JOURNAL READING

Comparative Survival following Initial Cytoreductive Nephrectomy

versus Initial Targeted Therapy for Metastatic Renal Cell Carcinoma

Pembimbing:

Mayor CKM dr. Bambang Triono, Sp.U

Disusun oleh:
Ega Rahmadani
30101306927

KEPANITERAAN KLINIK ILMU BEDAH

UNIVERSITAS ISLAM SULTAN AGUNG SEMARANG
RUMAH SAKIT TENTARA TK II DR. SOEDJONO, MAGELANG
2019
 LEMBAR PENGESAHAN

JOURNAL READING
Comparative Survival following Initial Cytoreductive Nephrectomy versus Initial
Targeted Therapy for Metastatic Renal Cell Carcinoma

Diajukan untuk Memenuhi Syarat Mengikuti Ujian Kepaniteraan Klinik

Di Departemen Ilmu Bedah
Rumah Sakit Tentara TK II dr. Soedjono, Magelang

Disusun Oleh:

Ega Rahmadani

30101306927

Magelang, Juni 2019

Telah dibimbing dan disahkan oleh

Pembimbing,

Mayor CKM dr. Bambang Triono, Sp.U

Kelangsungan Hidup Komparatif setelah Nephrectomy Cytoreductive Awal
versus Terapi Target Awal untuk Karsinoma Sel Ginjal Metastatik

Abstrak

Tujuan:

Urutan optimal nephrectomy cytoreductive (CN) dan terapi yang ditargetkan dari karsinoma sel ginjal
metastatik tidak jelas. Kami membandingkan kelangsungan hidup secara keseluruhan antara pasien
dengan karsinoma sel ginjal metastatik yang diobati dengan nephrectomy cytoreductive awal dengan
atau tanpa terapi bertarget berikutnya vs terapi target awal dengan atau tanpa nephrectomy
cytoreductive berikutnya.

Material dan metode:

Kami mengevaluasi catatan kasus dalam National Cancer Database yang didiagnosis dengan
karsinoma sel ginjal metastatik antara 2006 dan 2013 yang dirawat dengan nephrectomy
cytoreductive dan / atau terapi yang ditargetkan. Penerimaan terapi yang ditargetkan setelah
nefrektomi cytoreductive awal dan nephrectomy cytoreductive setelah terapi target awal dievaluasi
pada analisis risiko yang bersaing. Untuk memperhitungkan bias pemilihan pengobatan, probabilitas
terbalik dari bobot pengobatan dilakukan berdasarkan kecenderungan untuk menerima nephrectomy
cytoreductive awal atau terapi target awal. Kelangsungan hidup keseluruhan dibandingkan antara
kelompok dengan analisis Kaplan-Meier dan regresi bahaya proporsional Cox.

Hasil:

Dari 15.068 pasien yang termasuk dalam penelitian 6.731 menjalani nephrectomy cytoreductive awal
dan 8.337 menerima terapi target awal. Enam bulan setelah nephrectomy cytoreductive awal 48,0%
pasien menerima terapi yang ditargetkan, 15,3% di antaranya meninggal setelah nephrectomy
cytoreductive awal sebelum terapi yang ditargetkan. Enam bulan setelah terapi target awal 4,7%
pasien menjalani nephrectomy cytoreductive, di antaranya 44,9% meninggal setelah terapi target
awal sebelum nephrectomy cytoreductive. Nephrectomy cytoreductive awal (OR 2.02, 95% CI 1,69-
2,43, p <0,001) dan nephrectomy cytoreductive setelah terapi target awal (HR 2,6, 95% CI 1,69-4,01,
p <0,001) lebih mungkin dilakukan pada akademik vs komunitas institusi. Pada probabilitas terbalik
dari analisis pembobotan pengobatan nefrektomi cytoreductive awal dikaitkan dengan peningkatan
kelangsungan hidup keseluruhan dibandingkan dengan terapi target awal (median 16,5 vs 9,2 bulan,
HR 0,61, 95% CI 0,59-0,64, p <0,001).

