Telaah Jurnal

Maternal Multivitamin Intake, Plasma Folate and

Vitamin B12 Levels and Autism Spectrum
Disorder Risk in Offspring

Oleh:
Dimas Djiwandono Daryanto, S.Ked 04084811820002
Tri Indah Moulina, S. Ked 04054821820044
Annisa Wimaulia Azlin, S.Ked 04084821921041

Pembimbing:
dr. Rismarini, Sp, A (K)

DEPARTEMEN ILMU KESEHATAN ANAK

RSUP DR. MOH. HOESIN PALEMBANG
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SRIWIJAYA
2019

i
 HALAMAN PENGESAHAN

Telaah Jurnal
Maternal Multivitamin Intake, Plasma Folate and Vitamin B12 Levels and
Autism Spectrum Disorder Risk in Offspring

Oleh:
Dimas Djiwandono Daryanto, S.Ked 04084811820002
Tri Indah Moulina, S.Ked 04054821820044
Annisa Wimaulia Azlin, S.Ked 04084821921041

Bagian Ilmu Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran Universitas Sriwijaya/ Rumah

Sakit Umum Mohammad Hoesin Palembang periode 11 Maret 2019 – 20 Mei
2019.

Palembang, Maret 2019

dr. Rismarini, Sp.A(K)

ii
 KATA PENGANTAR

Puji dan syukur penulis panjatkan kepada Tuhan Yang Maha Kuasa, Maha
Pengasih dan Maha Penyayang karena berkat dan rahmat-Nya penulis dapat
menyelesaikan telaah jurnal berjudul "Asupan Multivitamin ibu, Kadar Asam Folat
dan Vitamin B12 dan Risiko Keturunan Autism Spectrum Disorder (ASD)". Telaah
jurnal ini disusun sebagai salah satu syarat mengikuti kepaniteraan klinik
Departemen Ilmu Kesehatan Anak RSMH Palembang/Fakultas Kedokteran
Universitas Sriwijaya.
Dengan selesainya penyusunan telaah jurnal ini, perkenankanlah penulis
untuk menyampaikan rasa terima kasih dan penghargaan kepada dr. Rismarini,
Sp.A(K) sebagai pembimbing yang telah meluangkan waktu untuk memberikan
bimbingan, kritik, dan saran dalam pembuatan telaah jurnal ini. Semoga Tuhan
Yang Maha Kuasa senantiasa memberikan berkat-Nya kepada pembimbing
penulis.
Penulis menyadari bahwa masih banyak kekurangan dalam penulisan telaah
jurnal ini. Oleh karena itu, kritik dan saran yang bersifat membangun sangat
diharapkan. Semoga telaah jurnal ini dapat memberikan manfaat kepada pembaca.

Palembang, Maret 2019

Penulis

iii
 DAFTAR ISI

Halaman Judul ............................................................................................................................ 1

Halaman Pengesahan .............................................................................................................. ii
Kata Pengantar ......................................................................................................................... iii
Daftar Isi ...................................................................................................................................... iv
Jurnal Terjemahan.................................................................................................................... 1
Telaah Kritis Jurnal (PICO VIA) .........................................................................................13
Kesimpulan ...............................................................................................................................16
Jurnal Asli.................................................................................................................................. 17

iv
Asupan Multivitamin ibu, Kadar Asam Folat dan Vitamin B12 dan
Risiko Keturunan Autism Spectrum Disorder (ASD)
Ramkripa Raghavan, Anne W. Riley, Heather Volk, Deanna Caruso, Lynn Hironaka, Laura Sices,
Xiumei Hong, Guoying Wang, Yuelong Ji, Martha Brucato, Anastacia Wahl, Tom Stivers, Colleen
Pearson, Barry Zuckerman, Elizabeth A. Stuart, Rebecca Landa,f M. Daniele Fallin, Xiaobin
Wanga,g

