HUBUNGAN STRUKTUR, IKATAN KIMIA DAN AKTIVITAS BIOLOGIS

OBAT

Seperti diketahui, respons biolog merupakan akibat interaksi molekul

obat dengan gugus fungsional molekul reseptor. Interaksi ini dapat
berlangsung karena kekuatan ikatan kimia tertentu.
Tipe ikatan kimia yang terlibat dalam interaksi obat reseptor antara lain
adalah ikatan-ikatan kovalen, ion-ion yang saling memperkuat (reinforce
ions), ion (elektrostatik), hidrogen, ion-dipol, van der Waal’s, ikatan
hidrofob dan transfer muatan.
A. IKATAN KOVALEN
Ikatan kovalen terbentuk bila ada dua atom saling menggunakan sepasang
elektron secara bersama-sama. Ikatan kovalen merupakan ikatan kimia
yang paling kuat dengan rata-rata kekuatan ikatan 100 kkal/mol. Dengan
kekuatan ikatan yang tinggi ini, pada suhu normal ikatan bersifat ireversibel
dan hanya dapat pecah bila ada pengaruh katalisator enzim tertentu.
Interaksi obat-reseptor melalui ikatan kovalen menghasilkan kompleks yang
cukup stabil, dan sifat ini dapat digunakan untuk tujuan pengobatan
tertentu.
Contoh obat yang mekanisme kerjanya melibatkan ikatan kovalen :
1. Turunan nitrogen mustar
Turunan nitrogen mustar adalah senyawa pengalkilasi yang pada umumnya
digunakan sebagai obat antikanker.
Cotoh : mekloretamin, siklofosfamid, klorambusil dan tiotepa.

Mekanisme kerja turunan nitrogen mustar dijelaskan sebagai berikut :

 Senyawa dapat melepas ion CI membentuk kation antara yang tidak stabil,
yaitu ion etilen imonium, diikuti pemecahan cincin membentuk ion
karbonium yang bersifat reaktif. Ion ini dapat bereaksi, melalui reaksi
alkilasi, dengan gugus-gugus karboksilat, fosfat dan sulfhidril pada stuktur
asam amino, asam nukleat dan protein yang sangat dibutuhkan untuk
proses biosintesis sel. Akibatnya proses pembentukan sel menjadi
terganggu dan pertumbuhan sel kanker terhambat.

2. Turunan antibiotika β-laktam

Turunan penisilin dan sefalosporin mengandung cincin β-laktam,
merupakan senyawa pengasilasi kuat dan mempunyai kespesifikan tinggi
terhadap gugus amino serin dari enzim transpeptidase. Suatu enzim yang
mengkatalisis tahap akhir sintesis dinding sel bakteri. Reaksi aksilasi ini
menyebabkan kekuatan dinding sel bakteri menjadi lemah dan mudah
terjadi lisis sehingga bakteri mengalami kematian.

3. Senyawa organofosfat
Senyawa organofosfat,suatu insektisidasi dapat berinteraksidengan gugus
serin yang merupakan bagian fungsional dari sisi aktif enzim
asetilkolinesterase. Atom P akan berikatan dengan atom O gugus serin,
melalui fosforilasi, Hambatan tersebut mempengaruhi proses katalitik asam
amino,sehingga terjadi penumpukan asetilkolin yang bersifat toksik
terhadap serangga.
Diisopropilfluorofosfat (DFP) bersifat toksik dan dapat berinteraksi dengan
enzim asetilkolinesterase, baik dengan manusia maupun serangga,
sehingga jarang digunakan sebagai insektisida.
Malation bersifat sangat spesifik terhadap enzim asetilkolinesterase
serangga, sehingga banyak digunakan dalam bidang pertanian sebagai
insektisida.

4. Senyawa As-organik dan Hg-organik

 Turunan As-organik yang digunakan sebagai antibakteri, seperti salvarsan
dan karbarson, dan turunan Hg-organik, sepertio merkaptomerin dan
klormerodrin. Obat diuretik, dapat meningkatkan gugus sulfhidril dari enzim
atau sisi reseptor, membentuk ikatan kovalen, dan dapat menghasilkan
hambatyan yang bersifat ireversibel hingga enzim tidak dapat bekerja
normal.

5. Asam etakrinat
Asam etakrinat, senyawa diuretgik, strukturnya mengandung gugus β-keto
tidak jenuh, dapat membentuk ikatan kovalen dengan gugus SH dari enzim
yang bertanggung jawab terhadap produksi enzim yang diperlukan
untuk penyerapan kembali ion Na+ di tubulus renasis. Ion Na+ yang tidak
diserap kembali, kemudian dikeluarkan dengan diikuti sejumlah air
sehingga terjadi efek diuresis.

