BAGIAN ILMU PENYAKIT SARAF JOURNAL READING

FAKULTAS KEDOKTERAN APRIL 2019

UNIVERSITAS PATTIMURA

NEUROIMMUNOLOGY DIAGNOSTICS

Disusun Oleh:

Debby Sanders
NIM. 2018-84-059

Pembimbing
dr. Laura B. S. Huwae, Sp.S, M.Kes

DIBAWAKAN DALAM RANGKA TUGAS KEPANITERAAN KLINIK

PADA BAGIAN ILMU PENYAKIT SARAF

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS PATTIMURA

AMBON

2019
 REVIEW ARTICLE
Diagnostik Neuroimunologi
Mohammad Saeed, Tariq Gazdar, Nadir Ali Syed, Arsalan Ahmad

ABSTRAK

Neuroimmunology telah menjadi salah satu diagnostik yang canggih, dimana

menggunakan pengujian autoantibodi terhadap sasaran neurologis. Sindrom
neuropsikiatrik dan ensefalitis autoimun sekarang dapat didiagnosis secara rutin
menggunakan tes antibodi khusus seperti immunofluorescence dan immunoblot
assays di laboratorium khusus. Hal ini membantu dalam mendiagnosis secara dini dan
akurat, yang dimana mengarah untuk mengetahui prognosis pasien. Dalam jurnal ini,
kita akan meninjau secara singkat tentang diagnostik untuk Neuroimmunology dan
gangguan terkait termasuk ensefalitis autoimun, penyakit demielinasi, neuropati,
sindrom paraneoplastic, sindrom stiffperson, miopati inflamasi serta penyakit
Alzheimer.
A. PENDAHULUAN

Pengujian autoantibodi menjadi semakin relevan untuk Neurolog karena

telah berkembang pesat autoantibodi baru terhadap sasaran-sasaran neurologis.

Hal ini terdeteksi oleh beberapa metode utama antara lain: immunofluorescence

(IIFT), imunoblot (IB), Bioluminescence (BL) dan ELISA (Tozzoli et al, 2002,

Westgeest et al, 1988). IIFT adalah “Gold Standar” untuk diagnosis auto-antibodi

(Meroni dan Schur, 2010;. Tozzoli et al, 2002; Westgeest et al, 1988.). IB adalah

tes yang sangat sensitif dan dirancang sebagai modifikasi western blot klasik pada

strip pra-diproduksi (Westgeest et al., 1988). tes IB memiliki keuntungan yang

dapat mendeteksi beberapa auto-antibodi spesifik dalam tes tunggal. Karena

sensitivitas tinggi, hasil titer yang rendah cenderung positif palsu dan perlu adanya

korelasi klinis. ELISA adalah tes yang lebih spesifik, tetapi kurang sensitif

dibandingkan IB (Copple et al, 2011;. Meroni dan Schur, 2010). ELISA berguna

ketika antibodi titer tinggi spesifisitas. BL lebih sensitif dibandingkan ELISA dan

memiliki spesifisitas yang baik tetapi ketersediaan terbatas. Dalam jurnal ini, kami

ingin meninjau secara singkat berbagai gangguan neuroimunilogi dan tes diagnosis

antibody untuk neurology yang sibuk.

1. Ensefalitis Autoimun

Ensefalitis autoimun dapat diobati dan pasien sering datang dengan onset akut

atau subakut dari tanda-tanda berikut ini: kejang, psikosis, kebingungan, demensia,

gerakan abnormal atau manifestasi neuropsikiatri (Shin et al, 2017.). MRI dan

analisis CSF mungkin normal atau juga khas dan menunjukkan kelainan seperti

meningkatnya protein dan leukositosis. Beberapa antibodi yang terdeteksi pada

ensefalitis autoimun berdasarkan IIFT dalam serum atau CSF, dengan sensitivitas

lebih dari 85%. Hal ini termasuk antibodi terhadap NMDA, AMPA, reseptor

GABA, DPPX, LGI1 dan CASPR2. Seperti ditunjukkan dalam Gambar 1.

Peningkatan hasil auto-antibodi dalam internalisasi dan degradasi reseptor dan

protein permukaan sel ini, menyebabkan disfungsi saraf. NMDA dan AMPA

terlibat dalam potensiasi jangka panjang untuk depresi dan mengarah ke gangguan

kognitif, manifestasi neuropsikiatri dan kejang. LGI1 dan CASPR2 merupakan

bagian dari Voltage–Gated-Potassium-Channel Complex (VGKC) pada membran

pra-sinapsis dalam neuron glutamergic (Gambar 1). Antibodi mengikat LGI

Memisahkan AMPA reseptor dan mengarah ke endositosis dan gangguan

fungsional. Antibodi anti-GABA, jika ada dalam jumlah titer yang tinggi,

menyebabkan kejang dan ensefalopati. Tumpang tindih sindrom dengan reseptor

NMDA dan anti-GAD antibodi juga ada dengan simptomatologi variabel.