1. Pendahuluan
Autism Spectrum Disorder (ASD) adalah kelompok gangguan
perkembangan saraf yang heterogen ditandai oleh gangguan timbal balik sosial,
komunikasi abnormal dan pengulangan perilaku yang tidak biasa. Prevalensi ASD
adalah sekitar lima per 10.000 orang di tahun 1980-an, namun perkiraan terbaru di
AS menunjukkan bahwa sekarang satu dalam 68 individu. Etiologi ASD adalah
masih kompleks, diantaranya terdapat faktor genetik dan lingkungan. Asam folat
merupakan vitamin B esensial yang terlibat dalam sintesis asam nukleat, metilasi
DNA, dan perbaikan DNA. Asam folat adalah bentuk sintetis dari folat yang
biasanya umum digunakan untuk memperkaya suplemen nutrisi pada makanan.
Pada beberap bukti menyatakan bahwa suplementasi asam folat dapat mengurangi
risiko terjadinya neural tube defects (NTD) pada janin. Lalu pada tahun 1992
Kementerian Kesehatan AS menyarankan konsumsi asam folat 400 µg/hari pada
wanita reproduktif sebelum dan selama kehamilannya.
Pada era sekarang kadar serum folat di AS telah meningkat sebanyak 2,5
kali pada semua rentang umur termasuk wanita hamil. Data dari Boston Bith Cohort
menunjukkan adanya variasi tingkatan plasma folat dari rentang tidak cukup sampai
berlebihan. Hubungan antara intake asam folat selama kehamilan dengan risiko
ASD pada janin masih diragukan. Beberapa studi mengungkapkan bahwa
penggunaan suplementasi multivitamin atau asam folat selama masa perikonsepsi
memiliki kecenderungan untuk tidak melahirkan bayi dengan ASD. Tetapi
beberapa studi lain menyatakan hal yang berlawanan. Dengan alasan inilah
Penelitian ini mengevaluasi hubungan antara intake multivitamin selama kehamilan
secara mandiri, dan tingkatan plasma folat pada ibu ketika melahirkan dan ASD

1
pada janin. Penelitian ini juga mencari tau hubungan antara tingkatan B12 pada ibu
dengan risiko ADS pada janin.

2. Metode
Subjek dan Pengumpulan Data
Studi ini melibatkan pasangan ibu-anak yang direkrut oleh Boston Medical
Center (BMC) pada tahun kelahiran 1998-2013 dan diikuti secara prospektif tahun
2003-2015. Anak yang tidak kontrol ke poliklinik pediatrik BMC dieksklusi dari
penelitian. Ibu yang darah postpartumnya di analisis untuk melihat jumlah plasma
folat dan B12 serta yang memiliki data konsumsi suplemen multivitamin setidaknya
selama trimester ketiga merupakan kriteria inklusi pada penelitian ini.
Ibu dari bayi yang baru lahir dilakukan pendekatan setelah 24-72 jam pada
ibu yang baru saja melahirkan. Setelah mendapatkan informrd consent mereka
diberikan kuesioner untuk mendapatkan data-data yang relevan mengenai intake
suplemen. Data-data rekam medis ibu dan anak di telaah dengan menggunakan
abstraksi standar untuk mengumpulkan data mengenai berat badan sebelum hamil
dan komplikasi selama hamil. Darah postpartum diambil 24-72 jam setelah
melahirkan lalu dianalisa untuk asam folat, B12 dan tingkatan homosistein. Anak-
anak yang dilahirkan diikuti dari lahir dengan cara kunjungan ke pasien dan
kunjungan poliklinik pediatrik BMC.

Identifikasi dari Anak dengan ASD

Berdasarkan EMR, anak yang diagnosis dengan austis, sindrom asperger,
dan atau gangguan perkembangan pervasif dikategorikan sebagai ADS. Anak-anak
yang memiliki ASD dengan ADHD, atau ASD dengan gangguan perkembangan
lainnya, atau ADS dengan gangguan intelektual dikategorikan sebagai ASD. Anak-
anak yang didiagnosis dengan ADHD atau gangguan perkembangan atau
intelegensi yang tidak bersamaan dengan ASD dieksklusi dari penelitian ini. Anak-
anak tanpa ASD, ADHD, gangguan perkembangan atau disabilitas intelektual
merupakan kelompok “neurotypical”.

2
Paparan
Plasma folat diukur menggunakan chemiluminescent immunoassay dengan
kit diagnostik dan plasma B12 diukur menggunakan Beckman Coulter ACCESS
Immunoassay System menggunakan MAGLUMI 2000 Analyzer. Koefisien
interassay variasi kurang dari 4%. Ibu dengan persentil terendah dan tertinggi
(persentil ke-10 di atas dan bawah) dari folat plasma (<14,7 dan ≥60,3 nmol /L) dan
B12 (<247.0 dan ≥536.8 pmol/L) dibandingkan dengan persentil ke-80 tengah.
Asupan multivitamin prekonsepsi dikelompokkan (tidak atau ya) dan suplemen
multivitamin prenatal. Asupan dikodekan sebagai variabel kategori (suplemen ≤2
kali/minggu, 3-5 kali/minggu dan> 5 waktu/ minggu). Ibu yang pernah didiagnosis
menderita diabetes diidentifikasi sebagai diabetes pra-kehamilan dan mereka yang
pernah didiagnosis menderita komplikasi diabetes mellitus kehamilan terdiri dari
kasus diabetes gestasional.

