BAB I

PENDAHULUAN

Berdasarkan data epidemiologi International Diabetes Federation (IDF)

yang mengatakan bahwa sekitar 382 juta orang mengalami diabetes pada tahun
2013 dan angka ini akan terus meningkat hingga pada tahun 2035 diperkirakan akan
mencapai 55% dari angka sebelumnya yaitu sekitar 471 juta orang dengan jumlah
terbesar ditemukan di usia 40-59 tahun.1 Angka kejadian diabetes juga meningkat
di setiap negara terutama di negara berpenghasilan rendah dan berpenghasilan
menengah yaitu sekitar 80%.1
Sebagai salah satu negara berpenghasilan menengah, Indonesia juga
mengalami peningkatan prevalensi diabetes melitus. ini sesuai dengan laporan Riset
Kesehatan Dasar (RISKESDAS) yang mengatakan bahwa angka kesakitan akibat
diabetes melitus meningkat dari 1,1 persen pada tahun 2007 menjadi 2,1 persen
pada tahun 2013 dan angka ini akan terus meningkat hingga pada tahun 2025
diperkirakan Indonesia akan menempati urutan ke lima di dunia dengan jumlah
pengidap diabetes sekitar 12,4 juta orang.2
Tipe tersering diabetes, yakni tipe 1 dan tipe 2, merupakan tipe diabetes
poligenik, yang berarti risiko penyakit ini berhubungan dengan banyak gen.3 Pada
kasus jarang, diabetes dapat terjadi karena mutasi hanya dari satu jenis gen. Hal ini
disebut diabetes monogenik. pada kasus yang sangat jarang, diabetes dapat terjadi
karena mutasi hanya dari satu jenis gen, disebut diabetes monogenik.3 Diabetes
monogenik dapat diwariskan secara dominan ataupun resesif, atau muncul spontan
akibat mutasi de novo.3 Pada anak-anak, mutasi biasanya terjadi pada gen yang
meregulasi fungsi sel beta pankreas; pada kasus jarang, mutasi juga dapat
menyebabkan resistensi insulin berat.3 Hingga saat ini, sudah ditemukan 40 jenis
subtipe diabetes monogenik, masing-masing memiliki fenotipe tersendiri dengan
pola pewarisan spesifik.3 Prevalensi diabetes monogenik anak adalah 1 – 4% dari
seluruh kasus diabetes pediatrik.3 Diabetes familial disebut sebagai maturity onset
diabetes of the young (MODY).3

1
 MODY diperkenalkan oleh Tattersall pada tahun 1974-1975 dan sejak itu
ditemukan adanya mutasi gen terbaru dan subgroup MODY.4 Prevalensi pasti
kejadian MODY sampai saat ini belum diketahui bagaimanapun hal ini
diperkirakan terjadi sekitar 2-5% kasus pada dependent non-insulin diabetes
mellitus (NIDDM).4 Definisi karakteristik klinis MODY dapat meliputi onset usia
kurang 25 tahun, negative pancreatic auto-antibodies, non-insulin dependent
diabetes mellitus (NIDDM) dan adanya warisan gen autosomal dominan.4

2
 BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Pengertian MODY

Maturity Onset Diabetes of Young (MODY) merupakan sebuah bentuk
diabetes monogenik yang dikarakteristikkan dengan adanya kejadian pada usia
muda (umumnya kurang dari usia 25 tahun), memiliki warisan gen autosomal
dominan dan defek primer pada fungsi sel β pankreas.5 Kemunculan MODY kurang
dari 2% dari semua kasus diabetes dan biasanya terdiagnsosis sebagai diabetes tipe
1 dan 2.5 Sedikitnya 13 subtipe MODY dengan perbedaan etiologi gen telah
teridentifikasi.5

2.2 Klasifikasi MODY dan Karakteristik Fenotipe

Gen yang diketahui sebagai penyebab MODY adalah: hepatocyte nuclear
factor 4α (HNF4A; MODY1), glucokinase (GCK; MODY2), HNF1A (MODY3),
pancreatic dan duodenal homeobox 1 (PDX1; MODY4), trascription factor 2
(TCF2) atau HNF1B (MODY5) neurogenic differentiation 1 (NEUROD1;
MODY6), Kruppel-like factor 11 (KLF11; MODY 7), carboxyl ester lipase (CEL;
MODY8), paired-box-containing gene 4 (PAX4; MODY9), insulin (INS;
MODY10), B-lymphocyte kinase (BLK; MODY11), adenosine triphosphate
(ATP)-binding cassette, sub-family C (CFTR/MRP), member 8 (ABCC8;
MODY12), dan kanal potassium, inwardly rectifying subfamily, member 11 (KCNJ
11; MODY13).5
Mutasi didalam gen GCK, HNF1A, HNF4A, dan HNF1B merupakan
penyebab tersering MODY, dengan persentasi kejadian di United Kingdom sekitar
32%, 52%, 10%, dan 6%.5 Bagaimanapun, mutasi yang menyebabkan MODY pada
orang ras Asia dan kaukasi berbeda.5 Di korea, hanya 10% dari 40 pasien MODY
atau pasien muda dengan DM tipe 2 yang diketahui memiliki defek gen MODY
(HNF1A 5%, GCK 2,5% dan HNF1B 2,5%) diantara gen MODY 1-6.5 Hanya 10%
- 20% kasus MODY yang diketahui gen penyebab MODY di jepang dan cina.5

3
 Sehingga gen MODY lebih banyak ditemukan di negara ASIA.5 Gen penyebab
MODY dan klinisnya dan karakteristik molekular diringkas dalam tabel berikut.5
Tabel 1. Gen penyebab MODY dan klinisnya dan karakteristik molekular5

Gen Lokasi Frekuensi

Patofisiologi Gambaran Klinis Pengobatan
MODY Kromosom (% MODY)