Kesimpulan:

Mengingat kemungkinan lebih besar mendapat terapi multimoda dan manfaat kelangsungan hidup
keseluruhan yang terkait, data ini mendukung nephrectomy cytoreductive sebagai pendekatan awal
untuk karsinoma sel ginjal metastatik pada kandidat bedah yang tepat. Upaya berkelanjutan
diperlukan untuk membangun pendekatan multimodal yang optimal pada pasien ini.
Terapi tertarget dan nephrectomy cytoreductive
(CN) telah menetapkan peran dalam manajemen
lini pertama mRCC.1 Uji coba prospektif acak
telah menunjukkan manfaat OS untuk CN di
antara pasien dengan mRCC yang diobati dengan
interferon. Sementara itu, manfaat
kelangsungan hidup bebas OS dan / atau
perkembangan telah dibuktikan. dalam uji coba
acak pada pasien dengan mRCC yang diobati
dengan berbagai agen sistemik.3 Sementara
bukti level 1 kurang untuk CN di era TT, data
pengamatan kontemporer terus mendukung
peran untuk CN di mRCC.4e6
Meskipun demikian, kombinasi atau urutan
optimal dari CN dan TT masih harus
didefinisikan. Sementara 1 penelitian
membandingkan urutan CN dan TT di antara
pasien yang menerima 2 terapi, 4 dalam praktik
klinis tidak semua pasien yang menjalani CN awal
akan menerima TT berikutnya dan tidak semua
yang menerima TT awal akan menjalani CN
berikutnya. Memang, dalam seri retrospektif
sekitar sepertiga pasien tidak menerima TT
setelah CN7e12 awal dan hanya sekitar 40%
menerima TT tepat waktu, yang sebelumnya
didefinisikan dalam 60 hari dari CN.8e10 Dalam
uji coba lengan tunggal 30% hingga 40% pasien
pada awalnya diobati dengan inhibitor tirosin
kinase sebelum CN yang direncanakan tidak
kemudian menjalani operasi
Untuk mengidentifikasi pendekatan terapi awal
yang optimal untuk mRCC, tujuan penelitian
utama kami adalah untuk membandingkan OS
antara pasien yang diobati dengan CN awal
dengan atau tanpa TT vs TT awal dengan atau
tanpa CN berikutnya. Tujuan sekunder kami
adalah untuk membandingkan probabilitas
menerima terapi multimodal (yaitu CN plus TT)
dalam waktu 6 bulan dari CN awal vs pendekatan
TT awal.
METODE
Pasien
NCDB adalah database onkologi klinis nasional
yang disponsori oleh American Cancer Society
dan American College of Surgeons. Data ini
bersumber dari registrasi rumah sakit lebih dari
1.500 CoC (Komisi Kanker) fasilitas terakreditasi
dan menangkap lebih dari 70% kasus kanker
yang baru didiagnosis di Amerika Serikat.15 Kami
mengidentifikasi pasien di NCDB yang
didiagnosis dengan kanker ginjal antara 2006
dan 2013 (ICD-O-3 C64.9, kode histologi 8000-
8980) yang metastasis saat didiagnosis.
Pengecualian studi adalah riwayat kanker
sebelumnya, nonRCC atau histologi yang tidak
diketahui (tabel tambahan 1,
http://jurology.com/), kehilangan status vital
atau tindak lanjut, prosedur ablatif ginjal,
ketidakmampuan untuk menentukan status CN,
tidak ada waktu untuk operasi pada pasien yang
menjalani CN, kehilangan waktu untuk TT pada
mereka yang menerima TT dan tidak ada
pengobatan (CN atau TT) dalam waktu 3 bulan
setelah diagnosis (suplemen 1, http: //
jurology.com/).
Eksposur dan Hasil
Pengobatan dengan CN dan TT diidentifikasi
dalam NCDB seperti yang dilakukan orang lain
sebelumnya (Lampiran tambahan 1,
http://jurology.com/). Urutan perawatan ini
didasarkan pada variabel yang
mendokumentasikan jumlah hari dari diagnosis
hingga operasi dan kemoterapi. Hasil penelitian
utama adalah OS yang diukur dari tanggal
diagnosis. Hasil sekunder termasuk penerimaan
TT setelah CN awal dan CN setelah TT awal
dengan kematian sebelum pengobatan kedua
dianggap sebagai risiko yang bersaing. Faktor-
faktor yang terkait dengan CN awal vs TT awal,
TT setelah CN awal dan CN setelah TT awal juga
dievaluasi
Analisis statistik
Karakteristik kohort dibandingkan antara
kelompok-kelompok menggunakan uji Wilcoxon
rank sum dan uji chi-square. Faktor yang terkait
dengan penerimaan CN awal vs TT awal dinilai
menggunakan regresi logistik multivariabel.
Probabilitas menerima TT setelah CN awal dan