Kovariat
Kadar homosistein plasma diukur dengan menggunakan analisis klinis
otomatis (Beckman-Coulter). Homosistein dianggap sebagai variabel biner dengan
persentil 10 teratas dari distribusi yang dibandingkan terhadap persentil ke 90
bawah (<11,7 lmol/L). Kovariat lain dipilih berdasarkan penelitian sebelumnya
melihat status gizi ibu dan risiko ASD. Neonatus yang dilahirkan pada atau setelah
37 minggu kehamilan dianggap lengkap; yang dikirim <34 minggu, dan ≥34
minggu tetapi usia kehamilan <37 minggu dianggap lebih awal dan premature. Ras-
etnis dikategorikan menjadi hitam, putih, hispanik dan lainnya. Kovariat yang
dinilai adalah: jenis kelamin anak (perempuan dan laki-laki), usia ibu saat
melahirkan, merokok selama kehamilan (‘Pernah merokok’ 3 bulan sebelum
kehamilan / selama kehamilan dan 'tidak merokok' selama prakonsepsi /kehamilan),
paritas (tidak termasuk indeks kehamilan), pendidikan ibu (SMA atau kurang dan
beberapa perguruan tinggi atau lebih), tahun kelahiran bayi (1998–2006 dan 2007-
2013), dan Methylene tetrahydrofolate reduktase (MTHFR) C677T genotipe (CC
dan CT dan TT).

3
Analisis statistik
Variabel hasil primer ASD dan eksposur adalah suplemen vitamin ibu
selama prakonsepsi, trimester pertama, kedua, dan ketiga atau kadar folat plasma
dan B12 ibu pada hari-hari berikutnya kelahiran. Analisis data awal dilakukan untuk
membandingkan anak-anak neurotipe dan orang-orang dengan ASD menggunakan
uji chi-square untuk variabel kategori dan ANOVA untuk variabel kontinu.
Penelitian ini menggunakan Cox proportional hazard regression model untuk
memperkirakan bahaya rasio dan diikuti variabilitas. Kelahiran anak didefinisikan
sebagai waktu asal dan kunjungan pascakelahiran pertama anak dicatat di EMR
didefinisikan sebagai waktu masuk. Selain itu, peran Genotipe MTHFR C677T
diperiksa melalui stratifikasi dan bahaya proporsional produk analisis regresi.
Penelitian ini menguji interaksi asam folat ibu (sebagai variabel biner 1), level B12
(sebagai variabel biner 2) dan MTHFR C677T (sebagai variabel kategorikal)
tentang risiko ASD.

3. Hasil

Sebanyak 1.257 ibu-bayi termasuk dalam penelitian ini, di mana 86 adalah

kasus ASD dan 1171 adalah anak-anak dengan perkembangan neurotipe. Anak-
anak dengan ASD memiliki komorbiditas termasuk ADHD (n = 25), disabilitas
intelektual (n = 39) dan cacat perkembangan lainnya (n = 76), yang tidak saling
terpisah satu sama lain. Tabel 1 menjelaskan karakteristik ibu dan anak pada
masing-masing kelompok. Frekuensi asupan suplemen multivitamin selama
trimester ketiga berbeda antara ibu yang memiliki anak dengan ASD dibandingkan
dengan ibu yang memiliki anak dengan perkembangan neurotypical. Ibu-ibu
tersebut juga memiliki kecenderungan BMI sebelum kehamilan yang lebih besar,
diabetes pre-gestasional/gestasional dan kadar B12 yang sangat tinggi (persentil
>90th). Distribusi kadar folat dan B12 pada populasi penelitian ini konsisten dengan
data NHANES untuk wanita dengan usia reproduktif (gambar S2) dan
perbandingan secara detail dapat dilihat pada tabel S2 dan S3. Untuk memahami
dampak dari tindak lanjut yang berbeda, analisis dilakukan pada kohort ini dengan

