PENGGUNAAN STATIN DAN RESIKO DISFUNGSI HATI: SEBUAH

PENELITIAN METODA KOHORT CINA PADA PRAKTIK KLINIK DUNIA YANG

SEBENARYA

Abstrak

Latarbelakang: resiko kerusakan hati telah menjadi kekhawatiran terbesar di Cina

dikarenakan tingkat kejadian hepatitis yang tinggi, kami mengevaluasi hubungan antara
penggunaan statin dan peningkatan enzim aminotransferase (ALT) pada praktik klinis
“dunia-sebenarnya”.

Metoda: sebanyak 4489 pasien dibagi dalam kelompok pengguna statin (62%) dan
kelompok bukan pengguna statin (38%) sesuai dengan status medik mereka. Deteksi
enzim ALT dilakukan dalam 24 jam setelah pendaftaran. Ternyata didapatkan adanya
hubungan antara statin dan peningkatan AST.

Hasil: persentase pasien dengan ALT>1 x ULN(upper limit of normal), lebih tinggi
pada kelompok pengguna statin daripada kelompok bukan pengguna statin
(OddRatio=1,27, 95%CI 1,08=1.493), tapi setelah memasukan faktor resiko, nilai
OddRatio menjadi 1.043(95%CI 0,851=1.278) tanpa ada perbedaan statistik. Sama
halnya, tidak terdapat perbedaan terkait pada persentase pasien dengan ALT>3 X ULN.
Terdapat banyak jenis statin di praktik klinik dan dosis statin yang digunakan dalam
jumlah sedang yaitu pada >90% pasien. Kami gagal menemukan perbedaan terhadap
tipe dan dosis statin kecuali lovastatin. Maka dari itu, hubungan lama penggunaan statin
terhadap peningkatan ALT telah didapatkan. Proporsi peningkatan ALT yang leebih
tinggi didapatkan pada pasien yang menggunakan statin <1bulan dibandingkan pasien
yang menggunakan statin selama >3bulan. (OddRatio=1.408, 95%ci 1.111-1.783).

Kesimpulan: pertama, data memberikan dua informasi utama terkait status sebenarnya
dari disfungsi hati pada pasien Cina yang menggunakan statin dosis sedang: 1) tidak ada
hubungan antara jenis statin yang digunakan dan peningkatan ALT; 2) disfungsi hati
yang disebabkan statin lebih banyak ditemukan pada pasien pengguna statin <1 bulan.
Penelitian lebih dalam mungkin dibutuhkan untuk mengkonfirmasi penemuan kami ini.
© 2017 Penulis. Diterbitkan oleh Elsevier Irlandia. Ini merupakan artikel akses terbuka
dibawah izin CC BY-NC-ND.

1. PENDAHULUAN

Penghambat HMG-CoA reduktase (statin) merupakan obat yang diresepkan

secara luas untuk pasien pasien dengan hiperlipidemia dan penyakit jantung koroner.
Statin terbukti mengurangi angka kematian pada pasien kardiovaskular dengan
hiperlipidemia [1]. Maka dari itu, statin merupakan obat yang paling banyak diresepkan
seluruh dunia denga lebih dari 143 juta resep dibagikan tiap tahun hanya di Amerika
Serikat saja [2].
 Disamping dampak baik penggunaan statin ini, terdapat juga efek efek
merugikan yang harus dikhawatirkan seperti disfungsi hati, miopati, dan gangguan
kognitif. Mellisa Y, et al. menemukan alasan mengapa pasien menghentikan konsumsi
statin ialah disebakan efek samping nyeri otot (60%) [3]. Kami menguji plasma enzim
aminotransferase (ALT) pada pasien pasien yang menggunakan statin, jadi alasan lain
pasien menghentikan konsumsi statin adalah kerusakan hati yang ditandai oleh
peningkatan ALT. Penelitian sebelumnya menunjukan bahwa sedikit peningkatan serum
ALT muncul pada 3% pasien yang dirawat, tapi secara klinis kerusakan hati nyata yang
disebabkan obat jarang terjadi [2]. Karena itu, pada tahun 2012, FDA (Food and Drug
Adminstration) Amerika Serikat mengubah pelabelan statin sedemikian rupa kecuali
terdapat indikasi klinis, setelah mengevaluasi terapi sebelum menggunnakan statin,
pemeriksaan enzim hati secara berkala tidak lagi dibutuhkan setelah memulai
pengobatan statin.