 Gambar 1. Fungsi Fisiologis GABAergic dan Neuron Glutamatergic

2. Penyakit Demielinisasi

Neuro-mielitis Optica Spectrum Disorders (NMOSD) adalah diagnosis

diferensial pada multiple sclerosis, mielitis transversa, neuritis optik dan

investigasi lesi SSP (Dos Passos et al., 2018). NMOSD biasanya menderita

mielitis transversa atau neuritis optik dan kadang-kadang juga dapat

mengembangkan lesi otak. Anti-Aquaporin-4 (AQP4-Ab) antibodi adalah ciri dari

NMO dan terdeteksi dalam darah dengan sensitivitas 80% dan hampir 100%

spesifisitas menggunakan IIFT (Gambar2). Antibodi terhadap Myelin

Oligodendrocyte Glikoprotein (MOG) berhubungan dengan prognosis yang lebih

baik dari Acute Disseminated Encephalomyelitis (ADEM) dan juga ditemukan

 pada 25% AQP4-Ab NMOSD negatif (Dos Passos et al., 2018). Kedua antibodi ini

berguna dalam mendiagnosis yang mendasari penyebab ADEM dan Optic neuritis.

NMOSD sering salah didiagnosis sebagai mielitis transversa terisolasi atau neuritis

optik atau multiple sclerosis. NMOSD dapat diobati dengan immunomodulation

jangka panjang.

Gambar 2. Pengujian Imunofluoresensi Untuk Gangguan Neurologis Autoimun

Foto-foto IIFT pada pasien dengan NMOSD (antibodi AQP4) dan autoimun ensefalitis
(anti-GABA dan antibodi anti-NMDA).

3. Neuropati

Bentuk umum dari neuropati akut dan perifer sekarang diakui sebagai etiologi

autoimun dan banyak yang responsif terhadap pengobatan jika didiagnosis.

antibodi Anti-Ganglioside telah ditemukan pada neuropati autoimun, terutama

dalam varian aksonal Guillain-Barré Sindrom (GBS), Acute Motor Axonal

Neuropathy (AMAN) And Acute Motor-Sensory Neuropathy (AMSAN), Chronic

 Inflammatory Demyelinating Polyneuropathies (CIDP) And Miller Fisher

Syndrome And Multifocal Motor Neuropathy (MMN). Antibodi berikut

merupakan bagian dari uji IB untuk neuropati: GM1, GM2, GM3, GD1a, GD1b,

GT1b, GQ1b (Plomp dan Willison.2009). Sekitar 60% pasien dengan GBS

memiliki antibodi Anti-Ganglioside dalam serum selama fase klinis akut dari

penyakit ini.

Baru-baru ini, auto-antibodi ditemukan di CIDP dan GBS, diarahkan melawan

protein membran pada dan sekitar Nodus Ranvier (Burnor et al. 2018). Yang

menonjol di antara ini adalah auto antibodi terhadap protein Paranodal

Neurofascin-155 (NF155), Contactin-1 (CNTN1) dan protein yang berhubungan

dengan Contactin 1 (Caspr) (Doppler et al. 2016; Manso et al. 2016). Caspr

melekat pada NF155 dan CNTN1. Kekebalan auto terhadap protein ini paling

sering dimediasi oleh IgG4 dengan fenotip yang parah resisten terhadap IV

pengobatan imunoglobulin (IVIG) tetapi responsif terhadap Rituximab (Burnor et

al. 2018).

4. Sindrom Paraneoplastic (PNS)

PNS berhubungan dengan komplikasi dari kanker autoimun. PNS dan dapat

muncul ketika kanker yang masih kecil dapat disembuhkan serta kadang-kadang

setahun sebelum munculnya keganasan, Oleh karena itu diagnosis mengkin

menjadi peluang untuk intervensi pada terapi awal. PNS dapat terjadi degenerasi

serebral (subakut), ensefalitis limbic, ensefalitis otak, dan neuronopathy sensorik

 (Höftberger et al., 2015). Dalam PNS, sel-sel tumor mengekspresikan antigen yang

biasanya hanya terjadi di neuron, menginduksi respon auto-antibodi yang

mengarah ke cedera neuronal. PNS berkembang pada ~ 15% dari kanker ganas,

terjadi paling sering pada karsinoma sel paru-paru, neuroblastoma, thymoma, dan

kanker ovarium, payudara, rahim dan testis. antibodi Onko-neural pada PNS

melawan antigen neuronal intraseluler: Amphiphysin, CV2, PNMA2 /Ta, Ri

/Anna2, Yo /Pca-1, Recoverin, Hu/Anna, SOX, Titin (Höftberger et al, 2015).

Hasil positif kemungkinan tinggi untuk tumor. Dengan membandingkan data

klinis, deteksi anti-neuronal antibodi dianggap cukup untuk diagnosis pasti PNS.