4
membandingkan karakteristik dasar anak-anak yang termasuk dalam analisis dan
yang tidak termasuk dari analisis.
Tabel 1. Karakteristik ibu dan keturunan dari status kasus keturunan (neurotypical
atau ASD) pada Boston Birth Cohort

5
 Asupan multivitamin suplemen prekonsepsi ibu secara statistik tidak
berhubungan secara bermakna dengan risiko ASD pada anak-anak (Tabel 2).
Konsisten dengan penelitian sebelumnya, asupan suplemen trimester pertama (≥ 3
kali / minggu) melindungi dari risiko ASD bila dibandingkan dengan mereka yang
melaporkan mengonsumsi suplemen <3 kali / minggu; atau sebaliknya, rendahnya
asupan multivitamin dikaitkan dengan peningkatan risiko ASD. Ketika asupan
suplemen dikelompokkan berdasarkan frekuensi asupan, hubungan 'berbentuk U'
diamati, dengan asupan suplemen ibu ≤2 kali / minggu dan> 5 kali / minggu selama
keduanya menunjukkan peningkatan risiko ASD yang signifikan secara statistik
(Tabel 2 dan Gambar 1). Hubungan 'berbentuk U' ini konsisten di semua trimester
dan menjadi lebih kuat setelah disesuaikan untuk pembaur yang potensial.
Peningkatan plasma ibu B12 (> 600 pmol / L) dibandingkan dengan kadar
non-peningkatan (≥200 – ≤600 pmol / L) dikaitkan dengan peningkatan risiko ASD
pada keturunan pada model yang tidak disesuaikan dan yang disesuaikan (Tabel 3).
Defisiensi B12 (<200 pmol / L) dibandingkan dengan tingkat normal tidak terkait
dengan risiko ASD (Tabel 3).
Risiko ASD pada anak-anak sepanjang konsumsi asam folat dan B12 yang
kontinum disajikan pada Gambar 2 dan Tabel S4 dan S5. Dengan menggunakan
ambang batas yang disarankan WHO, risiko ASD tidak berbeda secara signifikan
antara anak-anak ketika ibu mereka mungkin mengalami defisiensi (<13,5 nmol /
L) atau kelebihan (> 45,3 nmol / L) kadar asam folat setelah kelahiran,
dibandingkan dengan ibu yang memiliki normal level (≥13.5 hingga ≤45.3) (Tabel
3). Namun, risiko ASD di antara ibu-anak dengan kadar asam folat yang lebih tinggi
menunjukkan hubungan pada peningkatan kadar folat.

6
Tabel 2. Pelaporan sendiri oleh ibu mengenai asupan multivitamin selama masa
prekonsepsi dan trimester 1, 2 dan 3 dan risiko keturunan ASD pada
penelitian Bostin Birth Cohort (N=1257)

Penelitian ini mengkategorikan dan membandingkan presentil terendah dan

tertinggi dengan persentil tengah ke-80 untuk folat ibu (<14,7 dan ≥60,3 nmol / L)
dan tingkat B12 (<247,0 dan ≥536,8 pmol / L). Ibu dengan kadar asam folat dalam
persentil ke-10 tertinggi, bila dibandingkan dengan persentil ke-80 menengah,
memiliki peningkatan risiko ASD anak yang signifikan pada model yang tidak
disesuaikan dan disesuaikan (Tabel 3). Ibu yang memiliki kadar asam folat dalam
presentil terendah tidak memiliki peningkatan risiko ASD pada anak-anak dalam
model yang disesuaikan (Tabel 3). Kadar B12 plasma dalam presentil teratas, bila
dibandingkan dengan 80% tengah, dikaitkan dengan peningkatan risiko sekitar dua
setengah kali lipat (Tabel 3). Namun, risiko ASD pada anak-anak yang ibunya
memiliki kadar B12 plasma terendah tidak jauh berbeda dari kelompok referensi di
kedua model. Demikian pula, peningkatan homosistein plasma ibu bila
dibandingkan dengan kadar non-tinggi tidak mengubah risiko ASD bahkan setelah
memperhitungkan variabel perancu (Tabel 3).