Namun, pada penelitian HPS2-THRIVE, peningkatan ALT yang berlebihan

terutama pada pasien pasien Cina dengan ALT > 3 X ULN(Upper Limit Normal) dari
0,24%/tahun dibandingkan dengan 0,02% di Eropa [5]. Sebagaimana yang kita ketahui,
endemisitas HBV yang tinggi pada seluruh dunia terletak pada daerah Pasifik Barat.
Negara negara Asia tengah dan utara termasuk Cina, memiliki angka prevalensi HbsAg
yang tinggi yaitu sebanyak 10% hingga 12% [6]. Hal ini mungkin menjadai salah satu
alasan mengapa banyak terjadi disfungsi hati di Cina. Dengan demikian dapat dilihat
data dari jumlah pasien yang memiliki kelaianan disfungsi hati yang terkait statin dan
tingkat peningkatan ALT tidak tersedia pada populasi Cina, terutama pada observasi
metoda kohort yang luas.

2. METODA
2.1. Populasi penelitian

Dari bulan maret tahun 2011 hingga Februari 2016, kami secara terus menerus
telah mengumpulkan 8243 pasien yang melakukan coronary angiography baik untuk
diagnostik atau tindakan intervensi, yang disebabkan adanya nyeri dada khas angina
dan/atau test treadmill positif atau memiliki indikasi klinis untuk melakukan Computed
Tomography (CT) angiograph. Pasien pasien dengan disfungsi ginjal yang berat
(clearence kreatinin <30 ml/min), virus hepatitis aktif, infark miokard terkait
peningkatan aminotransferase, gagal jantung (ejeksi fraksi ventrikel kiri <45%), ketidak
stabilan hemodinamik yang signifikan, infeksi atau inflamasi sistemik, riwayat atau
terbukti penyakit katup jantung, gagal jantung kongestif, penyakit tiroid yang tidak
diobati, disfungsi node sinus atau gangguan konduksi, terapi penggantian estrogen dan
karsinoma/keganasan, tidak dimasukan dalam penelitian ini. Terdapat 4489 pasien yang
terdaftar pada kriteria eksklusi. Pasien dibagi dalam 2 kelompok. Kelompok 1: pasien
pasien yang telah menggunakan statin sebelumnya. Kelompok 2: pasien pasien yang
belum menggunakan statin sebelumnya. Jenis jenis statin yang dimaksud adalah
Simvastatin, Atorvastatin, Pravastatin, Lovastatin, Rosuvastatin, Fluvastatin, dan
 Pitavastatin. Pasien yang tidak menggunakan statin dikategorikan sebagai mereka yang
tidak menggunakan obat obatan penurun lipid jenis apapun yaitu statin, fibrat, asam
nikotinik, ezetimibe, probokol dan omega-3 asam lemak, selama 3 bulan sebelum
mengikuti penelitian (Gambar 1). Protokol telah disetujui oleh komite etik rumah sakit
Fu Wai. Penelitian ini telah dirancang dan dilakukan sesuai dengan Deklarasi Helsinki.
Semua pasien yang mengikuti penelitian telah menanda tangani persetujuan tertulis
sebelumnya. Persetujuan tertulis telah didapatkan dari semua pasien yang mengikuti
penelitian ini. Untuk jenis penelitian ini persetujuan etik formal tidak dibutuhkan.

