Jaringan Mela-
Partai noma Pedoman Revisi Kerja. pedoman praktek klinis untuk pengelolaan
melanoma di Australia dan Selandia Baru. 2008 .
[73] Negrier S, Saiag P, Guillot B, Verola O, Avril MF, Bailly C,
et al. Pedoman untuk praktek klinis: standar, pilihan dan rekomendasi 2005 untuk
pengelolaan pasien dewasa menunjukkan sebuah M0 melanoma kulit, laporan lengkap.
Federasi Nasional Pusat Kampanye Kanker. Perancis Dermatology Society. Update dari
Konsensus Konferensi 1995 dan 1998 Standar, Options, dan Rekomendasi. Annal
Dermatol Venereol 2005; 132 (12 Pt 2). 10S3 e S85 .
[74] Wheatley K, Wilson JS, Gaunt P, Marsden JR. eksisi bedah
margin di melanoma kulit utama: meta-analisis dan evaluasi Bayesianprobability.
CancerTreatRev2016; 42: 73 e 81 .
[75] Hayes AJ, Maynard L, Coombes G, Newton-Uskup J,
Timmons M, Masak M, et al. Lebar dibandingkan margin eksisi sempit untuk berisiko
tinggi, utama melanoma kulit: jangka panjang tindak lanjut dari kelangsungan hidup di uji
coba secara acak. Lancet Oncol 2016; 17 (2): 184 e 92 .
[76] Moehrle M, Dietz K, Garbe C, Breuninger H. Konvensional
histologi vs histologi tiga dimensi di lentigo maligna melanoma. Br J Dermatol 2006; 154
(3): 453 e 9 .
[77] Buettiker UV, Yawalkar NY, Braathen LR, Hunger RE. I MI-
pengobatan quimod dari lentigo maligna: sebuah penelitian open-label dari 34 lesi primer
pada 32 pasien. Arch Dermatol 2008; 144 (7): 943 e 5 .
[78] Mahoney MH, Joseph MG, Temple C. imiquimod topikal
Terapi untuk lentigo maligna. Ann Plast Surg 2008; 61 (4): 419 e 24 .
[79] Cotter MA, McKenna JK, Bowen GM. Pengobatan lentigo
maligna dengan imiquimod sebelum dipentaskan eksisi. Dermatol Surg 2008; 34 (2): 147 e 51
. dengan modulasi tumor di infiltratif tuan rumah respon imun seluler. J Clin Oncol 2006;
[80] Moehrle M, Metzger S, Schippert W, Garbe C, Rassner G,
Breuninger H. “Fungsional” operasi pada melanoma subungual. Dermatol Surg 2003; 29
(4): 366 e 74 .
[81] Breuninger H, Schlagenhauff B, Stroebel W, Schaumburg-
Lever G, Rassner G. Pola penyebaran horisontal lokal melanoma: konsekuensi untuk
operasi dan investigasi histopatologi. Am J Surg Pathol 1999; 23 (12): 1493 e 8 .
[82] Temple CL, Arlette JP. operasi micrographic Mohs di
pengobatan lentigo maligna dan melanoma. J Surg Oncol 2006; 94 (4): 287 e 92 .
[83] Morton DL, Wanek L, Nizze JA, Elashoff RM, Wong JH.
Peningkatan kelangsungan hidup jangka panjang setelah limfadenektomi dari melanoma
metastatik ke kelenjar regional. Analisis faktor prognostik di 1134 pasien dari John
Wayne Cancer Clinic. Ann Surg 1991; 214 (4): 491 e 9. diskusi 9 e 501 .
[84] Thompson JF, ShawHM. Sentinel simpul pemetaan untuk melanoma:
Hasil uji coba dan aplikasi saat ini. Surg Oncol Clin N Am 2007; 16 (1): 35 e 54 .
[85] Morton DL, Cochran AJ, Thompson JF, Elashoff R, Essner R,
Kaca EC, et al. Nodus sentinel biopsi untuk tahap awal melanoma: akurasi dan
morbiditas di MSLT-I, sebuah percobaan multicenter internasional. Ann Surg 2005; 242
(3): 302 e 11. diskusi 11 e 3 .
