JURNAL READING

STASE ILMU PENYAKIT DALAM

“Coffee intake protects against symptomatic gallstone

disease in the general population: a Mendelian
randomization study”

Disusun untuk Memenuhi Salah Satu Syarat

Kepaniteraan Klinik Bagian Ilmu Penyakit Dalam

Disusun oleh:
Putri Wahyu Ningsih 14711122
Pembimbing:
dr Gularso, Sp.PD

FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS ISLAM INDONESIA
YOGYAKARTA
2019
 Asupan kopi melindungi terhadap gejala penyakit batu empedu
pada populasi umum: sebuah studi pengacakan Mendel

Latar belakang dan tujuan: Asupan kopi dikaitkan dengan risiko rendah
penyakit batu empedu simptomatik (GSD). Penelitian ini menguji hipotesis bahwa
asupan kopi yang tinggi dapat melindungi terhadap GSD dengan menggunakan
desain pengacakan Mendel.
Metode: Pertama, penelitian ini menguji apakah konsumsi kopi yang tinggi
berhubungan dengan menurunkan risiko GSD pada 104.493 individu dari populasi
umum. Rata-rata follow-up adalah 8 tahun (kisaran: <1–13 tahun). Kedua, peneliti
menguji diantara dua varian genetik yang berdekatan CYP1A1 / A2 (rs2472297)
dan AHR (rs4410790), dikombinasikan sebagai skor alel yang berhubungan
dengan asupan kopi yang tinggi yang diukur sebagai variabel kontinu. Ketiga,
peneliti menguji apakah skor alel yang berhubungan dengan risiko GSD yang
lebih rendah pada 114.220 individu termasuk dalam 7294 kasus batu empedu.
Rata-rata follow up adalah 38 tahun (kisaran: <1-40 tahun).
Hasil: Dalam observasi analisis, orang yang minum kopi >6 gelas setiap hari
memiliki risiko 23% lebih rendah terkena GSD dibandingkan dengan orang yang
tidak menggunakan kopi [Hazard Ratio (HR) = 0,77 ( 95% CI: 0.61-0.94)]. Dalam
analisis genetik, terdapat peningkatan asupan kopi yang lebih tinggi (hingga 41%
kafein per hari) pada individu dengan skor alel 4 (tertinggi) vs 0 (terendah)
dengan asupan kopi tertinggi (P= 3 x 10−178) berhubungan dengan risiko
penurunan GSD hingga 19% [HR = 0,81 (0,69-0,96)]. Estimasi OR untuk GSD
terhadap satu cangkir per hari kopi yang lebih tinggi adalah 0,97 (0,96-0,98),
sama dengan risiko 3% lebih rendah. OR genetik yang sesuai adalah 0,89 (0,83-
0,95), sama dengan risiko 11% lebih rendah.
Kesimpulan: Asupan kopi yang tinggi dikaitkan secara observasional dengan
risiko GSD yang rendah dan dengan bukti genetik yang mendukung hubungan
sebab akibat.