2.2. Pemerikaan Laboratorium

Sampel darah seluruh pasien telah diambil pada vena cubital selama 12 jam
semalaman dalam 24 jam setelahj pendaftaran. Semua sampel diuji di labor klinis
rumah sakit FuWai. Penunjuk utama fungsi hati ialah alanine aminotransferase (ALT).
CAD diartikan sebagai 1) semua arteri koroner yang terkena seperti left main coronary
artery (LM), left anterior descending artery (LAD), left circumflex coronary artery
(LCX), right coronary artery (RCA) atau cabang utama diameter vaskular menyempit
mencapai 50% atau lebih; 2) pasien yang sebelumnya telah menjalani terapi
revaskularisasi; 3) semua arteri koroner yang menyempit dalam derajat sedang hingga
berat yang terlihat pada computerized tomographic angiography (CTA). Dikatakan
hipertensi jika tekanan darah >140/90 mmHg (sekurangnya 2 kali pengukuran dengan
kondisi berbeda) atau pasien pasien yang menggunakan obat obat antihipertensi.
Dikatakan diabetes jika glukosa darah puasa >7.0 mmol/l atau pasien pasien yang
menggunakan insulin maupun obat antidiabetik oral.

2.3. Analisis Statistik

Data telah di analisa menggunakan perangkat lunak SPSS Statistik, versi 19,0
(SPSS Inc., Chicago, IL, USA). Variabel berkelanjutan disebutkan sebagai mean ± SD
or median (Q1–Q3 quartile), dan variabel kategorik disebutkan sebagai persentase.
Perbandingan dari variabel variabel kategorik antar kelompok dilakukan dengan
menggunakan uji Chi-Square. Perbandingan dari variabel variabel berkelanjutan antar
kelompok dilakukan dengan uji sampel t-test dan test Mann-Whitney U. Regressi
logistik digunakan untuk mengevaluasi hubungan antara tingkat ALT pada kelompok
statin dan kelompok non-statin. Nilai p <0,05 dianggap signifikan secara statistik.

3. HASIL
3.1. Dasar Karakteristik Klinis

Terdapat sebanyak 4489 pasien pada penelitian kami ini, yaitu sebanyak 2783
pasien pengguna statin (62%) dan 1706 pasien bukan pengguna statin (38%). Usia rata
rata per pasien adalah sekitar 58.83 ± 10.24 tahun. 3862 pasien dengan CAD yang
menggunakan statin ialah 90,9% dan CAD bukan pengguna statin ialah sebanyak
78,1%. Dasar karakteristik subyek disimpulkan dalam tabel 1 dan 2. Setelah
 membandingkan usia, jenis kelamin, indeks masa tubuh (IMT), komorbid, merokok,
alkohol, obat obatan antiplatelet, trigliserida dan HDL-C yang telah diatur pada analisis
regresi logistik selanjutnya.

3.2. Hubungan Antara Statin dan Peningkatan ALT

Peningkatan sedikit ALT diartikan sebagai 1 x ULN <ALT ≤ 3 X ULN dan

peningkatan sedang hingga berat diartikan sebagai ALT > 3 x ULN.terdapat sekitar 524
pasien yang mengalami peningkatan ALT ringan di kelompok pengguna statin, dan
sebanyak 264 pada kelompok bukan pengguna statin yaitu terhitung sebanyak 15,5%.
Perbedaan antara kedua grup cukup signifikan (OddRatio 1.27 95%CI 1.08-1.493 p =
0.004). namun, setelah mengatur faktor resiko seperti usia, jenis kelamin, komorbiditas,
merokok, penggunaan alkohol, dan penggunaan obat obatan lain, kami gagal
menemukan perbedaan (OddRatio 1.043 95%CI 0.851–1.278, p = 0.685). Pada
penelitian kami, terdapat 37 pasien dengan peningkatan ALT diatas 3 x ULN (1.33%)
pada kelompok pengguna statin dan 26 pasien (1,53%) pada kelompok bukan pengguna
statin. Juga tidak didapatkan adanya perbedaan yang signifikan (OddRatio 0,871 95%CI
0,525-1.443 p = 0,603) (tabel 3).