[86] Leiter U, Stadler R, Mauch C, Hohenberger W, Brockmeyer N,
Berking C, et al. Lengkap diseksi kelenjar getah bening versus tanpa diseksi pada
pasien dengan kelenjar getah bening sentinel biopsi melanoma positif (DeCOG-SLT): a
multisenter, acak, fase 3 percobaan. Lancet Oncol 2016; 17 (6): 757 e 67 .
[87] van der Ploeg AP, van Akkooi AC, Rutkowski P, Masak M,
Nieweg OE, Rossi CR, et al. Prognosis pada pasien dengan sentinel melanoma
simpul-positif tanpa segera selesai diseksi kelenjar getah bening. Br J Surg 2012; 99
(10): 1396 e 405 .
[88] Lienard D, Eggermont AM, Koops HS, Kroon B, Towse G,
Hiemstra S, et al. Terisolasi tungkai perfusi dengan tumor necrosis
215
Faktor-alpha dan melphalan dengan atau tanpa interferon-gamma untuk pengobatan
metastasis di-transit melanoma: a multisenter studi acak fase II. Melanoma Res 1999; 9
(5): 491 e 502 .
[89] Deroose JP, Eggermont AM, van Geel AN, de Wilt JH,
Burger JW, Verhoef C. 20 tahun pengalaman berbasis TNF perfusi ekstremitas terisolasi
untuk di-transit metastasis melanoma: hal dosis TNF. Ann Surg Oncol 2012; 19 (2): 627 e 35
.
[90] Andtbacka RH, Kaufman HL, Collichio F, Amatruda T,
Senzer N, Chesney J, et al. Talimogene laherparepvec meningkatkan tingkat respons
tahan lama pada pasien dengan melanoma maju. J Clin Oncol 2015; 33 (25): 2780 e 8 .
[91] Weide B, Elsasser M, Büttner P, P fl ugfelder A, Leiter U,
Eigentler TK, et al. Serum penanda dehidrogenase laktat dan S100B memprediksi
secara independen hasil penyakit pada pasien melanoma dengan metastasis jauh. Br J
Kanker 2012; 107 (3): 422 e 8 .
[92] Petersen RP, Hanish SI, Haney JC, Miller 3 CC,
Burfeind Jr WR, Tyler DS, et al. Peningkatan kelangsungan hidup dengan
metastasectomy paru: analisis 1720 pasien dengan melanoma metastatik paru. J Thorac
Cardiovasc Surg 2007; 133 (1): 104 e 10 .
[93] Sanki A, Scolyer RA, Thompson JF. Bedah untuk melanoma
metastasis dari saluran pencernaan: indikasi dan hasil. Eur J Surg Oncol 2009; 35 (3):
313 e 9 .
[94] Chua TC, Saxena A, Morris DL. metastasectomy bedah di
AJCC tahap pasien IV M1C melanoma dengan pencernaan dan hati metastasis. Ann
Acad Med Singapore 2010; 39 (8): 634 e 9 .
[95] Wasif N, Bagaria SP, Ray P, Morton DL. Apakah metastasectomy
meningkatkan kelangsungan hidup pada pasien dengan melanoma stadium IV? Sebuah analisis
registri kanker hasil. J Surg Oncol 2011; 104 (2): 111 e 5 .
[96] Moschos SJ, Edington HD, SR Tanah, Rao PBB, Jukic D, Shipe-
Spotloe J, et al. pengobatan neoadjuvant melanoma stadium IIIB regional dengan
interferon dosis tinggi alfa-2b menginduksi regresi tumor obyektif dalam hubungan
24 (19): 3164 e 71 .
[97] Burmeister BH, Henderson MA, Ainslie J, Fisher R, Di Iulio J,
Smithers BM, et al. radioterapi adjuvant terhadap observasi saja untuk pasien berisiko
kelenjar getah bening lapangan kambuh setelah limfadenektomi terapi untuk melanoma:
uji coba secara acak. Lancet Oncol 2012; 13 (6): 589 e 97 .
