Nasib Obat Dalam Tubuh PDF
Nasib Obat Dalam Tubuh PDF
A. TRANSPORT OBAT
Transport merupakan suatu peristiwa perpindahan dari satu tempat ke
tempat yang lain disertai dengan penembusan membran seluler. Kecuali
metabolisme, proses farmakokinetika melibatkan transport membran tersebut.
Obat berpindah-pindah dalam tubuh melalui dua jalan yaitu transfer difusional
misalnya molekul ke molekul, dengan jarak yang pendek, transfer beraliran
misalnya dalam aliran darah. Dalam aliran darah (sistem kardiovaskuler), transfer
beraliran tidak dipengaruhi oleh sifat kimiawi obat. Sedangkan pada transfer
difusi dipengaruhi oleh ukuran molekul obat dan kelarutannya dalam lipid.
Semakin kecil ukuran partikel suatu obat maka proses transport obat juga
semakin besar dan semakin larut dalam lipid maka transfer pada barrier
hidrofobik semakin besar pula.
Membran sel
Barrier antara dua kompartemen dalam tubuh terdiri dari membran sel.
Membran tersebut memisahkan antara kompartemen ekstraseluler dengan
intraseluler. Yang dimaksud dengan membran sel adalah suatu organel yang
memisahkan isi sel dari lingkungan sekitarnya. Komposisi dari membran sel dan
fungsinya disajikan pada tabel V dan gambaran membran sel disajikan pada
gambar 10.
Tabel V. Komposisi membran sel dan fungsinya
Komposisi membran sel Fungsi Ketebalan ( A )
Protein lapisan hidrofilik 20-25
Trigliserida lapisan lipofilik 25-35
Steroid (kolesterol) barier bimoleuler 25-35
Fosfolipida (lesitin) barier bimoleuler 25-35
Protein lapisan hidrofilik 20-25
Dari gambar 10 dan tabel V, mebran sel mempunyai gugus yang dapat
membentuk ikatan ionik atau hidrogen dengan gugus yang sesuai dari suatu
obat. Sehingga sifat dari suatu membran adalah semipermiabel, mempunyai
tegangan permukaan yang rendah dan mempunyai tegangan listrik (potensial
membran). Terdapat dua macam model membran sel yaitu model Davson
Danielli dan Mosaik Cair. Pada model Davson Danielli, membran sel terdiri dari 2
lapis lipid yaitu gugus hidrofil pada permukaan mebran dan gugus hidrofob
berada dalam membran sel. llustrasi membran ini seperti pada gambar 10,
dimana kedua gugus tersebut diselubungi oleh protein. Bangunan membran
pada model ini adalh statis. Di lain pihak, model mosaik cair terdiri dari matrik cair
dengan dua lapis molekul lipid. Molekul protein terletak menyebar secara tidak
merata. Protein membran ini dapat berfungsi sebagai pemerkuat membran,
molekul pembawa, enzim, pori senyawa larut dalam air atau reseptor. Bangunan
membran bersifat dinamis (gambar 11).
Gambar 11. membran menu rut model mozaik cair (Albert et a/., 1994).
Mekanisme transport
Mekanisme transport disajikan pada tabel dan gambar berikut ini:
Bioavailibilitas
Bioavailibilitas atau ketersediaan hayati merupakan parameter keefektifan
suatu obat diabsorpsi. Bioavailibilitas merupakan suatu istilah yang digunakan
untuk menggambarkan kandungan obat dimana obat dapat mencapai tempat
aksinya. Sebagai contoh obat yang diabsorpsi dari lambung dan usus (intestin)
harus pertama kali melalui hati sebelum mencapai sirkulasi sistemik. Apabila
obat dimetabolisme di hati dan diekskresi pada empedu, beberapa obat aktif
akan diinaktivasi sebelum mencapai tempat aksinya. Dan apabila kapasrtas
metabolisme atau ekskresi hati terhadap obat adalah besar maka bioavailibilitas
akan berkurang dan peristiwa ini disebut efek lintas pertama (first-pass effect).
Bioavailibilitas merupakan fungsi dari dua hal yaitu kecepatan obat
terabsorpsi dan jumlah obat yang diabsorpsi. Dua faktor tersebut dapat diukur
dengan cara in vitro (metode kantong usus atau usus terbalik), in situ (metode
Doluisio) dan in vivo (mengukur kadar obat baik dalam darah maupun urin pada
waktu-waktu tertentu).
C. DISTRIBUSI
Cairan tubuh didistibusikan ke empat kompartemen utama seperti
disajikan pada gambar 16. Cairan tubuh total dalam prosentase berat badan
adalah bervariasi 50 hingga 70 %. Pada wanrta lebih rendah dibandingkan pada
pria.