CN setelah TT awal dievaluasi menggunakan
kurva kejadian kumulatif dengan kematian
sebelum terapi kedua dianggap sebagai risiko
yang bersaing. Waktu diukur dari awal terapi
pertama. Pasien yang menjalani metastatektomi
dikeluarkan dari analisis TT setelah CN awal,
mengingat kemungkinan bahwa mereka tidak
memiliki penyakit residual dan TT mungkin tidak
diperlukan. Faktor-faktor yang terkait dengan TT
setelah CN awal dan CN setelah TT awal
dievaluasi dalam model regresi Cox multivariabel
terpisah untuk memperhitungkan sensor akibat
kematian dan berbagai tindak lanjut pada pasien
dengan data variabel sosiodemografi lengkap.
Penerimaan TT dianggap tepat waktu jika
diberikan dalam waktu 2 bulan (60 hari) dari CN
awal, konsisten dengan penelitian
sebelumnya.8e10 OS dibandingkan antara CN
awal dan kelompok TT awal menggunakan
analisis Kaplan-Meier dan model regresi Cox
dengan sensor pada akhir masa studi atau
karena mangkir. Untuk menjelaskan perbedaan
dalam karakteristik awal yang mungkin telah
mempengaruhi pemilihan pengobatan awal
kami melakukan IPTW berdasarkan
kecenderungan untuk menerima CN awal vs TT
awal, yang pada gilirannya diperkirakan dengan
regresi logistik. Lampiran 2 Tambahan (http: //
jurology.com/) menunjukkan variabel yang
disertakan. Saldo kovariat dinilai oleh perbedaan
standar. Analisis subset RCC sel jernih dan non
sel dilakukan dengan perhitungan skor
kecenderungan terpisah di setiap contoh.
Kami juga melakukan analisis eksplorasi yang
mengelompokkan pasien yang menerima TT
awal dengan apakah mereka menjalani CN
berikutnya. Bias waktu abadi dialamatkan dalam
model Cox yang mengoperasionalkan
penerimaan CN selanjutnya sebagai kovariat
yang bervariasi 17 dan menggunakan analisis
tengara 3 dan 6 bulan (analisis regresi Kaplan-
Meier dan Cox) .18
Berbagai analisis sensitivitas juga dilakukan
(Lampiran 3 tambahan, http://jurology.com/).
Akhirnya, mengingat bahwa studi observasional
tidak dapat menjelaskan perancu yang tidak
terukur, kami juga melakukan analisis
sensitivitas tanpa asumsi untuk mengevaluasi
dampak potensial dari perancu yang tidak diukur
pada kesimpulan penelitian (tambahan
Lampiran 3, http: // jurology. Com /). 19,20
Asosiasi yang dikoreksi untuk tingkat hipotetis
perancu yang tidak terukur ditabulasi seperti
yang kita dan orang lain telah lakukan
sebelumnya.19e21
Analisis dilakukan dengan SAS, versi 9.4. Semua
tes hipotesis adalah 2 sisi dengan p <0,05
dianggap signifikan secara statistik. Semua
model dicatat untuk pengelompokan
berdasarkan fasilitas perawatan menggunakan
pendekatan pemodelan marginal.
HASIL
Kohort termasuk 15.068 pasien dengan mRCC, di
antaranya 6.731 (44,7%) menjalani CN awal dan
8.337 (55,3%) menjalani TT awal (gambar
tambahan 1, http://jurology.com/). Pasien yang
menjalani CN awal lebih muda, lebih mungkin
memiliki asuransi swasta, dirawat di fasilitas
akademik dan memiliki tumor primer T2 dan T3
klinis, dan lebih kecil kemungkinannya memiliki
penyakit cN1 (tabel tambahan 2, http: //
jurology.com/) . Pada analisis IPTW karakteristik
kelompok awal seimbang (perbedaan standar
kurang dari 0,1, tabel tambahan 2,
http://jurology.com/). Median tindak lanjut
pada orang yang selamat adalah 31 bulan (IQR
19e50).
Pada kelompok CN awal probabilitas TT
berikutnya tepat waktu, didefinisikan dalam 60
hari, 8e10 adalah 35,1%. 3 bulan setelah CN awal
43,3% pasien telah menerima TT berikutnya dan
10,3% meninggal sementara 6 bulan setelah CN
48,0% awal pasien yang awalnya diobati dengan
CN telah menerima TT dan 15,3% telah
meninggal. Sebaliknya, 3 bulan setelah TT awal
hanya 3,1% dari pasien yang menjalani CN
berikutnya dan 26,5% telah meninggal
sementara 6 bulan setelah TT awal 4,7% pasien
telah menjalani CN setelah TT dan 44,9% telah
meninggal (suplemen tambahan 2, http: / /
jurology.com/). Lampiran tambahan 4 dan tabel
tambahan 3 (http://jurology.com/)
menunjukkan faktor-faktor yang terkait dengan
pemilihan pendekatan perawatan. Gambar