[98] Olivier KR, Schild SE, Morris CG, Brown PD, Markovic SN. SEBUAH
dosis radioterapi lebih tinggi dikaitkan dengan paliatif lebih tahan lama dan kelangsungan
hidup lebih lama pada pasien dengan melanoma metastatik. Kanker 2007; 110 (8): 1791 e 5 .
[99] Tingkat WR, Solin LJ, Turrisi AT. radioterapi paliatif untuk
metastasis melanoma maligna: metastasis otak, metastasis tulang, dan kompresi
sumsum tulang belakang. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1988; 15 (4): 859 e 64 .
[100] Katz HR. Hasil skema fraksinasi yang berbeda di
iradiasi paliatif melanoma metastatik. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1981; 7 (7): 907 e 11 .
[101] Konefal JB, Emami B, Pilepich MV. Analisis fraction- dosis
asi dalam paliatif metastasis dari melanoma ganas. Kanker 1988; 61 (2): 243 e 6 .
[102] Kirova YM, Chen J, Rabarijaona LI, Piedbois Y, Le
Bourgeois JP. Radioterapi sebagai pengobatan paliatif untuk melanoma metastatik.
Melanoma Res 1999; 9 (6): 611 e 3 .
[103] Andrews DW, Scott CB, Sperduto PW, Flanders AE,
Gaspar LE, Schell MC, et al. Seluruh otak terapi radiasi dengan atau tanpa radiosurgery
stereotactic dorongan untuk pasien dengan 1-3 metastasis otak: fase III hasil uji coba
secara acak RTOG 9508. Lancet 2004; 363 (9422): 1665 e 72 .
[104] Patchell RA, Tibbs PA, Regine WF, Dempsey RJ,
Mohiuddin M, Kryscio RJ, et al. radioterapi pasca operasi dalam pengobatan metastase
tunggal ke otak: uji coba secara acak. JAMA 1998; 280 (17): 1485 e 9 .
216 C. Garbe et al. / European Journal of Cancer 63 (2016) 201 e 217
[105] Kased N, Huang K, Nakamura JL, Sahgal A, Larson DA,
McDermott MW, et al. Gamma knife radiosurgery untuk brainstemmetastases:
pengalaman UCSF. J Neurooncol 2008; 86 (2): 195 e 205 .
[106] Koops HS, Vaglini M, Suciu S, Kroon BB, Thompson JF,
Gohl J, et al. Profilaksis ekstremitas perfusi terisolasi untuk lokal, berisiko tinggi
ekstremitas melanoma: hasil dari multicenter acak fase III uji coba. Organisasi Eropa
untuk Riset dan Perawatan Kanker Melanoma Maligna Cooperative Group Protocol
18.832, Organisasi Kesehatan Dunia Program Melanoma Percobaan 15, dan Amerika
Utara Perfusion Grup Southwest Oncology Group-8593. J Clin Oncol 1998; 16 (9): 2906 e
12 .
[107] Pehamberger H, Soyer HP, Steiner A, Ko fl er R, Binder M,
Mischer P, et al. Adjuvan interferon pengobatan alfa-2a di direseksi tahap utama II
melanoma kulit. Austria Melanoma Maligna Cooperative Group. J Clin Oncol 1998; 16
(4): 1425 e 9 .
[108] Garbe C, Radny P, Linse R, Dummer R, Gutzmer R, Ulrich J,
et al. Ajuvan interferon dosis rendah {alpha} 2a dengan atau tanpa dacarbazine
dibandingkan dengan pembedahan saja: fase prospectiverandomized III DeCOG
percobaan pada pasien melanoma dengan daerah
simpul limfe metastasis. Ann Oncol 2008; 19 (6): 1195 e 201 .
[109] Kleeberg UR, Suciu S, Brocker EB, Ruiter DJ, Chartier C,
Lienard D, et al. Hasil akhir dari EORTC 18.871 / DKG 80-1 fase uji coba secara acak III.
rIFN-alpha2b dibandingkan rIFN-gamma terhadap Iscador M terhadap observasi setelah
operasi pada pasien melanoma dengan baik primer berisiko tinggi (ketebalan> 3 mm)
atau lymphnodemetastasis regional. Eur JCancer 2004; 40 (3): 390 e 402 .