Gambar 16. Kompartemen cairan tubuh utama (daiam prosentase berat
badan) (Rang eta/., 1999)
Barter darah-otak
Barter mengandung beberapa lapisan sel endotelial yang digabungkan
oleh tight junction. Otak sulit ditembus oleh beberapa obat misalnya beberapa
obat antikanker dan antibiotik misalnya aminoglikosida karena barter tersebut
bersifat lipid solubel. Pada kondisi inflamasi misalnya meningitis, dapat
menggangu integritas barter sehingga beberapa obat dapat menembusnya.
Penisilin diberikan pada meningitis karena pada kondisi penyakit tersebut dapat
menembus barter otak. Beberapa peptida seperti bradikinin dan enkefalin dapat
meningkatkan permeabilitas barter darah otak dengan meningkatkan proses
pinosttosis. Hal ini dijadikan suatu pendekatan dalam strategi kemoterapi pada
tumor otak.
Volume distribusi
Volume distribusi adalah volume cairan tubuh tempat suatu obat pada
akhirnya terdistribusikan, dinotasikan Vd. Volume distribusi menggambarkan luas
distribusi obat dalam tubuh. Volume distribusi merupakan parameter kuantitatif
distribusi.
Q
Vd = ———
Cp
Dimana Q adalah jumlah obat total dan Cp adalah konsentrasi obat dalam darah.
Volume distribusi dari beberapa obat disajikan pada tabel VII.
Volume plasma berkisar 0,05 L/kg BB. Beberapa obat misalnya heparin
yang hanya didistribusikan pada kompartemen plasma karena molekulnya terlalu
besar untuk menembus dinding kapiler. Di samping itu juga disebabkan karena
ikatan yang kuat dengan protein plasma. Volume ekstraseluler berkisar 0,2 L/kg
dan tepat untuk obat-obat yang bersifat polar misalnya vekuronium, gentamisin
dan karbesilin. Obat tersebut sulit menembus sel karena kelarutan lipid-nya
rendah sehingga tidak dapat menembus barier darah-otak dan plasenta. Cairan
total tubuh berkisar 0,55 L/kg dan volume distribusi dicapai oleh obat yang larut
dalam lipid misalnya fenitoin. Ikatan obat diluar kompartemen plasma seperti
pada lemak tubuh akan meningkatkan volume distribusi.
Tabel VII Volume distribusi beberapa obat dibandingkan volume
kompartemen cairan tubuh (Ritschel, 1992)
Volume (L/kg BB) Kompartemen Vd (L/kg BB) Obat
0,05 Plasma 0,05-0,1 Heparin, Insulin
0,1 -0,2 Warfarin, Sulfametoksasol,
Glibenklamid, Atenolol
0,2 Cairan 0,2 - 0,4 Tubokurarin
ekstraseluler 0,4 - 0,7 Teofilin
0,55 Cairan total <1 Etanol, Neostigmin, Fenitoin
tubuh 1 -2 Metotreksat, Indometasin,
Parasetamol, Diazepam,
Lignokain
2-5 Morfin, Propranolol, Digoksin,
Klorpropamid
>10 Nortriptilm, Imipramin
Gambar 17. Distribusi dan ikatan obat terhadap plasma dan protein jaringan
(Ritschel, 1992)
D = obat bebas; D-P = obat terikat protein plasma; D-T = obat terikat protein
jaringan; D-R obat terikat reseptor biofase; [ ] = konsentrasi; ↔= kondisi
seimbang, ↔ = rasio konstan distribusi dalam keadaan jenuh
Organ Sel
Hati Sel parenkim (hepatosit)
Ginjal Sel tubulus proksimal (segmen S3)
Paru Sel Clara, Sel jenis II
Usus Sel batas mukosa
Kulit Sel epitel
Testis Tubulus seminrferus, set sertoli
Metabolisme obat adalah sangat komplek. Biasanya, metabolit obat
adalah lebih larut dalam air daripada obatnya karena mengandung gugus
fungsional yang dapat berkonjugasi dengan gugus hidrofilik. Meskipum metabolit
biasanya larut dalam air tetapi ada pengecualian pada p-asam klorofenaseturat
(metabolit p-asam klorofenilasetat) atau N4-asetilsulfanilamid (metabolit
sulfanilamid). Sering bahwa metabolit obat lebih diionisasi pada pH fisiologi
daripada obatnya sehingga bentuk garam yang larut dalam air dapat
menurunkan kelarutannya dalam lipid sehingga mudah untuk diekskresikan.