3.3. Hubungan Antara Tipe, Dosis, dan Lama Penggunaan Statin Terhadap Peningkatan
ALT

Terdapat 7 tipe obat mengandung statin yang berbeda yang terdaftar di Cina,
yaitu simvastatin, atorvastatin, pravastatin, lovastatin, rosuvastatin,
fluvastatin dan pitavastatin. Lebih dari setengah jumlah pasien menggunakan
atorvastatin. Pada subkelompok lovastatin, kami menemukan lovastatin dapat
meningkatkan serum ALT baik dalam derajat ringan atau sedang hingga berat
(OddRatio 4.269 95%CI 1.253–14.545 p = 0.02 and OR 7.845 95%CI 1.442–42.672 p =
0.017). Khusus jumlah kasus lovastatin cukup jarang. Tidak terdapat hubungan
peningkatan ALT dengan statin jenis lain.

Menurut guideline ACC/AHA tahun 2013 dalam terpai kolesterol pada pasien
usia dewasa, statins dibagi dalam dosis intensitas ringan, intensitas sedang, sertas
intensitas tinggi [7]. Pada penelitian kami 90,4% pasien menggunakan dosis terapi statin
dalam intensitas medium. Hanya sebanyak 2,7% pasien yang menggunakan dosis
intensitas tinggi. tidak ada perbedaan yang signifikan antara dosis stain yang digunakan
dan peningkatan ALT

Kami juga membandingkan ALT pada tiga kelompok terhadap durasi

penggunaan statin. Pasien dibagi ke dalam 3 kelompok berdasarkan waktu penggunaan
statin yaitu <1 bulan, 1-3 bulan, dan ≥ 3 bulan. Pada kelompok < 1bulan, terdapat
proporsi jumlah pasien dengan ALT meningkat ringan yang cukup tinggi dibandingkan
dua kelompok lainnya. (OddRatio 1.408 95%CI 1.111–1.783 p = 0.005). tidak ada
 hubungan peningkatan ALT sedang hingga berat pada lama durasi penggunaan statin.
(tabel 3)

4. DISKUSI

Statin merupakan salah satu obat obatan yang penting dalam mencegah ancaman
kardiovaskular. Dikarenakan statin menghambat sejumlah besar enzim hati yang
mensintesa kolesterol, keselamatan organ hati telah menjadi hal yang sangat
diperhatikan sekarang ini dan potensi toksisitas statin terhadap hati masih menjadi
perdebatan. Hanya sedikit jumlah pasien yang mengikuti percobaan klinis penggunaan
statin terhadap peningkatan transaminase. Penelitian menunjukan bahwa hanya 0,1-
2,7% pasien yang mengalami peningkatan aminotransferase sebanyak 3 x ULN [8].
Tidak ada resiko perubahan profil hati terkait statin yang terlihat pada percobaan klinis
pada kelompok placebo ketika menggunakan statin dosis rendah atau sedang, yaitu
<1%, dan angka ini meningkat sebanyak 3% pada penggunaan statin dosis tinggi [9].
Kebanyakan data tentang kerusakan hati yang disebabkan statin adalah dari percobaan
klinis yang dirancang rapi yang mana memiliki kriteria inklusi dan biasanya
memasukan pasien pasien yang lebih muda dan lebih sehat daripada yang biasa ditemui
di praktik klinis rutin. Jadi kami membutuhkan data pada praktik klinik ini untuk
melengkapi konsep kami.