[110] Hancock BW, Wheatley K, Harris S, Ives N, Harrison G,
Horsman JM, et al. interferon adjuvant pada melanoma berisiko tinggi: AIM TINGGI
Studi e Komite Koordinasi Inggris pada Cancer Research penelitian secara acak dari
adjuvant lowdose diperpanjang durasi interferon Alfa-2a di berisiko tinggi direseksi
ganas melanoma. J Clin Oncol 2004; 22 (1): 53 e 61 .
[111] Cascinelli N, Belli F, Mackie RM, Santinami M, Bufalino R,
Morabito A. Pengaruh terapi adjuvan jangka panjang dengan interferon alfa-2a pada
pasien dengan metastasis regional node dari melanoma kulit: uji coba secara acak.
Lancet 2001; 358 (9285): 866 e 9 .
[112] Cameron DA, Cornbleet MC, Mackie RM, Hunter JA, Gore M,
Hancock B, et al. Adjuvant interferon alfa 2b di melanoma berisiko tinggi e studi
Skotlandia. Br J Kanker 2001; 84 (9): 1146 e 9 .
[113] Kirkwood JM, Ibrahim JG, Sondak VK, Richards J,
Flaherty LE, Ernstoff MS, et al. Tinggi dan interferon dosis rendah alfa-2b di melanoma
berisiko tinggi: fi analisis pertama dari percobaan antarkelompok E1690 / S9111 / C9190. J
Clin Oncol 2000; 18 (12): 2444 e 58 .
[114] Grob JJ, Dreno B, de la Salmoniere P, Delaunay M, Cupissol D,
Guillot B, et al. uji coba secara acak dari interferon alfa-2a sebagai terapi adjuvant pada
melanoma primer resected lebih tebal dari 1,5 mm tanpa metastasis kelenjar klinis
terdeteksi. French Cooperative Group di Melanoma. Lancet 1998; 351 (9120): 1905 e 10 .
[115] Hansson J, Aamdal S, Bastholt L, Brandberg Y, Hernberg M,
Nilsson B, et al. Dua durasi yang berbeda dari terapi adjuvan dengan menengah dosis
interferon alfa-2b pada pasien dengan resiko tinggi melanoma (Nordic IFN trial): acak
fase 3 percobaan. Lancet Oncol 2011; 12 (2): 144 e 52 .
[116] Eggermont AM, Suciu S, Mackie R, Ruka W, Testori A,
Kruit W, et al. Pasca operasi terapi adjuvan dengan dosis menengah interferon alfa 2b
terhadap observasi pada pasien dengan stadium IIb / III melanoma (EORTC 18.952):
acak terkontrol. Lancet 2005; 366 (9492): 1189 e 96 .
[117] Kirkwood JM, Strawderman MH, Ernstoff MS, Smith TJ,
Borden EC, Blum RH. Interferon alfa-2b terapi adjuvant berisiko tinggi direseksi
melanoma kulit: Koperasi Timur Oncology Group Percobaan EST 1684. J Clin Oncol
1996; 14 (1): 7 e 17 .
[118] Creagan ET, Dalton RJ, Ahmann DL, Jung SH, Morton RF,
Langdon Jr RM, et al. Acak, bedah uji klinis adjuvant rekombinan interferon alfa-2a pada
pasien tertentu dengan melanoma maligna. J Clin Oncol 1995; 13 (11): 2776 e 83 .
[119] Eggermont AM, Suciu S, Santinami M, Testori A, Kruit WH,
Marsden J, et al. terapi ajuvan dengan pegylated interferon alfa-2b terhadap observasi
sendirian di resected tahap III melanoma: hasil nal fi dari EORTC 18.991, acak fase III uji
coba. Lancet 2008; 372 (9633): 117 e 26 .
[120] Mocellin S, Pasquali S, Rossi CR, Nitti D. Interferon alpha
terapi adjuvant pada pasien dengan melanoma berisiko tinggi: review sistematis dan
meta-analisis. J Natl Cancer Inst 2010; 102 (7): 493 e 501 .