Kelas kimia dan gugus fungsional obat Tipe metabolisme dapat terjadi
Cincin aromatik Hidroksilasi
Gugus hidroksil alifatik Oksidasi, konjugasi glukuronat atau sulfat
pada rantainya
Gugus hidroksil aromatik Hidroksilasi, konjugasi sulfat atau
glukuronat, metilasi pada cincin
Gugus karboksil alifatik Konjugasiasam asam amino atau glukuronat
Gugus karboksil aromatik Hidroksilasi, konjugasi asam amino atau
glukuronat,
Amina primer alifatik Deam.nasi, metilasi
Amina primer aromatik Hidroksilasi, konjugasi glukuronat atau sulfat,
asetilasi atau metilasi
Amina sekunder dan tersier Dealkilasi,metilasi
Gugus Sulfhidnl Oksidasi, konjugasi glukuronat, metilasi
Spesies Durasi efek (menit) Waktu paro (menit) Aktivitas enzim (ng/g/jam)
Mencit 12 19 598
Kelinci 49 60 196
Tikus 90 140 135
Anjing 315 260 36
E. EKSKRESI
Ekskresi merupakan perpindahan obat dari sirkulasi sistemik (darah)
menuju ke organ ekskresi. Obat mengalami ekskresi untuk keperluan
detokstfikasi obat tersebut. Apabila obat tidak diekskresi maka obat akan
tertinggal dalam tubuh dan mengakibatkan ketoksikan pada organisme
bersangkutan. Tempat atau jalur ekskresi adalah melalui ginjal (organ utama),
hati atau empedu, paru, kelenjar saliva, kelenjar susu dan kelenjar keringat,
seperti disajikan pada tabel XII. Pada kesempatan ini hanya dibahas detail
ekskresi melalui ginjal dan hati karena dua mekanisme tersebut merupakan
mekanisme ekskresi dari kebanyakan obat.
Tabel XII. Pola dan mekanisme ekskresi
Pola ekskresi
Jalur ekskresi Mekanisme Contoh
Urin Filtrasi glomerulus, sekresi Semua obat dalam bentuk ion,
tubular aktif penisilin, diuretik merkurat organic
Empedu Transport aktif, difusi pasif dan Senaya ammonium striknin,
kuartener, pinositosis kuinin, tetrasiklin
Intestin / usus Difusi pasif dan sekresi empedu Asam organic terionisasi
Saliva Difusi pasif dan transport aktif Penisilin, tetrasiklin, tiamin, etanol
dan eter
Paru Difusi pasif Kamfor, amonium klorida, iodida,
natrium bikarbonat
Keringat Difusi pasif Asam dan basa lemah organik,
tiamin
Susu Difusi pasif dan transport aktif Basa organik lemah, anastesi,
eritromisin, streptomisin,
kanamisin dan gentamisin
Mekanisme ekskresi
1. Ekskresi melalui ginjal
Organ utama dalam proses ekskresi adalah ginjal. Sebelum membahas
tentang mekanisme mi, terlebih dahulu membahas anatomi dan fisiologi ginjal.
Ginjal mempunyai panjang 10-12 cm dan panjang 5-6 cm, dengan berat 120-200
g. Fungsi organ ini adalah mengekskresikan senyawa dari darah guna
memelihara atau mempertahankan miliu internal. Dalam ginjal dikenal suatu unit
unit fungsional dimana proses ekskresi terjadi yaitu nefron. Tiap ginjal
mengandung sekitar 1 juta nefron dan tiap nefron terdiri dari bagian kapiler dan
pembuluh. Bagian pembuluh terdiri dari pembuluh proksimal, lengkung Henle
dan pembuluh distal, sedangkan bagian kapiler terdiri dari glomerulus yang
terdapat dalam jaringan ikat berbentuk kapsul yang dinamakan Bowman.
Gambaran anatomi unit nefron disajikan pada gambar 18.
Darah dari arteri masuk ke jaringan kapiler melalui arteri afferent. Apabila
tekanan intra-kapiler lebih tinggi daripada tekanan dalam tubulus lumen, cairan
yang mengandung senyawa teriarut pada plasma disaring menembus dinding
kapiler dan melalui pori-pori epitelium kapsul Bowman menuju lumen tubulus.