Neonatal Hyperinsulinemia, Sensitive terhadap

HNF4A 20q13 5 Disfungsi sel β
Trigliserida rendah sulfonilurea

Disfungsi sel β Hiperglikemia puasa dari

GCK 7p13 15-20 Diet
(Glucose sensing defect) lahir

Sensitif terhadap
HNF1A 12q24 30-50 Disfungsi sel β Glycosuria
sulfonilurea

Homozygot; Agenesis Diet atau OAD atau

PDX1/IPF1 13q12 <1 Disfungsi sel β
Pankreas insulin

Anomali Renal, anomali

HNF1B 17q12 5 Disfungsi sel β OAD atau insulin
genital, hypoplasia pankreas

NEURODI 2q31 <1 Disfungsi sel β Diabetes onset dewasa OAD atau insulin

KLF11 2p25 <1 Disfungsi sel β Mirip dengan DMT2 OAD atau insulin

Disfungsi endokrin dan Insufisiensi eksokrin,

CEL 9q34 <1 OAD atau insulin
eksokrin pankreas lypomatosis

Diet atau OAD atau

PAX4 7q32 <1 Disfungsi sel β Kemungkinan ketoasidosis
insulin

INS 11p15 <1 Mutasi gen insulin Dapat juga adanya PNDM OAD atau Insulin

Overweight, defek sekresi Diet atau OAD atau

BLK 8p23 <1 Defek sekresi insulin
insulin relatif insulin

Homozigot: diabetes
Disfungsi kanal ATP- neonatal permanen;
ABCC8 11p15 <1 OAD (sulfonilurea)
sensitive potassium heterozigot: diabetes
neonatal transien

Disfungsi kanal ATP- Homozigot: Diabetes Diet atau OAD atau

KCNJ11 11p15 <1
sensitive potassium Neonatal Insulin

4
MODY, maturity-onset diabetes of the young; HNF4A, hepatocyte nuclear factor 4 α; GCK, glucokinase; PDX1,
pancreatic and duodenal homeobox 1; IPF1, insulin promoter factor 1; OAD, oral antidiabetic agents;
NEUROD1, neurogenic differentiation 1; KLF11, Kruppel-like factor 11; CEL, carboxyl ester lipase; PAX4,
paired-box-containing gene 4; INS, insulin; PNDM, permanent neonatal diabetes; BLK, B-lymphocyte kinase;
ABCC8, ATP-binding cassette, subfamily C (CFTR/MRP), member 8; ATP, adenosine triphosphate; KCNJ11,
potassium channel, inwardly rectifying subfamily J, member 11.

2.3 Patofisiologi
MODY disebabkan oleh mutasi genetik pada faktor transkripsi nukleus dan
glucokinase yang mengakibatkan disfungsi sel β pankreas sehingga produksi
insulin terganggu.4 Glukosa dari sirkulasi ditransportasikan melalui glucose
transporter (GLUT-2) yang terletakdi permukaan membran sel β pankreas.4
Glucokinase merupakan enzim intraseluler yang mengubah glukosa menjadi
glucose 6-fosfat yang nantinya akan masuk ke proses glikolisis dalam mitokondria
untuk menghasilkan adenosine triphosphate (ATP).4 Energi dari ATP digunakan
untuk mengeluarkan ion kalium dari dalam sel melalui kanal ATP dependent
potassium.4 Perubahan membran potensial menyebabkan masuknya ion kalsium ke
dalam sel β pankreas dan kemudian merangsang pelepasan insulin yang sudah
terbentuk.4 Faktor nukleus hepar dan faktor transkripsi nukleus memegang peranan
penting untuk sintesis insulin di sel β pankreas.4 Ilustrasi sintesis insulin dapat
dilihat di gambar 1.4

5
 Gambar 1. Ilustrasi produksi insulin oleh sel ß pankreas.4

A. GCK-MODY (MODY2)
GCK merupakan enzim glikolisis yang meng-katalis konversi glukosa
menjadi glukosa-6-fosfat dan disebut sebagai sensor glukosa sel β karena itu
mengontrol pelepasan insulin yang mengatur glukosa.5 Mutasi heterozygote yang
tidak teraktivasi didalam GCK menyebabkan GCK-MODY, yang dikenal sebagai
MODY2, yang diperkenalkan pada tahun 1992.5 Pada subtipe ini terjadi kelainan
deteksi glukosa oleh sel β pankreas yang menyebabkan hiperglikemia nonprogresif
ringan (99-144 mg/dl) yang biasanya asimptomatik.6 Velho, et al mengatakan
bahwa batas glukosa darah untuk sekresi insulin dari sel β pankreas meningkat
dengan adanya mutasi gen glucokinase.6
Manifestasi klinis penyakit sebagai hiperglikemia puasa ringan (5,5 sampai
8,0 mmol/L, rentang glycosylated hemoglabin 5,8% sampai 7,6%) dari lahir.
Gejalanya asimptomatik, sehingga baru terlihat ketika sedang menjalani screening
rutin kehamilan. Hiperglikemia berat dan komplikasi mikrovaskular jarang terjadi

6
pada diabetes GCK. Pasien dengan GCK-MODY yang tidak hamil tidak
membutuhkan pengobatan karena terapi untuk menurunkan glukosa sebenarnya
tidak efektif dan memiliki sedikit komplikasi jangka panjang. Dalam kehamilan,
insulin diperlukan untuk mencegah overgrowth fetal. Pertumbuhan fetal dalam
kehamilan tergantung pada mutasi yang diwariskan. Pengobatan GCK-MODY
pada wanita hamil berdasarkan scan pertumbuhan fetal yangmana mengganti
genotipe fetal.

