BAB II

MUTASI GEN PADA KANKER KOLON

1. Pengertian kanker.

Kanker atau neoplasma ganas adalah penyakit yang ditandai dengan kelainan siklus

sel khas yang menimbulkan kemampuan sel untuk tumbuh tidak terkendali (pembelahan sel

melebihi batas normal), menyerang jaringan biologis di dekatnya, bermigrasi ke jaringan

tubuh yang lain melalui sirkulasi darah atau sistem limfatik, disebut metastasis. Kanker

dirujuk berdasarkan jenis organ atau sel tempat terjadinya. Sebagai contoh, kanker yang

bermula pada usus besar dirujuk sebagai kanker usus besar.

2. Mutasi Gen pada Kanker.

Setiap hal yang bereplikasi memiliki kemungkinan cacat (mutasi). Pertumbuhan yang

tidak terkendali tersebut disebabkan kerusakan DNA, menyebabkan mutasi di gen vital yang

mengontrol pembelahan sel. Beberapa mutasi mungkin dibutuhkan untuk mengubah sel

normal menjadi sel kanker. Mutasi-mutasi tersebut sering diakibatkan agen kimia maupun

fisik yang disebut karsinogen. Mutasi dapat terjadi secara spontan (diperoleh) ataupun

diwariskan (mutasi germline). Patogenesis kanker dapat dilacak balik ke mutasi DNA yang

berdampak pada pertumbuhan sel dan metastasis. Zat yang menyebabkan mutasi DNA

dikenal sebagai mutagen, dan mutagen yang menyebabkan kanker disebut

dengan karsinogen.

Adanya faktor genetik dalam pembentukan kanker ini terjadi karena salah penyebab

kanker adalah mutasi DNA yang memang diturunkan dari orangtua kepada anaknya, akan

tetapi tidak semua jenis kanker dapat diturunkan. hal tersebut dipengaruhi oleh

letak mutasi pada DNA yang dialami dan juga genotipedari mutasi yang terjadi. Ada 2

macam letak mutasi yang memicu terbentuknya kanker, yaitu mutasi pada gen-

gen onkogen dan mutasi pada gen-gen pensupresi tumor. mutasi pada gen pensupresi tumor
 lah yang biasanya memicu penurunan kanker. hal tersebut disebabkan karena zigot yang

mengalami mutasi pada gen onkogen biasanya tidak dapat bertahan hidup sehingga tidak

dapat diturunkan.

3. Kanker Kolon (Usus Besar)

Kanker kolon atau kanker usus besar adalah tumbuhnya sel-sel tubuh secara tak

terkendali pada kolon (usus besar). Kanker rektal adalah tumbuhnya sel-sel tubuh secara tak

terkendali pada rektum (ujung usus dekat dekat anus). Keduanya jika terjadi bersama disebut

kanker kolorektal (kanker kolon dan rektal). Pada kebanyakan kasus kanker kolon, kanker

bermula dari gumpalan-gumpalan kecil yang tidak ganas yang terdiri dari sel-sel yang disebut

polip adenomatosa (adenomatous polyp). Lambat laun polip-polip ini menjadi kanker kolon.

4. Mekanisme Mutasi Gen pada Kanker Kolon

Ada tiga kelompok utama gen yang terlibat dalam regulasi pertumbuhan sel yaitu

proto-onkogen, gen penekan tumor (Tumor Suppresor Gene = TSG), dan gen gatekeeper.

Proto-onkogen menstimulasi dan meregulasi pertumbuhan dan pembelahan sel. TSG

menghambat pertumbuhan sel atau menginduksi apoptosis (kematian sel yang terprogram).

Kelompok gen ini dikenal sebagai anti-onkogen, karena berfungsi melakukan kontrol negatif

(penekanan) pada pertumbuhan sel. Gen p53 merupakan salah satu dari TSG yang menyandi

protein dengan berat molekul 53 kDa. Gen p53 juga berfungsi mendeteksi kerusakan DNA,

menginduksi reparasi DNA. Gen gatekeeper berfungsi mempertahankan integritas genomik

dengan mendeteksi kesalahan pada genom dan memperbaikinya. Mutasi pada gen-gen ini

karena berbagai faktor membuka peluang terbentuknya kanker.

Pada keadaan normal, pertumbuhan sel akan terjadi sesuai dengan kebutuhan melalui

siklus sel normal yang dikendalikan secara terpadu oleh fungsi proto-onkogen, TSG, dan

gen gatekeeper secara seimbang. Jika terjadi ketidakseimbangan fungsi ketiga gen ini, atau

salah satu tidak berfungsi dengan baik karena mutasi, maka keadaan ini akan menyebabkan
penyimpangan siklus sel. Pertumbuhan sel tidak normal pada proses terbentuknya kanker

dapat terjadi melalui tiga mekanisme, yaitu perpendekan waktu siklus sel, sehingga akan

menghasilkan lebih banyak sel dalam satuan waktu, penurunan jumlah kematian sel akibat

gangguan proses apoptosis, dan masuknya kembali populasi sel yang tidak aktif berproliferasi

ke dalam siklus proliferasi. Gabungan mutasi dari ketiga kelompok gen ini akan

menyebabkan kelainan siklus sel, yang sering terjadi adalah mutasi gen yang berperan dalam

mekanisme kontrol sehingga tidak berfungsi baik, akibatnya sel akan berkembang tanpa

kontrol (yang sering terjadi pada manusia adalah mutasi gen p53). Akhirnya akan terjadi

pertumbuhan sel yang tidak diperlukan, tanpa kendali dan karsinogenesis dimulai.