[121] Eggermont AM, Suciu S, Testori A, Kruit WH, Marsden J,
Punt CJ, et al. Ulserasi dan tahap merupakan prediksi interferon efficacy di melanoma:
hasil uji coba adjuvant fase III EORTC 18.952 dan EORTC Kanker 18991. Eur J 2012;
48 (2): 218 e 25 .
[122] Eggermont AM, Suciu S, Testori A, Santinami M, Kruit WH,
Marsden J, et al. hasil jangka panjang dari acak fase III percobaan EORTC 18.991 terapi
ajuvan dengan pegylated interferon alfa-2b terhadap observasi di resected tahap III
melanoma. J Clin Oncol 2012; 30 (31): 3810 e 8 .
[123] Eggermont AM, Suciu S, Rutkowski P, Kruit WH, Punt CJ,
Dummer R, et al. jangka panjang tindak lanjut dari EORTC 18.952 percobaan terapi
adjuvant dalam tahap resected IIB-III pasien kulit melanoma membandingkan dosis
menengah interferonalpha-2b (IFN) dengan pengamatan: ulserasi utama adalah penentu
utama untuk IFN-sensitivitas. Eur Kanker J 2016; 55: 111 e 21 .
[124] Suciu S, Ives N, Eggermont AM, et al. Prediksi pentingnya
ulserasi pada fi keampuhan ef dari adjuvant interferon-a (IFN): sebuah data pasien (IPD)
meta-analisis individu dari 15 percobaan acak di lebih dari 7.500 pasien melanoma (pts).
J Clin Oncol 2014; 32 (5s). abstrak 9067 .
[125] Eggermont AM, Chiarion-Sileni V, Grob JJ, Dummer R,
Wolchok JD, Schmidt H, et al. ipilimumab adjuvant dibandingkan dengan plasebo
setelah reseksi lengkap berisiko tinggi stadium III melanoma (EORTC 18.071): secara
acak, double-blind, fase 3 percobaan. Lancet Oncol 2015; 16 (5): 522 e 30 .
[126] Chapman PB, Hauschild A, Robert C, Haanen JB, Ascierto P,
Larkin J, et al. Meningkatkan kelangsungan hidup dengan vemurafenib di melanoma
dengan BRAF V600E mutasi. N Engl J Med 2011; 364 (26): 2507 e 16 .
[127] Hodi FS, O'Day SJ, McDermott DF, Weber RW, Sosman JA,
Haanen JB, et al. Meningkatkan kelangsungan hidup dengan ipilimumab pada pasien dengan
melanoma metastatik. N Engl J Med 2010; 363 (8): 711 e 23 .
[128] Ko JM, Fisher DE. Sebuah era baru: genetika melanoma dan thera-
peutics. J Pathol 2011; 223 (2): 241 e 50 .
[129] Sosman JA, Kim KB, Schuchter L, Gonzalez R, Pavlick AC,
Weber JS, et al. Kelangsungan hidup di BRAF V600-mutan maju melanoma diobati
dengan vemurafenib. N Engl J Med 2012; 366 (8): 707 e 14 .
[130] Robert C, Karaszewska B, Schachter J, Rutkowski P,
Mackiewicz A, Stroiakovski D, et al. Peningkatan kelangsungan hidup secara keseluruhan di
melanoma dengan dabrafenib gabungan dan trametinib. N Engl J Med 2015; 372 (1): 30 e 9 .
[131] Larkin J, Ascierto PA, Dreno B, Atkinson V, Liszkay G,
Maio M, et al. Dikombinasikan vemurafenib dan cobimetinib di melanoma
BRAF-bermutasi. N Engl J Med 2014; 371 (20): 1867 e 76 .
[132] Dummer R, Arenberger P, Ascierto PA, De Groot JW,
Hallmeyer S, LotemM, et al. 1130TiP-NEMO: fase 3 percobaan binimetinib (MEK162) vs
dacarbazine pada pasien dengan canggih NRAS-mutan melanoma yang tidak diobati
atau telah berkembang setelah sejumlah rejimen imunoterapi. Ann Oncol 2014; 25
(Suppl 4.): Iv392 .