B. HNF1A-MODY (MODY3)
HNF1A merupakan faktor transkripsi yang mengandung homeodomain,
yangmana terlihat didalah hepar, ginjal, usus, dan sel β pankreas. Mutasi HNF1A
heterozigot menghasilkan disfungsi sel β yang progresif yang dapat memicu
terjadinya diabetes pada dewasa muda.5 Mutasi ini menunjukkan penetrasi yang
tinggi; 63% carrier yang berkembang menjadi diabetes usia 25 tahun dan hampir
semua carrier berkembang menjadi diabetes diusia 55 tahun.5 Carriers berkembang
menjadi glycosuria sebelum menjadi diabetes karena penurunan reabsorbsi glukosa
di ginjal.5,6 Sehingga hiperglikemia dapat menjadi lebih berat dan memburuk.5
Resiko komplikasi mikrovaskular dan makrovaskular mirip dengan diabetes
melitus tipe I dan diabetes melitus tipe II.5,6 Oleh karena itu kontrol dan monitoring
glikemia yang ketat pada pasien diabetes dengan komplikasi ini dibutuhkan.5
Pasien dengan HNF1A-MODY sensitif dengan pengobatan sulfonilurea.5
Studi observasi menyarankan pasien dengan HNF1A-MODY aman untuk
mengganti insulin ke sulfonilurea.5 Dari 43 pasien diabetes , 34 nya mengganti
insulin menjadi sulfonilurea setelah terdiagnosis HNF1A-MODY, dan 24 tetap
menggunakan sulfonilurea selama 39 bulan dengan kontrol glikemi yang baik.5
Kontrol yang baik dapat dipertahankan selama bertahun tahun, walaupun
kebanyakan pasien pada akhirnya menggunakan pengobatan insulin.5

7
C. HNF4A-MODY (MODY1)
HNF4A merupakan faktor transkripsi yang terdapat pada hepar, usus, ginjal,
dan pankreatic islet.5 Hal ini terlibat dalam regulasi gen yang dibutuhkan untuk
transport dan metabolisme glukosa.5 Kejadian mutasi HNF4A terlihat kurang dari
10% pada kasus MODY di eropa dan lebih dari 103 mutasi pada 173 keluarga telah
teridentifikasi sejauh ini.5 Profil kinis dari mutasi HNF4A heterozigot mirip dengan
HF1A MODY.5 Hal ini diperkirakan 10-29% daru pasien yang negatif HNF1A
biasanya memiliki mutasi HNF4A. Pasien dengan diabetes HNF4A jarang
terdiagnosis sebelum dewasa.5 HNF4A mutasi heterozigot menghasilkan janin
makrosomia yang signifikan dengan meningkatkan sekresi insulin in utero dan
hipoglikemia neonatal selanjutnya.5 Glycosuria tidak terdapat pada HNF4A
MODY, apolipoprotein yang sedikit (apoA11, apoCIII, dan apoB) dapat menjadi
clue diagnostik.5 Memiliki respon yang sama terhadap sulfonilurea hal ini telah
diobservasi pada pasien dengan HNF4A-MODY.5

D. PDX1-MODY (MODY4)
PDX1 (juga diketahui sebagai Insulin Promoter Factor I [IPFI]) merupakan
faktor transkripsi yang mengandung homeodomain yang berperan dalam
perkembangan pankreas dan ekspresi gen insulin.5 IPF1 sudah diketahui merupakan
kunci utama pengatur fungsi kelenjar endokrin dan eksokrin pankreas.6 Mutasi IPF1
dapat menyebabkan agenesis pankreas dan MODY.6 Mutasi homozigot juga dapat
menyebabkan diabetes neonatal yang permanen yang disebabkan oleh agenesis
pankreas. Mutasi PDXI heterozigot memicu disfungsi sel β dan MODY. PDXI-
MODY jarang menyebabkan MODY dan baru terdeskripsikan pada tahun 1997.

E. HNF1B-MODY (MODY5)
HNF1B dikodekan sebagai gen TCF2, yang diekspresikan di hepar, ginjal,
usus, gaster, pulmo, ovarium, dan pancreatic islet dan mempengaruhi
perkembangan embrio.5 Sehingga mutasi pada HNF1B menyebabkan MODY dan
kelainan kongenital saluran urogenital, mutasi pada karier juga menyebabkan
agenesis badan dan ekor pankreas.5,6 bentuk diabetes ini menyebabkan mutasi

8
heterozigot pada HNF1B dan dikateristikkan dengan disfungsi renal nondiabetik
progresif dengan tingkat keparahan yang bervariasi.5 Itu juga disebut RCAD (Renal
Cysts and diabetes syndrome).5
Pada sebuah studi, 5 individu dari 2 keluarga menjalani pemeriksaan
Computerized Tomography (CT) dan Magnetic Resonance
Cholangiopancreatography (MRCP), serta pemeriksaan elastase feses, serum
vitamin D dan vitamin E.6 Hasilnya semua individu mengalami agenesis badan dan
ekor pankreas serta tidak ditemukan elastase pada feses.6 Studi lain menunjukkan
prevalensi HNF1B yang signifikan pada 8 bayi dengan kelainan ginjal.6 Penemuan
ini hendaknya meningkatkan kewaspadaan pada pasien MODY dengan kelainan
ginjal.6
Berat lahir dapat menurun secara signifikan diakibatkan berkurangnya
sekresi insulin in utero.5 Sebagian carrier berkembang menjadi diabetes. Fenotipe
HNF1B-MODY berbeda dari HNF1A-MODY karena perkembangan diabetes
disebabkan resistensi insulin dan tidak efektifnya sekresi insulin.5 Pasien dengan
HNF1B-MODY tidak merespon baik terhadap sulfonilurea dan biasanya
membutuhkan terapi insulin yang lebih awal.5

F. NEUROD1-MODY (MODY6)
NEUROD1 merupakan faktor transkripsi basic-loop-helix yang terkait
dengan perkembangan neuronal dan pankreas.5,6 Heterozigot mutasi NEUROD1
memicu terjadinya diabetes pada anak atau orang dewasa, ketika terjadi mutasi pada
kedua alelles menyebabkan diabetes neonatal dengan abnormalitas neurologis dan
ketidakmampuan dalam belajar.5 Mutasi pada gen ini ditemukan pada diabetes
melitus tipe 2 autosomal dominan pada 2 keluarga, dan salah satunya sesuai dengan
diagnosis MODY dengan adanya disfungsi sekresi insulin.6