Latar Belakang
Kopi adalah salah satu minuman yang paling banyak dikonsumsi di
dunia. Dalam studi observasional, konsumsi kopi telah dikaitkan dengan risiko
rendah penyakit batu empedu bergejala (GSD) [1-4]. GSD simptomatik adalah
salah satu gangguan GI yang paling umum dan menyebabkan rawat inap yang
mahal [5-7]. Karena epidemi global dari obesitas dan sindrom metabolik saat ini,
kejadian GSD cenderung meningkat di tahun ke tahun, dan efek perlindungan
potensial dari asupan kopi pada GSD dapat memiliki relevansi klinis dan
kesehatan masyarakat yang cukup besar.
Peneliti baru-baru ini menunjukkan bahwa kopi mengambil dikaitkan
dengan beberapa variabel yang diketahui terkait dengan risiko GSD [8, 9].
Variabel-variabel ini merupakan perancu potensial untuk hubungan antara asupan
kopi dan GSD simptomatik. Selain itu, gejala batu empedu seperti nyeri kolik
secara teori dapat mengurangi asupan kopi individu, karena kopi merangsang
cholecystokininease, meningkatkan motilitas kandung empedu dan mungkin
meningkatkan motilitas usus besar [2, 3] . Fenomena ini dalam epidemiologi
observasional dikenal sebagai 'penyebab terbalik' [10]. Oleh karena itu tidak jelas
hubungan apakah yang terdapat diantara kopi dengan GSD adalah sebab akibat.
Untuk menghindari perancu, Peneliti menggunakan metode 'Pengacakan
Mendel' '[10,11]. Metode ini menggabungkan data genetik dan observasi dan
mengambil keuntungan dari pengacakan acak varian genetik (= alel) pada
konsepsi. Dengan mempelajari varian genetik yang berasosiasi dengan variabel
ketertarikan, kausal terbalik dan sebagian besar perancu dapat dihindari. Diambil
secara lebih ringkas, jika varian genetik berhubungan dengan kedua paparan, yaitu
asupan kopi dalam kasus ini, dan hasilnya, yaitu GSD, interpretasi akan
menunjukan bahwa konsumsi kopi cenderung mempengaruhi risiko GSD.
Dalam penelitian ini, Peneliti menguji hipotesis bahwa asupan kopi yang
tinggi dapat melindungi terhadap gejala GSD. Dalam sebuah studi pengacakan
Mendel, Peneliti memasukkan 114.220 individu dari populasi umum yang di
antaranya 7294 mengembangkan gejala GSD. Sebagai instrumen genetik, Peneliti
menggunakan varian dua genetik dekat CYP1A1 / A2 (rs2472297) dan AHR
(rs4410790) yang terbukti sangat berhubungan dengan asupan kopi [8, 9, 12-15].
Kode gen CYP1A2-sitokrom P450 (CYP)1A2 yang bertanggung jawab atas
sekitar 95% metabolisme kafein dala darah. Gen AHR mengkode dari
arylhidrokarbon yang memiliki peran pengaturan dalam ekspresi CYP1A1 dan
CYP1A2 [12, 15] .
Pertama, Peneliti menguji apakah asupan kopi yang tinggi berhubungan
dengan risiko rendah GSD simptomatik. Kedua, dari apakah kedua varian genetik
berhubungan dengan asupan kopi; ketiga, apakah varian genetik berhubungan
dengan risiko rendah GSD simptomatik; dan akhirnya, peneliti memperkirakan
efek kausal potensial dari asupan kopi yang ditentukan secara genetis pada GSD
dengan menggunakan instrumen variabel analisis.

Bahan dan metode

Studi disetujui oleh dewan institusional dan komite etik Denmark, dan
dilakukan sesuai dengan Deklarasi Helsinki. Persetujuan tertulis didapatkan dari
semua individu. Peserta berkulit putih dan berkebangsaan Denmark sebagaimana
ditentukan oleh Sistem Pendaftaran Sipil Nasional Denmark. Tidak ada tumpang
tindih individu di antara penelitian.
Partisipan
Peneliti menyertakan 114.200 orang dari dua populasi kohort yang sama,
Copenhagen General Population Study (CGPS) dan Copenhagen City Heart
Study (CCHS), pada dasarnya dilakukan oleh peneliti yang sama dan
menggunakan metode yang sama [16-18]. Pada setiap pemeriksaan, data diperoleh
dari kuesioner yang ditinjau oleh investigator yang hadir, pemeriksaan fisik, dan
dari sampel darah termasuk ekstraksi DNA.
Dalam studi observasional, untuk memeriksa hubungan antara asupan
kopi dan GSD simptomatik, serta dalam analisis genetik yang memeriksa asosiasi
tersebut. antara varian genetik dekat asupan kopi CYP1A1 / A2 dan AHR, peneliti
memasukkan 104.493 individu dari pemeriksaan 2003-2014 dari CGPS dengan
informasi yang tersedia pada asupan kopi. Demikian juga, hanya CGPS yang
digunakan dalam analisis genetik yang meneliti hubungan antara dua varian
genetik di dekat CYP1A1/A2 dan gen AHR dan asupan kopi. Namun, untuk
menguji hubungan antara varian genetika dan risiko GSD simtomatik, Peneliti
mengambil 104.493 individu di CGPS dengan 9727 individu dari 1991-1994 dan
2001-2003 peserta CCHS dan menganalisis sebagai kohort tunggal (n = 114.220).
Intake Kopi
Intake kopi dievaluasi dengan menggunakan pertanyaan ‘Berapa rata-
rata asupan kopi anda dalam seminggu (dalam cangkir)?’, dasar intake kopi
menjadi cangkir (236ml) per hari. Peneliti secara khusus bertanya tentang asupan
kopi mingguan untuk memperhitungkan variasi kebiasaan minum kopi antara hari
biasa dan akhir pekan. Pada tahun 2010, Denmark memiliki asupan kopi terbesar
keempat di dunia, dan hanya 0,3% dari total impor kopi ke Denmark adalah kopi
tanpa kafein [19]. Peneliti mengelompokkan konsumsi kopi sebagai berikut: 0, 0,1
hingga 3, 3,1 hingga 6 dan >6 gelas per hari. Dalam analisis sensitivitas, Peneliti
mengelompokkan kopi menjadi beberapa cut point. Informasi tentang intake kopi
tidak tersedia di CCHS.