[133] Zhao Y, Adjei AA. Pengembangan klinis inhibitor MEK.
Nat Rev Clin Oncol 2014; 11 (7): 385 e 400 .
 C. Garbe et al. / European Journal of Cancer 63 (2016) 201 e 217
[134] Morton DL, Mozzillo N, Thompson JF, et al. Internasional,
acak, percobaan fase III dari bacillus Calmette-Guerin (BCG) ditambah vaksin allogeneic
melanoma (MCV) atau plasebo setelah reseksi lengkap melanoma metastatik ke situs
regional atau jauh. 25 ed 2007. p. 8508 .
[135] Greger JG, Eastman SD, Zhang V, Bleam MR, Hughes AM,
Smitheman KN, et al. Kombinasi inhibitor BRAF, MEK, dan PI3K / mTOR mengatasi
diperoleh perlawanan terhadap BRAF inhibitor GSK2118436 dabrafenib, dimediasi oleh
NRAS atau mutasi MEK. Mol Kanker Ttherapeutics 2012; 11 (4): 909 e 20 .
[136] Falchook GS, Long GV, Kurzrock R, Kim KB, Arkenau TH,
Brown MP, et al. Dabrafenib pada pasien dengan melanoma, metastasis otak tidak
diobati, dan tumor padat lainnya: fase 1 percobaan dosis-eskalasi. Lancet 2012; 379
(9829): 1893 e 901 .
[137] Panjang GV, Trefzer U, Davies MA, Kefford RF, Ascierto PA,
Chapman PB, et al. Dabrafenib pada pasien dengan Val600Glu atau Val600Lys
BRAF-mutan melanoma metastatik ke otak (BREAK-MB): multisenter, label terbuka,
fase 2 sidang. Lancet Oncol 2012; 13 (11): 1087 e 95 .
[138] Robert C, Thomas L, Bondarenko saya, O'Day S, Weber J,
Garbe C, et al. Ipilimumab ditambah dacarbazine untuk melanoma metastatik yang
sebelumnya tidak diobati. N Engl J Med 2011; 364 (26): 2517 e 26 .
[139] Robert C, Long GV, Brady B, Dutriaux C, Maio M, Mortier L,
et al. Nivolumab di melanoma yang sebelumnya tidak diobati tanpa BRAF mutasi. N
Engl J Med 2015; 372 (4): 320 e 30 .
[140] Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR, Gettinger SN, Smith DC,
McDermott DF, et al. Keselamatan, aktivitas, dan berkorelasi kekebalan anti-PD-1
antibodi pada kanker. N Engl J Med 2012; 366 (26): 2443 e 54 .
[141] Robert C, Schachter J, Long GV, Arance A, Grob JJ, Mortier L,
et al. Pembrolizumab vs ipilimumab di melanoma maju. N Engl J Med 2015; 372 (26):
2521 e 32 .
[142] Larkin J, Hodi FS, Wolchok JD. Gabungan nivolumab dan
ipilimumab atau monoterapi di melanoma diobati. N Engl J Med 2015; 373 (13): 1270 e 1 .
[143] Bedikian AY, DeConti RC, Conry R, ​Agarwala S,
Papadopoulos N, Kim KB, et al. Tahap 3 studi docosahexaenoic acid-paclitaxel
dibandingkan dacarbazine pada pasien dengan melanoma ganas metastatik. Ann Oncol
2011; 22 (4): 787 e 93 .
[144] Patel PM, Suciu S, Mortier L, Kruit WH, Robert C,
Schadendorf D, et al. Diperpanjang jadwal, meningkat dosis temozolomide dibandingkan
dacarbazine dalam tahap melanoma IV: Hasil nal fi dari studi fase III secara acak
(EORTC 18.032). Eur Kanker J 2011; 47 (10): 1476 e 83 .
[145] Bedikian AY, Millward M, Pehamberger H, Conry R, ​Gore M,
Trefzer U, et al. Bcl-2 antisense (oblimersen natrium) ditambah dacarbazine pada pasien
dengan melanoma maju: yang Oblimersen Melanoma Study Group. J Clin Oncol 2006;
24 (29): 4738 e 45 .