G. KLF11-MODY (MODY7)
KLF11 merupakan faktor transkripsi zinc-finger yang diekspresikan
didalam sel islet pankreas.5 KLF11 mengikat dan mengaktifkan promotor insulin
didalam sel insulinoma tikus saat kondisi glukosa tinggi, yangmana

9
mengindikasikan bahwa KLF11 merupakan pengatur induksi glukosa pada gen
insulin.5 Sehingga Gen ini juga dilaporkan mempunyai peran penting dalam deteksi
glukosa pada sel β pankreas.6 Terdapat dua varian langka gen KLF11 yang
teridentifikasi pada 3 keluarga dengan onset dini T2DM .5

H. CEL-MODY (MODY8)
CEL yang terekspresikan di glandula mammae dan sel acinar pankreas.5
CEL, juga disebut bile salt-stimulated lipase yang merupakan komponen terbesar
pada jus pankreas dan bertanggung jawab terhadap hydrolisis kolesterol ester serta
berbagai diet ester lainnya.5 Mutasi heterozigot pada gen CEL menghasilkan atropi
pankreas, fibrosis dan lipomatosis secara bersamaan dengan gangguan eksokrin dan
selanjutnya disfungsi endokrin dan diabetes.5

I. PAX4-MODY (MODY9)
PAX4 merupakan faktor transkripsi yang penting untuk diferensiasi sel β
memproduksi insulin di pankreas mamalia.5 Sebuah studi dengan 46 subjek
menunjukkan bawah subjek dengan manifestasi klinis MODY tetapi tidak diketahui
ada mutasi genetik,
mengalami mutasi PAX4 dan mutasi ini dianggap sebagai salah satu subtipe
MODY.6 Manifestasi klinis MODY tergantung subtipe, karena setiap subtipe
disebabkan oleh berbagai mutasi gen yang berbeda, yang memiliki fungsi berbeda
pula.6

J. INS-MODY (MODY10)
Sementara ini gen INS adalah penyebab umum diabetes neonatal, mereka
merupakan penyebab diabetes yang jarang pada anak atau orang dewasa.5 Mutasi
gen INS heterozigot menurunkan lipatan molekul proinsulin atau menyebabkan
apoptosis sel β didalam reticulum endoplasmic.5 Penatalaksanaan umumnya
menggunakan insulin, meskipun beberapa pasien terkendalikan dengan obat
antidiabetik oral.5

10
K. BLK-MODY (MODY11)
BLK merupakan non-reseptor tirosin-kinase dari keluarga src dari proto-
onkogen, yangmana bertindak sebagai stimulator sintesis insulin dan sekresi sel β
pancreas melalui factor transkripsi Pdx1 dan Nkx6.1.5 Dilaporkan bahwa mutasi
BLK menyebabkan diabetes pada 3 keluarga.5

L. ABCC8-MODY (MODY12)
Gen ABCC8 mengkode subunit reseptor sulfonylurea 1 (SUR1) dari kanal
sel-β ATP-sensitive potassium (K-ATP).5 Pengaktifan mutasi homo- dan
heterozigot menyebabkan diabetes neonatal, tapi mutasi heterozigot dapat juga
menyebabkan MODY pada pasien yang memiliki gambaran klinis yang sama
dengan mereka yang mengalami HNF1A/4A MODY.5 Diagnosis molecular yang
benar sangat penting, karena pasien dengan MODY ini dapat diobati dengan
sulfonilurea.5

M. KCNJ11-MODY (MODY13)
Gen KCNJ11 mengkode Kir6.2, sebuah bagian dari kanal K-ATP.
Pengaktifan mutasi homozigot menyebabkan diabetes neonatal, tapi mutasi
heterozigot yang terkait dengan spectrum luas dari fenotipe diabetes di keluarga
perancis.5 Usia saat terdiagnosis bermacam-macam mulai dari anak-anak sampai
orang dewasa (13-59 tahun), dan pengobatannya pun bevariasi mulai dari diet
sampai OAD atau insulin.5 Dari 4 individu yang terkena, 2 diantaranya dikontrol
dengan sulfonylurea saja.5 Mutasi heterozigot KCNJ11 teridentifikasi pada
keluarga China yang mengalami T2DM di usia muda.5

2.4 Diagnosis MODY

Banyak pasien yang secara genetik terbukti MODY, walaupun pada
awalnya didiagnosis diabetes tipe 1 atau diabetes tipe 2.6 Diagnosis MODY sangat
penting agar pasien mendapatkan penatalaksanaan yang tepat.6 Pasien yang telah
mendapatkan terapi insulin disertai dengan diagnosis T1DM dapat diganti dengan
terapi oral (contohnya sulfonylurea) setelah terdiagnosis HNF1A-MODY atau