B. IKATAN ION

Ikatan ion adalah ikatan yang dihasilkan oleh daya tarik menarik
elektrostatik antara ion-ion yang muatannya berlawanan. Kekuatan tarik
menarik akan makin berkurang bila jarak antara ion makin jauh dan
pengurangan tersebut berbanding terbalik dengan jaraknya.

Albert dan kawan-kawan (1945), telah melakukan penelitian mengenai

aktivitas antibakteri TURUNAN AKLRIDIN, dan mendapatkan bahwa ph 7,3
dan suhu 370 C, akridin terdapat dalam bentuk terionisasi lebih kurang
60%, dan aktif sebagai antibakteri.

Bila posisi gugus amin pada atom C3 C6 atau C9 (aminakrin). Terjadi

stabilitas resonasi. Dekolisasi muatan fosif kation meningkat sehingga sifat
kekebasan senyawa meningkat. Hal ini menyebabkan peningkatan kadar
kation obat, sehingga meningkatkan aktifitas antibakterinya.
 Protein sel bakteri pada umum nya mempunyai titik isoelektrik lebih kurang
4,sehingga pada pH fisiologis (7,4) akan bersifat sebagai anion. Oleh
karena itu hanya bentuuk kation obat yang efektif sebagai antibakteri.
Beberapa zat warna basa turunan trifenilmetan, seperti malachite green dan
gentian violet, serta turunan akridin, seperti akriflafin, aminakrin dan
pforlavin. Mempunyai aktifitas antibakteri karena bentuk kationnya dapat
berinteraksi dengan gugus anion esensial sel bakteri, misal gugus
karboksilat, membentuk garam sukar terdisosiasi dan mempunyai tetapan
stabilitas yang relatif tinggi.

C. INTERAKSI ION-DIPOL DAN DIPOL-DIPOL

Adanya perbadaan keelektronegatifan atom C dengan atom yang lain.

Seperti O dan N. Akan membentuk distribuksi elektron tidak semetrik atau
dipol lain, baik yang mempunyai daerah kerapatan elektron tinggi maupun
yang rendah.

Gugus yang mempunyai fungsi dipolar antara lain adalah gugus karbonil,
ester, amida, eter dan nitril. Gugus-gugus tersebut sering didapatkan pada
senyawa berstruktur spesifik.

D. IKATAN HIDROGEN
Ikatan hidrogen adalah suatu ikatan antara atom H yang mempunyai
muatan positif persial dengan atom lain yang bersifat elektronegatif dan
mempunyai sepasang elektron bebas dengan oktet lengkap, seperti O, N,
dan F. Atom yang bermuatan positif parsial dapat berinteraksi dengan atom
negatif parsial dari molekul atau atom lain yang berbeda ikatan kovalennya
dalam satu molekul.

Ikatan hidrogen ada dua yaitu :

a. Ikatan hidrogen intramolekul, ikatan hidrogen yang terjadi dalam satu
molekul.
b. Ikatan hidrogen intermolekul, ikatan hidrogen yang terjadi antar
molekul-molekul.
Kekuatan ikatan hidrogen intermolekul lebih lemah dibanding ikatan ikatan
hidrogen intramolekul. Ikatan hidrogen dapat mempengaruhi sifat-sifat
kimia fissika senyawa, seperti titik didih, titik lebur, kelarutan dalam air,
kemampuan pembentukan kelat dan keasaman. Perubahan sifat-sifat
tersebut dapat berpengaruh terhadap aktivitas biologis senyawa.
Sifat kimia fisika suatu senyawa dapat mengalami perubahan dengan
adanya ikatan hidrogen, dan pada kasus tertentu ikatan hidrogen
mempunyai peran penting terhadap aktivitas biologis obat.
Contoh :
1. Turunan pirazolon
2. Turunan asam hidroksibenzoat
3. Turunan ester asam hidroksibenzoat
4. Turunan benzotiadiazin dan sulfamilbenzoat
Ikatan hidrogen memegang peranan penting pada proses reproduksi sel
dan memelihara keutuhan adn dan arn. Ikatan hidrogen juga membantu
kestabilan konformasi α-heliks peptide-peptida dan interaksi pasangan
basa khas seperti purin dan pirimidin pada adn. Obat antikanker tertentu
seperti golongan senyawa pengalkilasi, dapat mengalkilasi pasangan basa
adn dan mencegah pembentukan ikatan hidrogen sehingga replikasi
normal dari adn tidak terjadi. Senyawa pengalkilasi dapat mengikat asam
nukleat dan protein secara ireversibel sehingga dapat menghambat proses
biosintesis protein sel dan berfungsi sebagai obat antikanker.
Contoh: mekloretamin, klorambusil, melfalam, siklofosfamid, busulfan,
tiotepa, antibiotika bleomisin dan mitomisin C.