Abnormalitas genetik terlihat mampu memediasi progresi dari normal menuju mukosa

kolon yang maligna. Sekitar setengah dari seluruh karsinoma dan adenokarsinoma yang besar

berhubungan dengan mutasi. Langkah yang paling penting dalam menegakkan diagnosa dari

sindrom kanker herediter yaitu riwayat kanker pada keluarga. Mutasi sangat jarang terlihat

pada adenoma yang lebih kecil dari 1 cm. Allelic deletion dari 17p ditunjukkan pada ¾ dari

seluruh kanker kolon, dan deletion dari 5q ditunjukkan lebih dari 1/3 dari karsinoma kolon

dan adenoma yang besar. Dua sindrom yang utama dan beberapa varian yang utama dari

sindrom ini menyebabkan kanker kolorektal telah dikenali karakternya. Dua sindrom ini,

dimana mempunyai predisposisi menuju kanker kolorektal memiliki mekanisme yang

berbeda, yaitu familial adenomatous polyposis (FAP) dan hereditary non polyposis colorectal

cancer (HNPCC).

Gen yang bertanggung jawab untuk FAP yaitu gen APC, yang berlokasi pada

kromosom 5q21. Adanya defek pada APC tumor supresor gen dapat menggiring kepada

kemungkinan pembentukan kanker kolorektal pada umur 40 sampai 50 tahun.2 Pada FAP

yang telah berlangsung cukup lama , didapatkan polip yang sangat banyak untuk dapat

dilakukannya kolonoskopi polipektomi yang aman dan adekuat; ketika hal ini terjadi,
direkomendasikan untuk melakukan prophylactic subtotal colectomy diikuti dengan

endoskopi pada bagian yang tersisa. Idealnya prophylactic colectomy harus ditunda kecuali

terdapat terlalu banyak polip yang dapat ditangani dengan aman. Prosedur pembedahan

elektif harus sedapat mungkin dihindari ketika memungkinkan. Screening untuk polip harus

dimulai pada saat usia muda. Pasien dengan FAP yang diberi 400 mg celecoxib, dua kali

sehari selama enam bulan mengurangi rata rata jumlah polip sebesar 28%. Tumor lain yang

mungkin muncul pada sindrom FAP adalah karsinoma papillary thyroid, sarcoma,

hepatoblastomas, pancreatic carcinomas, dan medulloblastomas otak.20 Varian dari FAP

termasuk gardner’s syndrom dan turcot’s syndrom,

Gambar 4.1 Familial Adenomatous Poliposis

Pola autosomal dominan dari HNPCC termasuk lynch’s sindrom I dan II.2 Generasi

multipel yang dipengaruhi dengan kanker kolorektal muncul pada umur yang muda (±45

tahun), dengan predominan lokasi kanker pada kolon kanan.20 Abnormalitas genetik ini

terdapat pada mekanisme mismatch repair yang bertanggung jawab pada defek eksisi dari

abnormal repeating sequences dari DNA, yang dikenal sebagai mikrosatellite (mikrosatellite

instability). Retensi dari squences ini mengakibatkan ekspresi dari phenotype mutator, yang

dikarakteristikkan oleh frekuensi DNA replikasi error (RER+ phenotype), dimana

predisposisi tersebut mengakibatkan seseorang memiliki multitude dari malignansi primer.2

Pasien dengan HNPCC mungkin juga memiliki adenoma sebaceous, carcinoma sebaceous,

dan multipel keratocanthoma, Termasuk kanker dari endometrium, ovarium, kandung kemih,

ureter, lambung dan traktus biliaris.2,20Jika dibandingkan dengan sporadic kanker

kolorektal, tumor pada HNPCC seringkali poorly differentiated, dengan gambaran mucoid

dan signet-cell, reaksi yang mirip crohn’s (nodul lymphoid, germinal centers, yang berlokasi

pada perifer inflitrasi kanker kolorektal), kehadiran infiltrasi lymphocytes diantara tumor.

Karsinogenesis yang terakselerasi muncul pada HNPCC, pada keadaan ini adenoma kolon

yang berukuran kecil dapat menjadi karsinoma dalam 2-3 tahun, bila dibandingkan dengan

proses pada rata-rata kanker kolorektal yang membutuhkan waktu 8-10 tahun. Ketika kriteria

amsterdam digunakan untuk menentukan proporsi dari kanker kolorektal yang dikarenakan

HNPCC, estimasi keakurasiannya sekitar 1-6 %.