11
HNF4A-MODY, yangmana tidak akan hanya meningkatkan kualitas hidup mereka
tetapi juga dapat juga mengontrol kadar gula darah mereka.5 Diagnosis molecular
MODY dapat juga berdampak pada prognosis.5 Pasien dengan hiperglikemia yang
ringan pada orang dewasa dan diagnosis pada GCK-MODY, HNF1A-MODY, atau
T1DM akan membutuhkan terapi dan follow-up yang berbeda.5 Pada akhirnya,
anggota keluaga pasien MODY dapat dilakukan screening untuk memprediksi
status carrier penyakit.5 Test genetic disarankan untuk semua anggota keluarga,
sementara kerabat yang tidak terkena harus menerima konseling genetik mengenai
manfaat dan potensi konsekuensi diagnosis genetic.5
Pemilihan individu yang ditargetkan untuk melakukan test genetic
dibutuhkan untuk meningkatkan hasil diagnostik terutama di daerah dengan
sumberdaya yang terbatas.5 Berbagai algoritma menggunakan parameter klinis dan
laboratorium telah diusulkan untuk memilih kandidat individu untuk diagnosis
molecular.5 Mengembangkan model yang menemukan bahwa usia saat diagnosis di
bawah 30 tahun adalah pembeda yang paling berguna antara MODY dan T2DM,
dan riwayat keluarga diabetes meningkatkan kemungkinan diagnosis MODY
sebanyak 23 kali pada mereka yang awalnya diberi label sebagai T1DM. Model ini
dapat menentukan kemungkinan adanya MODY pada orang diabetes di usia muda.5
Harga dan keterbatasan dalam mengakses pengujian genetic telah
mendorong banyak upaya untuk menemukan biomarker yang mungkin dapat
mengidentifikasi kandidat yang tepat dalam diagnosis molecular.5 Karena pasien
dengan HNF1A-MODY memiliki kadar yang signifikan lebih rendah terhadap
high-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP) dibandingkan dengan mereka dengan
diabetes tipe lain (T2DM, T1DM, dan GCK-MODY), hs-CRP telah digunakan
sebagai marker untuk membedakan diagnosis.5 Studi baru baru ini meningkatkan
kemungkinan microRNAs sebagai biomarker pada HNF1A-MODY.5 Berikut
algoritma diagnosis yang dapat digunaan untuk mengidentifikasi pasien diabetes
dewasa mudah yang harus dirujuk untuk dilakukan pengujian gen MODY.5

12
 Semua pasien dengan diabetes yang terdiagnosis sebelum usia 45 tahun

Terdiagnosis sebelum ≤ 6 bulan  Insulin dari diagnosis  Terdiagnosis ≤ 30 tahun

 Ketoasidosis diabetic
 Autoantibodi sel-β positive
Tes genetik untuk diabetes neonatal
Ya
s
 Tidak adanya resistensi insulin
 Sekurang-kurangnya 1 individu
≤ 25 tahun mengalami DM
didalam sekurang-kurangnya 2
generasi
No

Kemungkinan T1DM Kemungkinan T1DM

C-peptide > 0,2 mmol/L Ya

Autoantibody Sel-β negatif
s

Ya
s
MODY genetic testing

Gambar 2. Algoritma diagnostic maturity-onset diabetes of the young (MODY).

T1DM, type 1 diabetes mellitus; T2DM, type 2 diabetes mellitus.5

Berikut perbedaan setiap jenis diabetes ini dapat dilihat di tabel 2 berikut ini.4

Tabel 2. Subtipe MODY beserta Gen dan Manifestasi Klinisnya.4

SUBTIPE MODY GEN MANIFESTASI KLINIS

Makrosomia, hiperinsulinemia transien, hipoglikemia,

HNF4A HNF4A hiperlipidemia, peningkatan sensitivitas terhadap
sulfonylurea.

13
 Defi esiensi insulin ringan, berat badan bayi lahir rendah
GCK GCK (dari ibu sehat), diabetes melitus neonatus pada mutasi
homozigot.

Kegagalan kelenjar eksokrin pankreas, peningkatan

HNF1A HNF1A
sensitivitas terhadap sulfonylurea, glikosuria.
IPF1 IPF1 Agenesis pankreas.

Kelainan kongenital saluran urogenital, agenesis badan

HNF1B HNF1B dan ekor pankreas, kegagalan kelenjar eksokrin
pankreas.

NEUROD1 NEUROD1 Kelainan pankreas.

KLF1 KLF1 Keganasan pankreas.
CEL CEL Kegagalan kelenjar eksokrin dan endokrin pankreas.
PAX4 PAX4 Diabetes Melitus.

Tabel 3. Manifestasi Klinis Diabetes tipe 1, Diabetes tipe 2 dan MODY.4

DIABETES TIPE 1 DIABETES TIPE 2 MODY
Frekuensi Sering Meningkat 2-5% pasien diabetes yang
tidak tergantung insulin
Genetik Poligenik Poligenik Autosomal dominan
Riwayat Keluarga <15% >50% 100%
Suku Bermacam-macam suku Asia, Polinesia, Australia Bermacam-macam
Onset Selama masa kanak-kanak Setelah pubertas <25 tahun
Tingkat Keparahan Onset Akut dan sangat parah Ringan Ringan/asimptomatik
Ketosis Sering Jarang Jarang
Obesitas +/- >90% +/-
Acanthosis Nigricans Absen Sering Absen
Sindrom Metabolik Absen Sering Absen
Autoimun Positif Negatif Negatif
Patofisiologi Destruksi sel β Resistensi insulin dan Disfungsi sel β
insulinopenia relative

14
2.5. Tatalaksana MODY
2.5.1 Penatalaksanaan Glucokinase-MODY
Karena bersifat asimptomatik, yang ditandai dengan hiperglikemia ringan,
serta prognosis yang baik tanpa terjadinya peningkatan komplikasi
mikrovaskular, sehingga pasien GCK-MODY termasuk yang tidak
membutuhkan terapi obat (kecuali wanita hamil karena untuk mencegah
terjadinya fetopati).7 Bahkan pasien yang (sering karena salah diagnosis) diobati
dengan obat antidiabetik atau insulin tidak menunjukkan gangguan kontrol
glikemik setelah penghentian pengobatan.7