Penyakit batu empedu simtomatik

Diagnosis GSD simptomatik (ICD8: 574-575; ICD10: K80-K81)
dikumpulkan dari Registry Pasien Denmark Nasional dan Registry Penyebab
Kematian Denmark Nasional mulai 1 Januari 1977 (pembentukan Regimen Pasien
Denmark nasional-coba ) hingga 22 Maret 2017 (update terakhir dari registri).
Registri Pasien Denmark Nasional memiliki informasi tentang semua kontak
pasien dengan semua departemen rumah sakit klinis dan klinik rawat jalan di
Denmark, termasuk bangsal darurat (dari 1995). Di Daftar Penyebab Kematian
Denmark terdaftar data tentang penyebab semua kematian di Denmark, yang
dilaporkan oleh rumah sakit dan dokter umum.
Dalam penelitian observasional, follow up untuk GSD dimulai pada
CGPS. Selama rata-rata tindak lanjut selama 8 tahun (kisaran: <1-13 tahun), 2.233
orang mengalami GSD. Dalam studi genetik, untuk mendapatkan kekuatan
statistik maksimum dan karena genotipe konstan sepanjang hidup, tindak lanjut
untuk GSD simtomatik untuk setiap individu dimulai pada pembentukan Registry
Denmark Nasional (1 Januari 1977) atau pada hari lahir individu, mana yang lebih
dulu. Rata-rata follow up adalah 38 tahun (kisaran: <1-40 tahun) selama waktu
7294 individu terjadi insiden GSD. Untuk semua hasil, tindak lanjut berakhir pada
terjadinya GSD bergejala, tanggal kematian, emigrasi, atau pada 22 Maret 2017
(pembaruan terakhir dari registri), mana yang lebih dulu. Tindak lanjut 100%
selesai, yaitu, Peneliti tidak kehilangan jejak bahkan dari satu orang.
Kovariat
BMI diukur berat badan dalam kilogram dibagi dengan tinggi yang
diukur dalam meter kuadrat (kgm2). Status merokok, asupan alkohol, aktivitas
fisik, lipid- terapi penurunan dan terapi penggantian hormon dilaporkan sendiri.
Status merokok adalah perokok saat ini. Asupan alkohol ditangkap sebagai asupan
bir, anggur putih, anggur merah, anggur dan minuman keras setiap minggu dan
diubah menjadi gram alkohol / minggu (1 unit = 12 g alkohol). Aktivitas fisik
adalah aktivitas waktu senggang dari empat jam setiap minggu atau kurang dan
sebagian besar pekerjaan yang menetap. Untuk menguji kemungkinan
pengganggu, variabel yang berkesinambungan dijadikan dikotomi dengan median:
usia <58 dan usia ≥ 58 tahun, asupan alkohol <96 g minggu 1 dan asupan alkohol
≥96 g minggu 1. BMI dichot-omized menjadi non-obesitas (BMI <30) dan
individu yang obesitas (BMI≥30). Nilai yang hilang untuk BMI (n = 150)
diperhitungkan dengan menggunakan analisis regresi linier dengan usia dan jenis
kelamin sebagai prediktor, dan nilai-nilai yang hilang untuk asupan alkohol (n =
4404) dikelompokkan secara terpisah ketika disesuaikan dalam analisis observasi.
Informasi tentang terapi penurunan lemak tersedia untuk semua individu dan lebih
dari 98% adalah statin. Hasilnya serupa ketika analisis dibatasi hanya untuk
memasukkan individu dengan semua kovariat yang tersedia (n = 99 947).
Genotip
Pada genotipe untuk dua varian yang berdekatan CYP1A1 / A2
(rs2472297) pada kromosom 15 (GRCh37-15: 75027880) dan baris atas AHR
(rs4410790) pada kromosom 7 (GRCh37-7: 17284577), kedua gen yang terlibat
dalam metabolisme ditunjukkan dengan kuat terhadap metabolisme kafein.
asosiasikan dengan asupan kopi [12-15]. Untuk setiap partisipan dalam CGPS dan
CCHS, Peneliti menemukan score alel berdasarkan jumlah asupan kopi yang
meningkatkan pada alel rs4410790 dan rs2472297 (kisaran 0-4) seperti yang
dijelaskan sebelumnya [8, 9]. Pengetikan gen dilakukan dengan pengujian
berbasis TaqMan (AppliedBiosystems, Foster City, CA, USA) atau dengan
teknologi KASP genotyping (LGC Genomics Ltd., Hod-desdon, Herts, UK).