Spesifik mutasi gen pada kromosom 2 dan 3, dikenal sebagai hMSH2, hMLH1, hPMS1

dan hPMS2, telah dihubungkan dengan HNPCC.2 Sembilan puluh persen dari seluruh mutasi

gen yang teridentifikasi adalah MLH1 dan MSH2.20 Pasien dengan RER+ phenotype

kemungkinan tidak mempunyai germ line abnormal dan mungkin mempunyai abnormal

metilasi dari DNA yang didapat sebagai sumber dari ketidakhadiran ekspresi dari gen

tersebut. Metilasi abnormal lebih sering pada orang yang lebih tua. Tes germ line untuk

menentukan apakah RER+ phenotype merupakan keturunan atau didapat sangat penting

sebagai bagian dari genetik konseling. Imunohistochemical stains dapat digunakan untuk

menentukan apakah tumor bermanifestasi pada microsatellite instability dan kemudian pasien

yang tidak mempunyai ekspresi gen harus menjalani germ line testing untuk adanya

konseling yang tepat pada anggota keluarga.

Pasien dengan HNPCC mempunyai kecenderungan untuk menderita kanker kolorektal

pada umur yang sangat muda, dan screening harus dimulai pada umur 20 tahun atau lebih
 dini 5 tahun dari umur anggota keluarga yang pertama kali terdiagnosa kanker kolorektal

yang berhubungan HNPCC. Angka rata-rata pasien dengan HNPCC yang didiagnosa

menderita kanker kolorektal pada umur 44 tahun, dibandingkan dengan pasien kontrol yang

menderita kanker kolorektal pada umur 68 tahun. Prognosis dari pasien HNPCC terlihat lebih

baik daripada pasien dengan sporadic kanker kolon. Dari penelitian menunjukkan bahwa

pasien dengan HNPCC kurang mendapat manfaat dari adjuvant kemoterapi berdasarkan

kombinasi fluorourasil daripada pasien tanpa kelainan ini.

BAB III

KESIMPULAN

3.1 Kanker atau neoplasma ganas adalah penyakit yang ditandai dengan kelainan siklus sel khas

yang menimbulkan kemampuan sel untuk tumbuh tidak terkendali (pembelahan sel melebihi

batas normal), menyerang jaringan biologis di dekatnya, bermigrasi ke jaringan tubuh yang

lain melalui sirkulasi darah atau sistem limfatik, disebut metastasis.

3.2 Ada 2 macam letak mutasi yang memicu terbentuknya kanker, yaitu mutasi pada gen-

gen onkogen dan mutasi pada gen-gen pensupresi tumor. mutasi pada gen pensupresi tumor

lah yang biasanya memicu penurunan kanker.

3.3 Kanker kolon atau kanker usus besar adalah tumbuhnya sel-sel tubuh secara tak terkendali

pada kolon (usus besar).

3.4 Mutasi sangat jarang terlihat pada adenoma yang lebih kecil dari 1 cm. Allelic deletion dari

17p ditunjukkan pada ¾ dari seluruh kanker kolon, dan deletion dari 5q ditunjukkan lebih

dari 1/3 dari karsinoma kolon dan adenoma yang besar.

DAFTAR PUSTAKA

Anonim . 2006. Dteksi Dini Kanker Usus Besar, (Online),

(http://www.litbang.depkes.go.id/aktual/kliping/KankerUsus011106.htm, diakses 1 Mei 2014

Anonim b. 2006. Gaya hidup penyebab kolorektol, (Online),

(http://www.depkes.go.id/index.php?option=news&task=viewarticle&sid=2058&Itemid=2,

diakses 1 Mei 2014).

Casciato DA, (ed). 2004. Manual of Clinical Oncology 5th ed. Lippincott Willi ams &

Wilkins: USA.p 201

Garbett R. GI Disease Picture Changing in Asia Pasific. Medical Tribune 2005; 11: 7.

Hansen J. Common Cancers In The Elderly. Drugs Aging, (online), 1998 Dec; 13(6):467-78,

(www.pubmed.com,. diakses 1 Mei 2014)

Stewart SL, Wike JM, Kato I, Lewis DR, Michaud F. a population based study of colorectal

cancer histology in United States 1998-2001. cancer, (online)2006; 107(5 suppl): American

Cancer Society, (www.pubmed.com, diakses 1 Mei 2014).

Suyono S.In : Boedi Darmojo R, Pranarka K. (eds.). 2001. buku ajar Ilmu Penyakit Dalam II

3th Ed. balai penerbit FKUI: jakarta. p 24

Syah E. 2002. Karsinoma Rekti. referat sub bagian bedah digestif: jakarta.

Syamsuhidajat R, Jong Wim D,(eds). 2004. buku ajar Ilmu Bedah 2nd ed. EGC: jakarta.

WHO. 2006. The Impact of Cancer, (Online), (http://www.who.int /ncd_

surveillance/infobase/web/InfoBasePolicyMaker/reports/ReporterFullView.aspx?id=5

diakses 1 Mei 2014).