tambahan 3 (http: // jurology. Com /)
menunjukkan tren dalam kinerja CN awal, TT
awal dan terapi multimodal dengan waktu. Pada
analisis IPTW, CN awal dikaitkan dengan
peningkatan OS secara signifikan dibandingkan
dengan TT awal (median OS 16,5 vs 9,2 bulan, HR
0,61, 95% CI 0,59e0,64, p <0,001, gambar 1, a).
Asosiasi ini tetap signifikan dalam himpunan
bagian sel RCC dan sel nonclear (gambar 1, b dan
c).
Untuk memahami apakah penggunaan terapi
multimodal yang lebih jarang akan menjelaskan
perbedaan OS yang diamati antara CN awal dan
TT awal, kami membuat stratifikasi pasien yang
menerima TT awal dengan apakah mereka
menerima CN berikutnya. Pasien yang menjalani
CN setelah TT awal meningkatkan OS pada
analisis Kaplan-Meier tengara bersyarat 3 dan 6
bulan dibandingkan dengan mereka yang
menerima TT saja (gbr. 2). Lebih lanjut, analisis
kovariat CN yang bervariasi tepat waktu setelah
TT awal dikaitkan dengan peningkatan OS
dibandingkan dengan kelompok referensi yang
hanya menerima TT (HR 0,53, 95% CI 0,46e0,60,
p <0,001), dan pada 3 dan 6 bulan. analisis
tengara bersyarat (HR 0,46, 95% CI 0,41e0,52
dan HR 0,52, 95% CI 0,46e0,59, masing-masing,
masing-masing p <0,001, lihat tabel). Bahkan,
besarnya manfaat OS terkait sebanding dengan
CN awal dibandingkan dengan kelompok
referensi TT (lihat tabel). Analisis sensitivitas
menghasilkan hasil yang mirip dengan analisis
primer (Lampiran 5 tambahan dan tabel
tambahan 4, http://jurology.com/). Tabel
tambahan 5 (http://jurology.com/)
menunjukkan besarnya pembaur yang tidak
terukur yang akan diperlukan untuk menjelaskan
hubungan signifikan yang diamati antara CN
awal vs TT awal dan OS. Misalnya, CN awal harus
membawa risiko 2,5 kali lebih besar untuk
menyimpan perancu yang tidak terukur. Pada
gilirannya, rangkaian perancu ini perlu dikaitkan
dengan pengurangan 50% dalam risiko kematian
untuk membuat hubungan yang kami amati
antara CN awal dan OS tidak bermakna secara
statistik. Analisis ini menunjukkan bahwa
hubungan yang signifikan antara CN awal dan OS
tidak mungkin dijelaskan oleh perancu yang
tidak terukur.
PEMBAHASAN
Sementara TT dan CN telah menetapkan peran
dalam manajemen kontemporer mRCC,
pendekatan pengobatan awal yang optimal
dalam setting ini belum ditentukan. Dalam
penelitian kami, kami menemukan bahwa CN
awal dikaitkan dengan peningkatan OS, yang
tampaknya sebagian besar karena kemungkinan
lebih besar menerima terapi multimodal.
Khususnya, setiap strategi awal dikaitkan dengan
keterlambatan dalam penerimaan atau tidak
diterimanya terapi kedua, menunjukkan bahwa
pekerjaan tambahan diperlukan untuk
memaksimalkan pengiriman terapi multimodal
kepada pasien ini.
Data ini sangat penting karena SURTIME,
percobaan yang mengevaluasi sekuensing CN
dan TT, baru-baru ini ditutup sebelum waktunya
karena akrual yang buruk.22 Percobaan ini tidak
mengungkapkan perbedaan antara kelompok-
kelompok di titik akhir primernya, yang bertahan
hidup bebas perkembangan pada usia 28 tahun.
minggu (tambahan Lampiran 6,
http://jurology.com/). Dua penelitian
pengamatan kecil juga menunjukkan tidak ada
perbedaan dalam hasil kelangsungan hidup
antara TT awal dan pendekatan CN awal.
Sebaliknya, dalam penelitian lain menggunakan
NCDB pasca-TT CN dikaitkan dengan
peningkatan OS dibandingkan dengan CN
sebelum TT.4 Namun, temuan ini harus
ditafsirkan dalam konteks asumsi yang
mendasari analisis bahwa semua pasien diobati
dengan CN plus TT karena data kami
menunjukkan bahwa banyak pasien tidak
menerima terapi multimodal. Selain itu,
kelompok yang menjalani CN setelah TT dalam
seri itu kemungkinan memiliki respon yang
cukup baik untuk TT untuk melanjutkan ke CN4
sehingga mereka mewakili kelompok terpilih
yang diperkaya dengan TT responsif RCC.
Hasil kami konsisten dengan SIER baru-baru ini
(Surveillance, Epidemiologi dan Hasil Akhir) -
Studi Medicare yang menunjukkan manfaat
kelangsungan hidup untuk CN diikuti oleh TT vs
TT awal dengan atau tanpa CN dalam kelompok