[146] Middleton MR, Grob JJ, Aaronson N, Fierlbeck G, Tilgen W,
Seiter S, et al. Acak fase III studi temozolomide dibandingkan dacarbazine dalam
pengobatan pasien dengan maju
217
metastasis melanoma ganas. J Clin Oncol 2000; 18 (1): 158 e 66 .
[147] Ringborg U, Rudenstam CM, Hansson J, Hafstrom L,
Stenstam B, strandar H. dacarbazine vs dacarbazine-vindesine di melanoma maligna
disebarluaskan: acak studi fase II. Med Oncol Tumor Pharmacother 1989; 6 (4): 285 e 9 .
[148] Chiarion Sileni V, Nortilli R, Aversa SM, Paccagnella A,
Medici M, Corti L, et al. Tahap II studi acak dari dacarbazine, carmustine, cisplatin dan
tamoxifen dibandingkan dacarbazine saja pada pasien melanoma maju. Melanoma Res
2001; 11 (2): 189 e 96 .
[149] Muda AM, Marsden J, Goodman A, Burton A, Dunn JA.
perbandingan prospektif acak dari dacarbazine (DTIC) vs DTIC ditambah
interferon-alpha (IFN-alpha) di melanoma metastatik. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2001; 13
(6): 458 e 65 .
[150] Bleehen NM, Newlands ES, Lee SM, Thatcher N, Selby P,
Calvert AH, et al. Tahap kanker Kampanye Penelitian II sidang temozolomide di
melanoma metastatik. J Clin Oncol 1995 April; 13 (4): 910 e 3 .
[151] Jacquillat C, Khayat D, Banzet P, Weil M, Avril MF,
Fumoleau P, et al. Kemoterapi oleh fotemustine di metastasis otak melanoma ganas
disebarluaskan. Kanker Chemother Pharmacol 1990; 25 (4): 263 e 6 .
[152] Mornex F, Thomas L, Mohr P, Hauschild A, Delaunay MM,
Lesimple T, et al. Seorang calon fase multisenter acak III percobaan fotemustine
ditambah iradiasi seluruh otak dibandingkan fotemustine sendirian di metastasis otak
melanoma ganas. Melanoma Res 2003; 13 (1): 97 e 103 .
[153] Rao RD, Holtan SG, Ingle JN, Croghan GA, Kottschade LA,
Creagan ET, et al. Kombinasi paclitaxel dan carboplatin sebagai terapi lini kedua untuk
pasien dengan melanoma metastatik. Kanker 2006 15 Jan; 106 (2): 375 e 82 .
[154] Verschraegen CF, Kleeberg UR, Mulder J, Rumke P,
Truchetet F, Czarnetzki B, et al. Kombinasi cisplatin, vindesine dan dacarbazine dalam
lanjutan melanoma ganas. Kanker 1988; 62: 1061 e 5 .
[155] Leyvraz S, Spataro V, Bauer J, Pampallona S, Salmon R,
Dorval T, et al. Pengobatan mata melanoma metastatik ke hati dengan hati kemoterapi
arteri. J Clin Oncol 1997 Juli; 15 (7): 2589 e 95 .
[156] Egerer G, Lehnert T, Max R, Naeher H, Keilholz U, Ho AD.
studi percontohan dari hati fotemustine kemoterapi intraarteri untuk metastasis hati dari
melanoma uveal: pengalaman single-center dengan tujuh pasien. Int J Clin Oncol 2001;
6 (1): 25 e 8 .
[157] Siegel R, Hauschild A, Kettelhack C, Kahler KC, Bembenek A,
Schlag PM. Hati arteri Fotemustine kemoterapi pada pasien dengan metastasis hati dari
melanoma kulit seefektif di melanoma okular. Eur J Surg Oncol 2007; 33 (5): 627 e 32 .
[158] Pfo¨hler C, Cree IA, Ugurel S, Kuwert C, Haass N, Neuber K,
et al. Treosulfan dan gemcitabine pada pasien melanoma uveal metastatik: hasil studi
kelayakan multicenter. Antikanker Obat 2003 Juni; 14 (5): 337 e 40 .