7
Gambar 1. Pelaporan sendiri oleh ibu mengenai asupan multivitamin dan risiko
keturunan ASD pada penelitian Bostin Birth Cohort (N=1257)

Penelitian ini membandingkan asupan suplemen multivitamin ibu yang

dilaporkan sendiri dengan kadar biomarker yang diukur setelah lahir. Hampir
semua ibu mengonsumsi suplemen selama kehamilan dengan frekuensi
penggunaan untuk trimester pertama, kedua, dan ketiga berturut-turut adalah
86,2%, 90,2%, dan 89,1%. Dalam setiap kategori asupan suplemen, ada kisaran
kadar asam folat ibu dan B12 (Tabel S6, Gambar S3 dan S4). Tidak ada perbedaan
dalam tingkat asam folat rata-rata antara pengguna non-suplemen dan tingkat yang
berbeda dari pengguna suplemen, kecuali mereka yang memiliki suplemen 3-5 kali
/ minggu. Persentase ibu dengan asam folat tinggi dan B12 tidak bervariasi antara
berbagai tingkat asupan suplemen. Ketika asupan suplemen dikelompokkan
berdasarkan paritas, persentase yang lebih besar dari wanita nulipara cenderung
mengkonsumsi suplemen> 5 kali / minggu pada trimester pertama dan ketiga (Tabel
S7).
Penelitian ini menilai efek gabungan dari asam folat ibu dan tingkat B12
pada risiko ASD pada anak-anak dengan mempertimbangkan ibu yang memiliki
kedua biomarker di persentil ke-80 saat melahirkan sebagai kategori referensi
(Tabel 3). Risiko ASD pada anak-anak tidak berbeda antara ibu dengan hanya satu
atau biomarker lain dalam presentil ekstrim dibandingkan dengan ibu yang
memiliki kedua biomarker di persentil tengah ke-80, setelah disesuaikan untuk
perancu. Untuk ibu yang memiliki setidaknya satu tingkat biomarker (asam folat
dan / atau B12) di desil terendah, risiko ASD pada anak-anak tidak berbeda, juga
tidak untuk keduanya di desil terendah (Tabel 3). Ibu yang memiliki setidaknya satu
atau kedua biomarker di desil teratas memang memiliki peningkatan risiko ASD

8
pada keturunan mereka dalam model yang disesuaikan (Tabel 3). Ada interaksi
antara folat ibu dan B12 (P <0,01).

Tabel 3. Konsentrasi asam folat dan vitamin B12 pada sampel ibu yang didapatkan
dari 24-72 jam pasca melahirkan dan resiko keturunan ASD pada
penelitian Boston Birth Cohort

Genotipe MTHFR tersedia untuk 96,5% ibu (n = 1213) di antaranya 794

(65,9%), 347 (28,6%), dan 72 (5,9%) masing-masing memiliki genotipe CC, CT,
dan TT. Dalam sampel ini, genotipe MTHFR ibu tidak berbeda antara anak-anak
dengan perkembangan neurotipe dan mereka yang ASD (Tabel S8). Tidak ada
perbedaan dalam genotipe yang diamati oleh kadar folat dan B12 ibu (Tabel S9).
Cara geometrik asam folat juga tidak berbeda secara signifikan di seluruh genotipe
yang berbeda (Tabel S10) dan tidak ada interaksi antara folat ibu dan status genotipe
MTHFR pada risiko ASD.

9
Gambar 2. Hubungan antara konsentrasi asam folat dan vitamin B12 dan
risikoketurunan ASD pada penelitian Boston Birth Cohort

Untuk menilai pengaruh kesalahan klasifikasi ESR ASD atau

perkembangan neurotipikal pada temuan ini, analisis sensitivitas (Tabel S11)
dilakukan dengan menerapkan kriteria yang ketat untuk diagnosis kasus (kode ASD
untuk setidaknya dua kunjungan, termasuk spesialis) dan untuk anak-anak dengan
perkembangan neurotipikal. (tidak termasuk indikasi potensi perkembangan
kecacatan) (Tabel S1). Hasilnya menunjukkan hubungan yang sedikit lebih kuat
dalam sampel yang lebih kecil ini; ibu yang memiliki asam folat pada desil teratas
memiliki risiko ASD lebih dari dua kali lipat lebih besar (HR 2.4, 95% CI 1.1, 5.0)
dan dengan plasma B12 di presentil teratas memiliki risiko hampir empat kali lipat
(HR 3.9, 95% CI 2.0, 7.7), setelah disesuaikanuntuk perancu. Konsisten dengan
hasil dalam sampel penuh, risiko ASD tertinggi ketika ibu memiliki kadar asam
folat dan B12 yang meningkat (HR 16,4, 95% CI 6,5, 41,7).