537 pasien lansia. Namun, pasien dalam studi
yang tidak menerima TT setelah CN awal
dikeluarkan dari analisis, memperkenalkan
potensi bias yang mungkin mengacaukan hasil
tersebut. Analisis saat ini tanpa usia SIER-
Medicare atau batasan cakupan asuransi.
Dengan menggunakan kumpulan data nasional
yang besar, kami mencatat bahwa 35,1% pasien
menerima TT berikutnya dalam 60 hari dari CN
awal sedangkan pasien yang dirawat dengan CN
awal menerima TT secara tertunda. Dari pasien
ini 48,0% menerima TT pada 6 bulan dan 36,7%
tidak menerima TT sama sekali dalam 6 bulan.
Bahkan, 15,3% dari pasien meninggal dalam
waktu 6 bulan tanpa menerima TT berikutnya.
Tidak semua pasien mungkin memerlukan TT
setelah CN awal karena pengawasan aktif dapat
digunakan untuk penyakit metastasis volume
rendah.24,25 Namun, tidak jelas apakah
pengawasan adalah praktik yang cukup umum
saat ini di Amerika Serikat untuk bertanggung
jawab atas administrasi TT yang terbatas. setelah
CN awal.
Selain itu, dalam seri retrospektif sebelumnya
kemungkinan menerima terapi sistemik dalam
waktu 6 bulan dari CN dilaporkan dari 39%
menjadi 46% sementara 58% hingga 74% pasien
dalam studi ini akhirnya melanjutkan ke terapi
sistemik. untuk menunda dan / atau tidak
menerima TT termasuk komplikasi pasca operasi
dan perkembangan penyakit.8,10 Meskipun
tidak satu pun dari penelitian ini yang
memperhitungkan risiko kematian yang bersaing
sebelum TT, temuan kami umumnya kompatibel
dengan data seperti itu dengan peringatan
bahwa administrasi keseluruhan pasca
perawatan CN TT sedikit lebih tinggi di pusat
rujukan pilih dibandingkan dengan set data
nasional kami yang lebih luas. Pentingnya
pemilihan pasien yang cermat dalam
menentukan pengobatan awal mRCC tidak dapat
ditekankan lagi. CN belum terbukti bermanfaat
bagi pasien dengan penyakit risiko buruk atau
status kinerja buruk5,26 dan pada pasien
tersebut strategi TT saja mungkin paling tepat.
Pada saat yang sama alasan untuk TT awal dalam
kasus mRCC termasuk menilai respons biologis
kanker terhadap pengobatan sistemik dan
menggunakan respons pengobatan untuk
membantu dengan pemilihan kasus untuk CN
berikutnya, yang merupakan tes lakmus yang
dijelaskan. Data kami menyoroti pentingnya niat
melakukan terapi multimodal saat
menggunakan strategi TT awal tersebut.
Sementara pasien yang menjalani CN setelah TT
awal memiliki hasil yang sama dengan pasien
yang diobati dengan CN awal dalam penelitian
kami, kurang dari 5% menjalani CN dalam 6
bulan dari TT awal. Macleod et al juga mencatat
bahwa hanya 8% pasien yang diobati dengan CN
setelah TT.23 Dengan perbandingan dalam uji
coba kelompok tunggal pasien yang menerima
TT sebelum CN 60% hingga 70% yang
direncanakan benar-benar dilanjutkan ke
CN.13,14 Penggunaan yang rendah dari CN
setelah TT awal sebagaimana dicatat dalam
penelitian kami lebih lanjut harus dipahami
mengingat hasil yang dilaporkan buruk pada
pasien yang diobati dengan TT hanya dalam
penelitian kami dan pada orang lain, di mana
kelangsungan hidup rata-rata untuk TT saja
adalah sekitar 10 bulan.
Kekuatan penelitian kami meliputi generalisasi
dan kekuatan statistik berdasarkan pada set data
nasional yang besar. Selain itu, kami
menggunakan berbagai metodologi, termasuk
IPTW dan analisis sensitivitas, untuk
memperhitungkan faktor-faktor yang
mempengaruhi pemilihan pengobatan. Pada
saat yang sama kami mengenali beberapa
keterbatasan.
5) Karena NCDB bertujuan untuk menangkap
pengobatan awal, kami tidak dapat
mengesampingkan penangkapan CN yang tidak
lengkap setelah TT awal dan TT setelah CN awal.
Namun, tingkat perawatan kedua ini dalam
penelitian kami umumnya konsisten dengan
yang ada dalam pola praktik dokumentasi yang
ada. Selanjutnya, mengingat bahwa pertanyaan
penelitian utama kami berkaitan dengan
pendekatan pengobatan awal, setiap perawatan
selanjutnya adalah bagian dari total efek yang
kami ukur. Jadi, untuk analisis utama kami, ini
bukan masalah langsung.
KESIMPULAN