2.5.2 Penatalaksanaan Glucokinase-MODY selama Kehamilan

Pada wanita hamil dengan GCK-MODY membutuhkan terapi untuk
menurunkan kadar glukosa selama kehamilan untuk mencegah terjadinya
makrosomia (terjadi penambahan berat badan 550-700 g pada janin yang tidak
mewarisi mutasi GCK).7 namun biasanya, mutase GCK hanya menyebabkan
hiperglikia ringan bahkan terkadang bersifat asimptomatik. Tidak dibutuhkan
terapi pada pasien di grup ini tetapi mereka tetap harus dimonitor.8
Sebaliknya, pada janin yang mengalami mutasi GCK-MODY dapat
merespon hiperglikemia ibu dengan normal, sehingga tidak terancam untuk
mengalami makrosomia.7 Keputusan mengenai pemberian terapi untuk
menurukan glukosa (termasuk insulin pada dosis tinggi) didasarkan pada
penilaian menyeluruh terhadap pertumbuhan janin (batas 75 persen lingkar perut
janin diukur setiap dua minggu sejak minggu kehamilan ke 26).7

2.5.3 Penatalaksanaan Faktor Transkripsi terkait MODY

2.5.3.1 Derivat Sulfonilurea
Faktor transkripsi yang sering terjadi terkait MODY (HNF1A-
MODY atau MODY3 dan HNF4A-MODY atau MODY1).7 Yang
dikateristikkan dengan adanya penurunan sekresi insulin basal dan
penurunan sekresi insulin stimulus glukosa.7 Berdasarkan studi mengenai
faktor transkripsi termutasi ini menunjukkan bahwa terjadinya disfungsi sel

15
beta yang progresif progresif dan defek sekresi insulin disebabkan oleh
hilangnya fungsi mekanisme seperti berkurangnya ikatan DNA,
terganggunya aktivasi transkripsi, dan defek pada lokalisasi subseluler.7
Pada percobaan dengan model tikus menunjukkan adanya perubahan
perkembangan postnatal islet dengan meningkatnya sel α menjadi rasio sel
β dan kerusakan sel β yang parah, meliputi pembengkakan pada
mitokondria.7
Bagaimanapun, respon insulin terhadap sulfonylurea
(glibenclamide, glyburide, tolbutamide, and gliclazide) baik.7,8 Derivat
sulfonylurea meningkatkan sekresi insulin dari sel β dengan mengikat
reseptor sulfonylurea 1 (SUR1), subunit kanal kalium ATP (K-ATP).7
Ikatan tersebut menyebabkan penutupan kanal dan meningkatkan potensial
membrane sel β, yang memicu terbukanya kanal kalsium dan masuknya ion
kalsium, yang kemudian menstimulasi bergabungnya/fusi pada simpanan
vesikula dengan simpanan insulin dengan sel membran dan kemudian
memediasi pelepasan insulin.7
Karena mekanisme ini, derivate sulfonilurea melewati defek sekresi
insulin dikarenakan oleh mutasi HNF1A dan HNF4A.7 Pasien dengan tipe
MODY ini sangat sensitive terhadap agen agen ini.7 Karena memiliki risiko
hipoglikemia yang lebih tinggi, mereka biasanya memerlukan dosis awal
yang rendah dan peningkatan dosis harus dilakukan dengan hati-hati.7
sekitar 70-80% pasien dapat diterapi dengan sukses menggunakan
sulfonylurea tanpa injeksi insulin.8
Pemberian derivate sulfonylurea memiliki efikasi yang lebih tinggi.
Peningkatan kadar derivate sulfonylurea disebabkan oleh penurunan hepatic
clearance yang telah tergambarkan dalam studi eksperimental dengan
menggunakan gen model tikus knockout untuk HNF1A/HNF1A (-/-).7
Bagaimanapun, studi farmakokinetik kecil pada hipotesis ini tidak
mengkonfirmasi perubahan farmakokinetik derivate sulfonylurea pada
pasien dengan HNF1A MODY dan HNF4A MODY.7

16
 Adanya keamanan dan efikasi jangka panjang saat melakukan
perubahan penggunaan insulin ke derivate sulfonylurea pada pasien HNF1A
MODY.7 Serta adanya peningkatan kualitas hidup dan kepatuhan
pengobatan yang lebih baik.7
Dosis rendah sulfonylurea (misalnya, 20-50 mg glicazid harian)
telah menjadi pilihan pengobatan untuk sebagian besar pasien HNF1A
MODY.7 Meskipun pada grup dengan 114 pasien disertai adanya mutase
HNF1A yang terkonfirmasi, sekitar 40% terobati dengan insulin dan terapi
ini memiliki rasio komplikasi yang tinggi terhadap hipoglikemia
dibandingkan dengan terapi oral.7
Kemanjuran sulfonylurea yang serupa juga telah dijelaskan pada
pasien HNF4A- MODY, namun pada sebagian kecil dari sub kelompok
HNF4A-MODY dengan mutase p.R114W yang memiliki fenotipe yang
berbeda kurang sensitive terhadap sulfonylurea dosis rendah.7
Pada eksperimen, respon pasien HNF1B-MODY terhadap
pemberian glukosa intravena (contoh, saat test toleransi glukosa intravena
dan pemberian tolbutamide intravena) sama dengan T2DM tapi secara
signifikan lebih buruk daripada pasien HNF1A-MODY.7 Observasi ini
menjelaskan eksperimen klinis terhadap gagalnya pengobatan dengan
sulfonylurea pada pasien HNF1B-MODY cukup cepat setelah diagnosis,
sebagaimana fakta bahwa lebih dari dua per tiga pasien terobati dengan
insulin.7
2.5.3.2 Glinide
Mekanisme aksi glinide menyerupai sulfonylurea dan tidak
bergantung pada keadaan metabolism sel beta: mirip dengan derivate
sulfonylurea, ikatan glinid dengan SUR1 dan menginduksi depolarisasi sel
beta yang kemudian diikuti dengan pelepasan insulin; walaupun, tidak
seperti sulfonylurea, disosiasi mereka dari SUR1 lebih cepat (kemudian
durasi aksi lebih pendek) dan mereka juga tidak mengaktifkan perubahan
aktivasi langsung protein oleh cAMP/Epac, faktor pertukaran meningkatkan
pelepasan vesikel insulin secara cepat yang siap untuk fusi membrane di