Filtrasi glomelurus dibatasi oleh suatu ukuran molekul senyawa yaitu kurang dari
20.000 dan dalam bentuk bebasnya. Selanjutnya filtrat akan melalui lumen
tubulus proksimal, lengkung Henle dan tubulus distal memasuki duktus
kolektifus. Selama proses ini senyawa obat dapat mengalami reabsorpsi ke
sirkulasi sistemik kembali. Secara ringkas, proses atau mekanisme ekskresi
ginjal melalui 3 tahap yaitu :
¾ Filtrasi glomerulus
¾ Sekresi atau reabsorpsi tubulus aktif
¾ Difusi pasif menembus epitelium tubular
Gambar 18. Struktur anatomi unit nefron dan fungsinya (Ritschel, 1992)
2. Ekskresi melalui emperdu
Sel hati mentransfer beberapa senyawa dari darah menuju empedu
dengan mekanisme yang mirip dengan tubulus renal, dan juga melibatkan P-
glikoprotein. Berbagai konjugat obat hidrofilik (khususnya glukuronida) berada
dalam empedu dan dipindahkan menuju usus dimana glukuronat dihidrolisis,
menghasilkan obat bebas dan aktif. Obat aktif tersebut dapat mengalami
reabsorpsi menuju sirkulasi sistemik, peristiwa ini dinamakan sirkulasi
enterohepatik. Contort dari peristiwa ini adalah morfin dan etinilestradiol.
Kliren (Clearance)
Kliren renal (CLR) adalah volume plasma yang mengandung senyawa
yang dipindahkan oleh ginja! per satuan waktu. Definisi lain adalah volume darah
yang dibersihkan dari obat oleh ginjal per satuan waktu. Kliren merupakan tolok
ukur keefektifan ekskresi suatu obat. Kliren tersebut dihitung berdasarkan
konsentrasi obat dalam plasma (Cp) dan konsentrasi obat dalam urin (Cu) dan
kecepatan alir urin (Vu) seperti pada persamaan berikut ini:
CuVu
CLR= —————
Cp
Harga kliren renal bervariasi tergantung padsa obat yang bersangkutan dan
bervariasi hingga 700 mUmenit. Kliren renal ini merupakan representasi dari
kecepatan eliminasi obat melalui ginjal. Kecepatan eliminasi obat melalui ginjal
adalahj jumlah kecepatan filtrasi glomerulus dan kecepatan sekresi tubular
dikurangi kecepatan reabsorpsi tubular.
Pertanyaan
1. Mengapa pada metabolisme obat tidak melibatkan proses transport ?
2. Mengapa pada penderita pielonefrrtis obat-obat diekskresikan relatif lambat
?
3. Sebutkan beberapa tanaman obat yang dapat menginduksi atau
menginhibisi enzim sitokrom P-450 !
REFERENSI
Albert, B., Bray, D., Lewis, J., Raff, M., Robert, K. and Watson, J.D., 1994.,
Molecular Biology of The Cell, 3rd Ed., Garland Publishing Inc., New
York.
Bowman, W.C. and Rand, M.J., 1980, Textbook of Pharmacology, 2nd Ed.,
Blackwell Scientific Publications, Melbourne.
Brody, T.M., Lamer, J.L., Minneman, K.P., and Neu, H.C. (Ed.), 1994, Human
Pharmacology, 2nd Ed., Mosby, Sydney.
Ganiswara, S.G. (Ed.), 1995, Farmakologi dan Terapi, Ed. IV, Bagian
Farmakologi FK Ul, Jakarta.
Gibson, G.G. and Skett, P., 1986, Introduction to Drug Metabolism, Chapman
and Hall, London.
Gilman, A.G., Rail, T.W., Nies, A.S., Taylor, P., (Eds.), 1996, The
Pharmacological Basic of Therapeutics, 9th Ed., McGraw-Hill Inc.,
Singapore.
Kenakin, T., 1997, Moleculer Pharmacology, Blackwell Science Inc, Oxford.
Mutschler, E., 1986, Dinamika Obat, diterjemahkan oleh Widiyanto, M.B. dan
Ranti, A.S., Ed. V, 88-93, Instrtut Teknologi Bandung.
Neal, M.J., 1997, Medical Pharmacology at A Glance, 3rd Ed., Blackwell Science
Inc, Oxford.
Pratt, W.B. and Taylor, P., 1990, Principles of Drug Action, Churchill Livingstone,
New York.
Rang, H.P., Dale, M.M., and Ritter, J.M., 1999, Pharmacology, 4th Ed., Churchill
Livingstone, Melbourne.
Ritschel, 1992, Handbook of Basic Pharmacokinetics, 4th Ed., Hamilton, Illinois.
Rowland, M. and Tozer., T.M., 1989, Clinical Pharmacokinetics : Concept and
Application, 2nd Ed., 9-65, 246-266, Lea and Febiger, Philadelphia.
Shargel, L. and Yu, A.B.C., 1999, Applied Biopharmaceutics and
Pharmacokinetics, 4TH Ed, Appleton and Lange, Norwalk, Connecticut,
New York.
Stringer, J.L., 2001, Basic Consepts in Pharmacology, 2nd Ed., McGraw-
Hill International, Singapore.