1) Karena pasien tidak dialokasikan secara acak Pasien yang menjalani CN awal lebih mungkin
untuk perawatan dalam semua studi observasi, untuk menerima TT berikutnya daripada mereka
kami tidak dapat mengesampingkan perbedaan yang menjalani TT awal akan menerima CN
yang tidak terukur antara kelompok. Kami berikutnya. Hal ini menyebabkan manfaat OS
membahas poin ini pada analisis sensitivitas dan terkait untuk CN awal. Data ini mendukung CN
menemukan bahwa sejumlah besar perancu sebagai pendekatan pengobatan awal untuk
yang tidak terukur akan diperlukan untuk mRCC dalam kandidat bedah yang tepat. Dengan
menjelaskan temuan utama kami, yang pola praktik yang menonjol dan variasi regional
mendukung kuatnya temuan kami. dalam data nasional ini, banyak pasien di setiap
kelompok mengalami keterlambatan dalam
2) Kami tidak dapat membuat stratifikasi pasien
menerima atau tidak menerima terapi kedua.
dengan kelompok risiko prognostik5,28,29
Upaya berkelanjutan diperlukan untuk
karena data ini tidak tersedia di NCDB.
membangun pendekatan multimodal optimal
3) Kami tidak dapat mengidentifikasi pasien pada pasien dengan mRCC.
dengan penyakit metastasis terbatas yang dapat
menyelesaikan reseksi bedah atau pengawasan.
Pada pasien seperti itu, TT mungkin tidak perlu
diberikan setelah CN awal. Untuk mengatasi ini
kami melakukan analisis sensitivitas tidak
termasuk mereka yang menjalani
metastatektomi untuk mengkonfirmasi bahwa
hasil kami tidak diubah dalam setting ini.

4) Meskipun kami dapat menjelaskan

komorbiditas, NCDB tidak memiliki data tentang
status kinerja, yang mungkin merupakan
perancu. Pasien dengan status kinerja yang
buruk mungkin tidak mendapat manfaat dari
CN.5,26