E. IKATAN VAN DER WAAL’S

Ikatan van der waal’s merupakan kekuatan tarik menarik antar molekul atau
atom yang tidak bermuatan, dan letaknya berdekatan atau jaraknya ± 4-6
Å. Ikatan ini terjadi karena sifat kepolarisasian molekul atau atom.
 Meskipun secara individu lemah tapi hasil penjumlahan ikatan van der
waal’s merupakan faktor pengikat yang cukup bermakna, terutama untuk
senyawa-senyawa yang mempuyai berat molekul tinggi. Ikatan van der
waal’s terlibat pada interaksi cincin benzen dengan daerah bidang datar
reseptor dan pada interaksi rantai hidrokarbon dengan makromolekul
protein atau reseptor.
Contoh :
1. Cincin benzen, yang mengandung 6 atom C, mempunyai kekuatan ikatan
yang hampir sama dengan kekuatan ikatan hidrogen.
2. Turunan isatin-β-tiosemikarbazon, obat antivirus, aktivitasnya ternyata
berhubungan dengan jari-jari (radius) van der waal’s dari substituen pada
posisi 5 dan 6.

F. IKATAN HIDROFOB
Ikatan hidrofob merupakan salah satu kekuatan penting pada proses
penggabungan daerah non polar molekul obat dengan daerah non polar
reseptor biologis. Daerah non polar molekul obat yang tidak larut dalam air
dan molekul-molekul air disekelilingnya. Akan bergabung melalui ikatan
hidrogen membentuk struktur quasi-crystalline (icebergs).
Bila dua daerah non polar seperti gugus hidrokarbon molekul obat dan
daerah non polar reseptor, bersama-sama berada dalam lingkungan air
maka akan mengalami suatu penekanan sehingga jumlah molekul air yang
kontak dengan daerah-daerah non polar tersebut menjadi berkurang.
Akibatnya, struktur quaisi-crystalline akan pecah menghasilkan
peningkatan entropiyang digunakan untuk isolasi struktur non polar.
Peningkatan energy bebas ini dapat menstabilkan molekul air sehingga
tidak kontak dengan daerah non polar. Penggabungan tersebut disebut
dengan ikatan hidrofob.

G. TRANSFER MUATAN
Kompleks yang terbentuk antara dua molekul melalui ikatan hidrogen
merupakan kasus khusus dari fenomena umum kompleks donor-aseptor,
 yang distabilkan melalui daya tarik menarik elektrostatik antara molekul
donor elektron dan molekul aseptor elektron.
Menurut baker, kompleks transfer dikelompokan menjadi dua yaitu
senyawa yang berfungsi sebagai donor elektron dan sebagai aseptor
elektron.
a. Transfer muatan sebagai donor electron yaitu:
- Senyawa yang kaya π-elektron seperti alkena, alkuna dan senyawa
aromatic yang tersubtitusi dengan gugus elektron donor.
- Senyawa yang mempunyai pasangan electron sunyi seperti r-o:-h, r-o:-r,
r-s:-r, r-i:, r3n: dan r-s:-s-r, yang juga dapat berfungsi sebagai aseptor proton
dalam ikatan hidrogen.
b. Transfer muatan sebagai aseptor electron yaitu:
- Senyawa yang kekurangan π-elektron seperti 1,3,5-trinitrobensen,
tetrasianoetilen dan tetraklorobenzokuinon yang mempunyai gugus
pendorong electron sangat kuat.
- Molekul mengandung hidrogen yang bersifat asam lemah seperti br3c-h,
r-o-h, ar-o-h, r-s-h dan imidazole-h yang juga dapat berfungsi sebagai donor
proton dalam ikatan hidrogen.
Makromolekul system biologis yang bekerja sebagai komponen
reseptor mempunyai gugus protein atau asam amino yang dapat
membentuk komplek melalui transfer muatan, yaitu:
a. Sebagai donor elektron seperti aspartate, glutamate, sistin, metionin, dan
tirosin (hanya cincin aromatik).
b. Sebagai aseptor elektron seperti sistein, arginine dan lisin.
c. Sebagai donor dan aseptor elektron seperti histidin, asparagin, glutamin,
serin, treonin, hidroksiprolin, triptofan, tirosin (hanya gugus oh) dan
fenilalanin (hanya cincin aromatik).