10
4. Diskusi

Temuan Utama
Hasil menunjukkan bahwa asupan sedang (3-5 kali/minggu) suplemen
multivitamin selama kehamilan dikaitkan dengan penurunan risiko ASD sesuai
dengan literatur sebelumnya. Selanjutnya pemeriksaan risiko asupan rendah dan
tinggi menunjukkan bahwa asupan suplemen multiviamin rendah (≤2 kali/minggu)
dikaitkan dengan peningkatan risiko ASD dan asupan suplemen multivitamin tinggi
(>5 kali/minggu) dikaitkan dengan peningkatan risiko ASD. Ini studi pertama yang
melaporkan tentang hubungan antara plasma folat dan B12 diukur kadar biomarker
saat melahirkan dan risiko ASD di AS. Temuan “U-shaped” untuk asupan
supleman, analisis biomarker menunjukkan tingkat plasma folat dan B12 sangat
tinggi (persentil ke 90) saat melahirkan dikaitkan dengan peningkatan risiko ASD.
Tingkat asupan suplemen sedang (3-5 kali/minggu) adalah protektif terhadap ASD,
tetapi peningkatan risiko ASD dengan asupan suplemen multivitamin yang tinggi
dengan rendah dengan konsentrasi plasma folat tinggi (persentil ≥ 90) dan B12
(persentil ≥ 90) saat melahirkan.

Interpretasi
Pada studi ini menunjukkan bahwa risiko tinggi ASD (95% CI) pada anak-
anak dari ibu dengan asam folat dan B12 meningkat (persentil ke 90). Selain itu,
interaksi yang signifikan antara asam folat dan B12 (p<0,001) menunjukkan
kemungkinan gangguan dalam metabolisme zat gizi mikro. Pada beberapa teori
menunjukkan bahwa kadar asam folat yang tinggi dalam dekade terkahir
meningkatkan tingkat kelangsungan hidup dengan MTHFR C677T dengan
mengurangi angka keguguran. Penelitian ini mengamati peningkatan risiko ASD
ketika ibu memiliki kadar plasma folat di persentil tinggi selama trimester ketiga
(sesuai dengan 60,3 nmol/L), yang melampaui tingkat tertinggi yang
direkomendasikan oleh WHO (45,3 nmol/L).
Studi ini mencatat bahwa risiko tinggi ASD (95% CI) diamati pada anak-
anak dari ibu dengan asam folat dan B12 tinggi (persentil ≥90). Selain itu, interaksi
antara asam folat dan B12 memiliki metabolisme ikatan karbon mikronutrien yang

11
kuat. Hal ini menunjukkan bahwa defisiensi dan kelebihan asam folat dan B12 dapat
menginduksi perkembangan otak yang abnormal. Otak janin rentan terhadap
gangguan nutrisi terutama selama trimester ketiga, ketika beberapa proses
neurologis termasuk pembentukan synaptogenesis dalam meningkatkan volume
dan konektivitas kortikal antara bagian otak yang berbeda, mielinisasi, dan proses
pemutusan yang terjadi secara yang cepat. Sedangkan pada ibu hamil trimester
ketiga mengalami absropsi asam folat dan B12 yang tinggi namun ekskresi asam
folat dalam urin rendah yang akan meningkatkan kadar plasma folat sehingga ada
kemungkinan janin mengakumulasi mikronutrien yang kadar tinggi. Hasil dari studi
ini menunjukkan risiko ASD tertinggi pada anak-anak dari ibu dengan asam folat
dan B12 yang tinggi.
Penelitian pada manusia dan hewan menunjukkan bahwa suboptimal asupan
asam folat selama kehamilan dapat menyebabkan perubahan terus-menerus dalam
genom, sehingga mempengaruhi hasil fisiologis. Sehubungan dengan
perkembangan neurokognitif, peningkatan asam folat ibu selama kehamilan pada
model hewan mengubah ekspresi gen di belahan otak dan serebelum. Secara
khusus, perkembangan gen yang terlibat dalam jalur saraf, asam gamma-
Aminobutyic (GABA), dopamine-serotonin, dan plastisitas sinaptik ditunjukkan
perubahan ekspresi dan gangguan di banyak jalur terkait dengan ASD. Terlalu lama
paparan asam folat yang tinggi telah terbukti mengubah perilaku anak, termasuk
perilaku cemas yang besar, vokalisasi ultrasonik pada anak anjing (terkait dengan
autisme pada model tikus), dan hiperaktif. B12 berperan penting dalam metilasi
DNA, untuk terlibat secara integral dalam mielinasi, pertumbuhan seluler dan
diferensiasi. Namun, ada kelangkaan penelitian tentang peran B12 pada
perkembangan otak. Sebuah studi cross-sectional menunjukkan bahwa B12 ibu yang
diukur pada proses kelahiran berbanding terbalik dengan metilasi DNA dari faktor
pertumbuhan seperti insulin (IGF-2) dalam darah tali pusat.