17
dalam sel-β. Glinid juga telah diuji di pasien dengan HNF1A-MODY,
yangmana paling banyak terdapat factor transkripsi MODY.7 Tuomi dkk
menunjukkan pada 15 pasien HNF1A-MODY yang nonsulphonylurea
secretagogue nateglinide pada dosis yang sangat rendah (30 mg) mencegah
peningkatan glikemia postprandial akut lebih efektif dibandingkan daripada
obat glibenclamide; pada study kecil yang meliputi 3 pasien HNF1A remaja
dilaporkan adanya efikasi glinide yang sebanding dengan pengobatan
dengan derivate sulphonylurea dan insulin, serta toleransi yang baik dan
profil keamanan yang lebih baik dengan risiko hipoglikemia yang jauh lebih
rendah.7
2.5.3.3 Metformin
Metformin memiliki efikasi yang lebih rendah dibandingkan
sulfonylurea. Oleh karena itu metformin tidak rutin di rekomendasikan.7
Studi kasus meliputi remaja wanita menggambarkan dampak dari
metformin monoterapi pada pasien dengan HNF1A-MODY, serta sindrom
ovarii polikistik.7
2.5.3.4 Incretin
Beberapa studi juga telah memverifikasi terapi potensial incretine
pada MODY-HNF1A.7 liraglutide dan glimepiride dibandingkan dalam
ukuran kecil, dalam studi desain crossover random pada 16 pasien.
Sejumlah besar mengalami penurunan glukosa puasa pada pasien yang telah
diberikan glimepiride (-2,8 sampai -1,6 mmol/L); walaupun, perbedaan
antara dua grup secara statistic tidak signifikan.penurunan signifikan pada
glukosa postprandial juga diobservasi pada kedua grup tapi, sekali lagi,
perbedaan antar kelompok tidak signifikan secara statistic.7 Demikian pula
penurunan hemoglobin glukosa tidak signifikan secara statistic.7 Disisi lain,
terapi glimepiride terkait dengan peningkatan insiden hipoglikemi secara
signifikan.7
Pada 2 laporan kasus meliputi HNF1A-MODY pasien yang diobati
dengan insulin plus glicazide dan insulin plus metformin, Katra dkk
menjelaskan keberhasilan penambahan gliptin (vidagliptin dan sitagliptin,

18
masing-masing).7 Kombinasi tidak hanya terkait dengan peningkatan
control glikemik tapi juga meningkatkan fungsi sel-β (secara signifikan
meningkatkan sekresi insulin selama uji coba toleransi glukosa intravena ;
9.8 dan 134 mlU/L, masing-masing).7
Pada pasien HNF1A-MODY, sekresi hormone incretin normal telah
diobservasi, tapi efek incretin berkurang.7 Hal ini menunjukkan potensi
penurunan sensitivitas incretin, mungkin karena disfungsi metabolik dan
produksi ATP yang tidak mencukupi di sel beta pankreas pada pasien ini.7
Pada saat yang sama, pasien HNF1-α MODY ditandai dengan peningkatan
aktivitas dipeptidyl peptidase-4 dan hyperglucagonaemia postprandial yang
signifikan.7
Sebuah laporan kasus menggambarkan perbaikan kontrol glikemik
yang signifikan setelah pasien remaja dengan insulin-promoting factor atau
(IPF) ‐MODY (sebelumnya dikenal sebagai MODY 4) mengganti
pengobatan dari sulfonilurea ke dipeptidil peptidase-4 inhibitor, sitagliptin.
IPF ‐ MODY disebabkan oleh mutasi pada gen pankreas dan duodenal
homeobox ‐ 1 yang mengkodekan faktor transkripsi IPF yang tidak hanya
penting untuk sekresi insulin tetapi juga secara tidak langsung
mempengaruhi fungsi inkretin.7

2.5.3.5 Gliflozin
Karena gliflozins (sodium glucose cotransporter ‐ 2 inhibitor)
memiliki mekanisme kerja yang independen pada insulin, sehingga dapat
digunakan (lebih disukai dalam terapi kombinasi) pada pasien MODY yang
dihubungkan dengan faktor transkripsi.7 Dalam kasus seorang pasien muda
dengan ATP-binding cassete transporters, subfamili C, anggota 8-terkait
MODY (MODY 12), dengan komplikasi mikrovaskular (retinopati) dan
kontrol glikemik yang buruk selama terapi gliklazid, peningkatan kontrol
glikemik tanpa hipoglikemia terlihat setelah pemberian dapagliflozin.7

19
2.5.3.6 Terapi Faktor Transkripsi Terbanyak Terkait Diabetes Usia
Dini pada Pasien Usia Muda Selama Kehamilan
Penatalaksanaan yang optimal untuk pasien yang tidak hamil dengan
HNF1A/HNF4A adalah sulfonylurea dan glibenklamid.7 Namun obat ini
telah digunakan wanita hamil dengan diabetes gestasional untuk jangka
wkatu yang lama tanpa adanya masalah keamanan.7 Banyak pasien hamil
dengan HNF1-A/HNF4A MODY lebih memilih untuk menggunakan terapi
ini dibandingkan menggantinya dengan insulin. Bagaimanapun, data
terbaru menunjukkan bahwa glibenklamid melewati plasenta dan mungkin
dapat berisiko terhadap fetal sehingga menyebabkan foetal macrosomia dan
neonatal hypoglycemia sehingga hal ini menjadi pertanyaan mengenai
kegunaannya dalam kehamilan.7 Kemudian, para ahli merekomendasikan
wanita hamil dengan HNF1A / HNF4A MODY dengan kontrol glikemik
yang baik pada penggunaan sulfonilurea yang dialihkan ke insulin sudah
baik sebelum konsepsi (meskipun dengan risiko jangka pendek terhadap
pemburukan kontrol glikemik) atau tidak lebih dari setelah trimester
pertama untuk meminimalkan risiko peningkatan sekresi insulin dalam
rahim.7 Dalam kasus janin yang mewarisi mutasi HNF4A, persalinan dini
dianjurkan sebagai pencegahan makrosomia dan hipoglikemia neonatal
berkepanjangan pasca melahirkan akibat meningkatnya sekresi insulin.7