Di Taiwan, sebuah penelitian berdasarkan populasi yaitu sebanyak 4165 kasus

kerusakan hati, digunakan untuk memeriksa apakah terdapat hubungan antara statin dan
hepatotoksisitas, menuunjukan bahwa statin ternyata tidak berhubungan dengan resiko
kerusakan hati. Namun, data di Taiwan datang dari kurangnya nilai laboratorium dalam
pemeriksaan fungsi hati, sehingga kesimpulan mereka jadi terdapat batasan [10].
Menurut sepengetahuan kami, penelitian ini ialah yang pertama menggunakan metoda
kohort luas, penyelidikan berdasarkan populasi untuk memeriksa hubungan antara
penggunaan statin dan disfungsi hati pada populasi di Cina. Penelitian kami
menganalisa penggunaan statin di dunia yang sebenarnya. Kami menemukan bahwa
terjadi peningkatan ringan aminotransferase pada pasien yang menggunakan statin
sebanyak 18,9%, sedangkan peningkatan aminotransferase derajat sedang hingga berat
hanya sebanyak 1,33%. Hal ini menunjukan bahwa peningkatan aminotransferase
derajat ringan lebih tinggi secara signifikan pada percobaan klinis, sedangkan
peningkatan aminotransferase derajat sedang hingga berat serupa dengan yang terdapat
di percobaan klinis. Tapi ketika mengatur faktor resiko peningkatan ALT, tidak
ditemukan adanya perbedaan antara statin dan peningkatan ALT. Hal ini menunjukan
bahwa statin tidak menyebabkan peningkatan ALT yang konsisten dengan penelitian
klinis seperti penelitian AFCAPS/TexCAPS [11], penelitian 4S [12], penelitian HPS
[13] dan seterusnya.

Peningkatan amintransferase yang berkaitan dengan statin terutama terjadai pada

saat 6 bulan setelah menkonsumsi statin. Penelitian kami menunjukan bahwa
 peningkatan aminotransferase derajat ringan lebih tinggi pada pengguna statin jangka
pendek daripada pengguna statin jangka panjang. Banyak pasien pasien yang
menggunakan statin selama <1bulan mengalami peningkatan ALT derajat ringan.
Beberapa penelitian menunjukan bahwa peningkatan aminotransferase derajat ringan
mungkin terkait dengan adanya penghambatan sintesa kolesterol atau stress oksidative
dan reaksi inflamasi sel sel hati dapat diebabkan penggunaan statin [14]. Alasan lain
ialah kemungkinan pemeriksaan hati tidak dilakukan secara berkala, karenanya statin
belum dapat dihentikan.

Di negara negara barat, terdapat sebuah sistem sempurna untuk mengawasi

kerusakan hati yang disebabkan obat obatan yang dikenal dengan DILI (Drug Induced
Liver Injury), sedangkan di Cina, DILI terutama dilaporkan oleh departemen rawwat
jalan atau institusi terkait, jadi terdapat kekurangan data epidemiologis dalam skala
yang besar. Karena itu, tidak ada insiden pasti DILI di negara kami.

Tampaknya, penelitian kami menyediakan sebuah informasi baru dan penting

tentang hubungan statin dan disfungsi hati., terutama pada populasi di Cina. Penelitian
kami memiliki beberapa batasan. Penelitian kami merupakan sebuah penelitian cross-
sectional, yang mana tidak melakukan observasi dan follow-up lebih dalam pada pasien
pasien dengan peningkatan aminotransferase. Selain itu, ukuran sampel yang relatif
kecil dapat membatasi makna penelitian kami.

Penelitian kami menunjukan tentang hubungan antara peningkatan

aminotransferase dengan penggunaan statin di dunia yang sebenarnya. Namun,
mekanisme peningkatan aminotransferase derajat ringan ini dengan penggunaan statin
masih belum selesai. Akhirnya, penelitian kami menunjukan bahwa peningkatan
aminotransferase tidak ada kaitan nya dengan penggunaan statin, yang mana berarti
statin aman untuk digunakan sebagai terapi.

5. PENGETAHUAN

Penelitian ini didukung oleh Capital Special Foundation dari Clinical Application
Research (Z121107001012015), Capital Health Development Fund (2011400302,
201614035), dan CAMS Major Collaborative Innovation Project (2016-I2M-1-011)
diberikan pada Dr. Jian-Jun Li, MD, PhD.