12
 TELAAH KRITIS JURNAL

1. Population
Populasi penelitian ini adalah ibu-bayi yang mendapatkan pelayanan di
Boston Medical Center (BMC) pada tahun 1998-2013 kelahiran dan diikuti secara
prospektif dari tahun 2003 hingga 2015. Ibu yang memiliki sampel darah pasca
melahirkan untuk menganalisis asam folat dan B12 dan memiliki data tentang
asupan suplemen multivitamin selama trimester ketiga serta ibu dari bayi yang baru
lahir 24-72 jam postpartum.

2. Intervention
Pada penelitian ini, ibu dilakukan pengukuran asam folat dengan
menggunakan chemiluminescent immunoassay dengan kit diagnostik dan plasma
B12 diukur dengan menggunakan Beckman Coulter ACCESS Immunoassay System
dan dianalisis dengan MAGLUMI 2000 Analyzer. Asupan multivitamin prekonsepsi
dibagi menjadi “tidak atau ya” dan asupan suplemen multivitamin prenatal diberi
kode sebagai variabel kategori “suplemen ≤2 kali/minggu, 3-5 kali/minggu dan >5
kali / minggu”.
Pada penelitian ini anak-anak yang digolongkan sebagai ASD adalah anak
yang pernah didiagnosis dengan autisme, sindrom Asperger dan / atau gangguan
perkembangan tidak spesifik. Anak-anak yang bersamaan memiliki ASD dan
ADHD, ASD dan cacat perkembangan lainnya, atau ASD dan disabilitas intelektual
diklasifikasikan sebagai memiliki ASD. Anak-anak tanpa ASD, ADHD, gangguan
perkembangan atau disabilitas intelektual merupakan kelompok “neurotypical”.

3. Comparison
Penelitian ini membandingkan asupan suplemen multivitamin yang
dilaporkan sendiri oleh ibu untuk diukur kadar biomarker setelah lahir. Hampir
semua ibu mengonsumsi suplemen selama kehamilan dengan frekuensi
penggunaan untuk trimester pertama (86,2%), trimester kedua (90,2%), dan ketiga

13
(89,1%). Dalam setiap kategori asupan suplemen terdapat berbagai kadar asam folat
dan B12 ibu.
Penelitian ini juga menggolongkan dan membandingkan persentil terendah
dan tertinggi dengan persentil tengah ke-80 untuk kadar asam folat (<14,7 dan
≥60,3 nmol/L) dan kadar B12 (<247,0 dan ≥536,8 pmol/L). Perbandingan ini
dilakukan untuk menguji hubungan antara suplementasi multivitamin selama
kehamilan dan mengukur biomarker dari kadar asam folat dan vitamin B12 ibu saat
melahirkan dan risiko terjadinya Autism Spectrum Disorder (ASD) pada anak yang
lahir.

4. Outcome
Penelitian ini didapatkan dari 1.257 ibu-anak yang mendapatkan pelayanan
di Boston Medical Center pada tahun 1998-2013 kelahiran dan diikuti secara
prospektif tahun 2003-2015. Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa kelompok
asupan suplemen sedang (3-5 kali/minggu) selama kehamilan dapat menurunkan
risiko ASD. Kelompok asupan suplemen rendah (≤2 kali/minggu) dan tinggi (>5
kali/minggu) dapat meningkatkan risiko ASD. Konsumsi asam folat yang sangat
tinggi pada ibu saat melahirkan (≥60,3 nmol/L) memiliki 2,5 kali peningkatan risiko
ASD (95% CI) dibandingkan dengan tingkat asam folat dalam persentil tengah ke-
80. Demikian pula, konsumsi B12 yang sangat tinggi (≥536,8 pmol/L)
meningkatkan risiko ASD sebesar 2,5 kali (95% CI).