5. STIFF – PERSON SYNDROME (SPS)

SPS adalah penyakit neurologis yang jarang terjadi. Yang bisa menjadi

paraneoplastic atau non-paraneoplastic dariawalnya . Penyakit ini

memanifestasikan dengan kekakuan otot progresif parah, biasanya di tulang

belakang dan ekstremitas bawah dan mungkin dapat membingungkan antara

penyakit SPS dengan penyakit Parkinson. kasus paraneoplastic yang terkait

dengan antibodi terhadap amphiphysin. kasus non-paraneoplastic ditandai dengan

autoantibodi terhadap Glutamate Acid Dekarboksilase (GAD), yang ditemukan

dalam 60-90% pasien (Rakocevic et al., 2012). Namun, antibodi anti-GAD bukan

penanda spesifik untuk sindrom stiff person syndrome (SPS) karena juga terjadi

penyakit neuronal lain dan, khususnya, diabetes mellitus tipe I, meskipun dalam

titer yang lebih rendah (Rakocevic et al., 2012)

6. Myositis

Dalam membedakan inflamasi dari degeneratif miopati merupakan tantangan

pada awalnya. Apalagi spektrum klinis beberapa miopati inflamasi juga tumpang

tindih membuat diagnosis yang tepat menjadi sulit. IB assay berbasis myositis

dapat mendeteksi berbagai antibodi untuk secara akurat mendiagnosis miositis

inflamasi yang membantu dalam prognosis dan terapi (Gambar3). Antibodi

terhadap MDA5, Mi-2, SRP dan tRNA sintetase (OJ, EJ, PL-12, PL-7, Jo-1),

PMScl100, Ku antigen dapat diuji dalam tes darah tunggal dengan menggunakan

uji IB Assay. MDA5 adalah sindrom khusus menyerupai SLE dan dermatomiositis

(DRM) dengan kegagalan pernafasan yang progresif cepat (Saeed, 2017). TIF1 γ

dikaitkan dengan DRM dengan ~ frekuensi 60% dari keganasan. Kedua MDA5

dan TIF1 γ memerlukan diagnosis yang cepat (Betteridge et al., 2011).

Gambar 3. Immunoblot For Inflammatory Myositis

Imunoblot scan (EUROIMMUN) dari pasien dengan miopati inflamasi. Beberapa antibodi
positif termasuk Mi-2a, Mi-2b dan SRP.
7. Penyakit Alzheimer Dan Demensia

Meskipun demensia adalah gangguan neurodegeneratif, dan ada bukti yang

menunjukan bahwa mungkin juga menjadi konsekuensi dari cedera yang dimediasi

oleh imun (Panjang dan Day, 2018). Selain itu, baru-baru ini ditunjukkan dalam

sebuah studi besar sekitar 0,8 juta pasien bahwa penyakit autoimun meningkatkan

risiko demensia dan Alzheimer Disease (AD) (Li et al, 2018). Oleh karena itu

deteksi dini AD penting. AD adalah bentuk paling umum dari Demensia dan

mempengaruhi 10% dari populasi di atas 65 tahun. Sebagian besar pasien yang

tersisa tidak terdiagnosis hal tersebut sangat disayangkan karena sekarang ada

pengobatan yang tersedia untuk memperlambat perkembangan demensia dan

meningkatkan kognisi dan kualitas hidup. Diagnosis klinis tidak dapat diandalkan.

Neuropatologi DA mulai berpuluh-puluh tahun sebelum timbulnya penyakit klinis

dan tercermin dalam konsentrasi beta-amyloid 1-42 dan total Tau protein dalam

CSF.

Pengujian Beta amiloid sendiri dan “Tau” sendiri dapat sensitif tetapi tidak

spesifik untuk AD tetapi ketika kedua pengujian dilakukan bersama, maka

keduanya sangat meningkatkan sensitivitas dan spesifisitas diagnosis AD. Dalam

AD CSF beta-amyloid 1-42 kadar rendah (<50%) dan total protein CSF Tau tinggi

(> 300%), dan kombinasi ini membentuk "AD signature” (Blennow et al., 2015).

Perubahan beta-amiloid 1-42 dan total kadar protein Tau terjadi pada fase praklinis

dan bertahan selama terjadinya penyakit. Tentu saja karena itu merupakan temuan

awal untuk membantu diagnosis AD. Rendahnya Beta-amiloid 1-42 dan tingginya
 total tingkat protein Tau (AD Signature) yang digunakan bersama mungkin

diskriminasi dari kontrol yang sehat dengan tingkat sensitivitas dan spesifisitas

lebih dari 85% (Blennow et al. 2015).

B. KESIMPULAN

Neuroimmunology telah muncul sebagai subspesialisasi utama Neurology dan

terjadi tumpang tindih secara signifikan dengan Rheumatology (Saeed dan Ahmad,

2017). Sindrom neuropsikiatri dan ensefalitis autoimun sekarang dapat didiagnosis

secara rutin menggunakan tes antibodi khusus seperti IIFT dan IB Assays di

laboratorium khusus. Hal ini membantu dalam diagnosis dini serta akurat yang

memungkinkan lembaga yang melakukan perawatan imunomodulator awal,

membuat perbedaan yang nyata dalam menentukan prognosis pasien.