2.6. Komplikasi dan Prognosis

Komplikasi kronis dari diabetes sering terjadi dan berhubungan
dengan derajat kontrol metabolik. Komplikasi mikrovaskular sering terjadi
seperti adanya retinopathy, nephropathy, dan neuropathy. Sama halnya
seperti pasien dengan diabetes tipe 1 dan 2, mutase HNF1A berhubungan
dengan peningkatan frekuensi penyakit kardiovaskular (Rubio-Cabezas O
et al,2014). Prognosis dari MODY tergantung pada gen dan subtipenya.
Dapat dilihat pada tabel 4 berikut ini.7
Komplikasi vaskular kronis hadir di sejumlah besar subyek India
Selatan yaitu, retinopathy, retinopati proliferatif, nefropati.9

20
Tabel 4. Subtype MODY10
Gen dan subtype Fungsi Gen + Fenotipe Prognosis
MODY
Gen HNF1A Regulasi transkripsi gen insulin Progresif
MODY 3 Mengurangi sekresi insulin dan tanda Dapat berkembang
sensitive terhadap sulfonilurea menjadi komplikasi
sekunder
Gen Glukokinase (GCK) Katalisis konversi glukosa menjadi glukosa- Secara umum non-
6-fosfat progresif maupun
progresif lambat
MODY 2 Mengurangi sensitivitas glukosa oleh sel Komplikasi jarang
beta- diabetes ringan terjadi
Gen HNF4A Faktor transkripsi nuclear yang meregulasi Progresif
ekspresi gen dari sel beta hepar dan pankreas
MODY 1 Mengurangi sekresi insulin dan tanda Dapat berkembang
sensitive terhadap sulfonilurea menjadi komplikasi
sekunder
Gen HNF1B Meregulasi transkripsi gen HNF4δ Kegagalan progresif
sel beta dengan onset
diabetes saat pubertas
MODY 5 Resistensi insulin + spectrum klinis luas Resistensi insulin
+/- anomaly urogenital/pancreas tanpa obesitas
+/- kegagalan eksokrin pancreas Dependensi insulin
+/- perkembangan tertunda/ kesulitan dalam
proses belajar

2.7. Edukasi
MODY merupakan kelainan genetik pada sel beta yang diturunkan
secara autosomal dominan sehingga diperlukan screening awal bagi
individu yang memiliki resiko untuk diturunkan. Selain itu individu
diberikan edukasi untuk menjalankan pola makan yang sehat, meningkatkan
kegiatan jasmani serta melakukan pemantauan glukosa darah mandiri.

21
 BAB III
KESIMPULAN

Diabetes monogenik merupakan diabetes akibat mutasi satu jenis gen. salah
satu contoh dari diabetes monogenik. MODY merupakan bentuk monogenetik dari
diabetes. Diabetes tipe tersebut memiliki prevalensi familial yang tinggi dan bermanifestasi
baisanya pada usia kurang 25 tahun. Pasien seringkali obesitas dan resisten terhadap
insulin. 4
Banyak subtipe MODY yang tergantung pada gen yang mengalami mutasi.
Kelainan genetic MODY saat ini dikenali dengan baik dalam empat bentuk mutasi dan
fenotif yang berbeda (MODY 1, MODY 2, MODY 3, MODY 4, MODY 5). MODY sering
kali tidak terdeteksi karena pemeriksaan genetik sangat mahal dan belum tersedia disetiap
tempat, serta manifestasi klinisnya hampir sama dengan diabetes melitus tipe 1 dan
tipe 2. Untuk membedakan tipe-tipe tersebut, perlu dilakukan uji genetic molekuler.
Diagnosis diabetes monogenic pada satu anggota keluarga memerlukan koreksi
diagnosis dan terapi diabetes anggota keluarga lain. Namun subtipe MODY tetap
harus didiagnosis dengan tepat karena akan menentukan penatalaksaan yang tepat.
Untuk penetalaksanaan dibedakan berdasarkan gen yang terlibat.

22
 DAFTAR PUSTAKA

1. IDF. IDF Diabetes Atlas. Edisi ke-6. International Diabetes Federation;

2013: 7-51.
2. RISKESDAS. Riset Kesehatan Dasar. Kemenkes RI; 2013: 4-90.
3. Tengguna L. Diabetes Monogenik pada Anak. CDK-248. 2017: 44(1): 13-
17.
4. Ohn Nyunt, Joyce Y Wu, Ivan N McGown, Mark Harris, Tony Huynh, dkk.
Investigating Maturity Onset Diabetes of the Young. Qld 4101. Australia;
2009: 30: 67-72.
5. Sung-Hoon Kim. Maturity-Onset Diabetes of the Young: What Do
Clinicians Need to Know?. DMJ. 2015: 39(6); 468-477.
6. Susanto, Jefri Pratama. Maturity-Onset Diabetes of the Young (MODY).
CDK-223. 2014: 41(12).
7. Ludmila B, Dario R, Antonio C, Jan B. Use of oral antidiabetic drugs in the
treatment of maturity onset diabetes of the young: A mini review. DMRR;
2017: 1-6.
8. Serghei C, Andrian C, Ludmila P, Vladlena Z. Maturity onset diabetes of
the young: Diagnosis and treatment options. ROMJ; 2016: 5(4): 1-7.
9. Bisht Rekha . Maturity Onset Diabetes of the Young (MODY) - An essence.
The Journal of Medical Research 2016; 2(2): 24-25
10. Benjamin JW, Nicola P, Donald RL, Debbie P, Paul T, dkk. Frequency and
genetic spectrum of maturity-onset diabetes of the young (MODY) in
southern New Zealand. JDMD; 2013: 1-6.

23