5. Validity
a. Apakah fokus penelitian ini sesuai dengan tujuan penelitian?
Ya, Desain pada penelitian ini dengan analisis univariat dan
mulitivariat. Desain ini dapat melihat hubungan antara suplementasi
multivitamin ibu selama kehamilan dan kadar asam folat serta vitamin B12 ibu
yang diukur melalui biomarker yang diambil saat melahirkan dengan risiko
terjadinya Autism Spectrum Disorder (ASD) pada anak yang dilahirkan.

14
 b. Apakah subjek penelitian diambil dengan cara yang tepat?
Ya. Subjek penelitian diambil secara tepat. Subjek merupakan 1.257
ibu-anak yang data asupan suplemen multivitamin didapatkan melalui
wawancara kuesioner dengan metode self reported. Kadar asam folat dan B12
diukur dengan pengambilan darah saat ibu melahirkan untuk pengukuran
biomarker kedua komponen tersebut dan dianalisis dengan immunoassay.
Sedangkan pada anak penggolongan ASD sudah disesuikan dengan
diagnosis ASD yang telah ditegakkan sebelumnya.

c. Apakah data yang dikumpulkan sesuai dengan tujuan penelitian?

Ya, Penelitian mengumpulkan data dari 1.257 ibu-anak yang
mendapatkan pelayanan di Boston Medical Center pada tahun 1998-2013
kelahiran dan diikuti secara prospektif tahun 2003-2015. Data yang
dikumpulkan tersebut sesuai dengan tujuan penelitian, yaitu melihat
hubungan antara suplementasi multivitamin ibu selama kehamilan dan kadar
asam folat serta vitamin B12 ibu yang diukur melalui biomarker yang diambil
saat melahirkan dengan risiko terjadinya Autism Spectrum Disorder (ASD)
pada anak yang dilahirkan.

d. Apakah penelitian ini mempunyai jumlah subjek yang cukup untuk

meminimalisir kebetulan?
Ya, Penelitian ini seluruh ibu-anak yang mendapatkan pelayanan
melahirkan di Boston Medical Center pada tahun 1998-2013 dan
perkembangan anak diikuti secara prospektif dari tahun 2003-2015 serta
memenuhi kriteria dimasukkan sebagai subjek penelitian.

6. Importance
a. Apakah penelitian ini penting?
Ya, Penelitian ini penting untuk dilakukan. Karena interaksi
antara asam folat dan B12 memiliki metabolisme ikatan karbon
mikronutrien yang kuat. Hal ini menunjukkan bahwa defisiensi dan
kelebihan asam folat dan B12 dapat menginduksi perkembangan otak

15
 yang abnormal. Otak janin rentan terhadap gangguan nutrisi terutama
selama trimester ketiga, ketika beberapa proses neurologis termasuk
pembentukan synaptogenesis dalam meningkatkan volume dan
konektivitas kortikal antara bagian otak yang berbeda, mielinisasi, dan
proses pemutusan yang terjadi secara yang cepat. Sedangkan pada ibu
hamil trimester ketiga mengalami absropsi asam folat dan B12 yang
tinggi namun ekskresi asam folat dalam urin rendah yang akan
meningkatkan kadar plasma folat sehingga ada kemungkinan janin
mengakumulasi mikronutrien yang kadar tinggi. Hasil dari studi ini
menunjukkan risiko ASD tertinggi pada anak-anak dari ibu dengan
asam folat dan B12 yang tinggi.

7. Applicability
a. Apakah penelitian ini dapat diaplikasikan?
Ya, Penelitian ini dapat diaplikan dan diterapkan di Indonesia. Karena
suplemen multivitamin, asam folat dan B12 sangat penting untuk
perkembangan janin khususnya otak. Untuk penilaian asupan suplementasi
dapat dilaporkan ibu hamil setiap kunjuan ANC, sedangan untuk pemeriksaan
kadar asam folat dan vitamin B12 membutukan biaya yang besar. Namun hasil
penelitian ini menunjukkan bahwa konsumsi suplemen yang baik adalah
sebanyak 3-5x seminggu. Sehingga ibu hamil di Indonesia dapat menerapkan
sistem konsumsi suplemen tersebut tanpa mengukur kadar terlebih dahulu.
Penggolongan pada anak dengan ASD dapat dilakukan di Indonesia dan juga
dapat dilakukan skrining tesnya.

Kesimpulan
Jurnal ini valid, penting, dan dapat diterapkan sehingga jurnal ini dapat digunakan
sebagai referensi.

16