Analisis statistik
Data dianalisis menggunakan Stata / SE 13.1 dan R3.4.3. Untuk
membandingkan karakteristik individu dengan asupan kopi atau dengan jumlah
asupan kopi yang meningkatkan alel, Peneliti menggunakan perpanjangan Cuzick
dari tes peringkat-jumlah Wilcoxon.
Pertama, dalam analisis pengamatan untuk menguji apakah asupan kopi
yang tinggi dikaitkan dengan risiko rendah GSD, model proporsional Cox hazard
dengan usia sebagai skala waktu dan pemotongan kiri digunakan untuk
memperkirakan rasio bahaya untuk GSD bergejala di CGPS. Analisis dilakukan
dari waktu sampel darah (baseline 2003-2014) hingga 22 Maret 2017. Untuk
menghindari reverse causation, individu dengan GSD simtomatik sebelumnya
pada sampel darah (n = 4303) dieksklusi dari analisis utama yang menyisakan
101.190 peserta dan 2.233 kejadian batu empedu simptomatik.
Untuk menghindari penyebab terbalik, Peneliti mengecualikan semua
kasus GSD yang berkembang dalam 1-5 tahun setelah tindak lanjut dari awal.
Risiko gejala GSD diperkirakan sebagai fungsi dari asupan kopi yang disesuaikan
untuk usia sebagai skala waktu yang mendasari (disebut sebagai usia yang
disesuaikan) dan jenis kelamin, yang disesuaikan secara multifaktorial dengan
jenis kelamin, BMI, status merokok, konsumsi alkohol, aktivitas fisik,
penggunaan obat penurunan (lebih dari 98% statin) [20, 21] dan terapi
penggantian hormon, semua faktor risiko yang diketahui untuk gejala GSD.
Risiko persaingan kematian dipertanggungjawabkan dengan menyensor pada
tanggal kematian. Untuk menguji tren, berarti asupan kopi dari masing-masing
subkelompok asupan kopi dimasukkan ke dalam model regresi sebagai variabel
kontinu.
Kedua, dalam analisis genetik untuk menguji apakah jumlah asupan kopi
meningkatkan alel terkait dengan asupan kopi yang lebih tinggi, Peneliti
menghitung asupan kopi untuk masing-masing genotipe dan untuk semua
kelompok skor rs4410790 dan rs2472297 di CGPS. Peneliti menggunakan
perpanjangan Cuzick dari tes Wilcoxon rank-sum untuk menguji tren.
Ketiga, Peneliti menguji hubungan langsung antara skor alel dan risiko
GSD simtomatik dalam kombinasi CCPS dan CCHS (n = 114 220). Model regresi
hazard proporsional digunakan untuk memperkirakan rasio bahaya untuk GSD
bergejala sebagai fungsi dari skor alel yang disesuaikan dengan usia dan jenis
kelamin.
Akhirnya, hubungan sebab akibat potensial antara asupan kopi yang
tinggi secara permanen dan risiko yang rendah dari GSD gejala-tomatik dinilai
dengan analisis instrumen yang bervariasi. Pertama, analisis regresi linier
berdasarkan jenis kelamin dan usia digunakan untuk menentukan peningkatan
dalam asupan kopi (rata-rata cangkir per hari) asupan asupan kopi yang meningkat
di CGPS. Kedua, model regresi logistik disesuaikan dengan usia dan jenis
kelamin digunakan untuk menghitung peluang log untuk asupan kopi yang lebih
tinggi meningkatkan hubungan kausal alel dengan gejala GSD di CGPS dan
CCHS combined. Akhirnya, efek kausal, genetik dari asupan kopi tinggi pada
risiko gejala GSD ditentukan sebagai perkiraan Wald yang eksponensial dari rasio
antara regresi kedua (GSD versus genotipe) dan pertama (asupan kopi versus
genotipe) [22]. Estimasi Wald eksponensial dibandingkan dengan estimasi
pengamatan yang disesuaikan secara multifaktorial untuk peningkatan asupan
kopi yang serupa menggunakan uji Hausman umum [23]. Kekuatan instrumen
dievaluasi oleh F-statistik dari regresi tahap pertama, di mana F> 10 menunjukkan
kekuatan yang cukup untuk memastikan validitas analisis variabel instrumental.
R2 digunakan sebagai ukuran persen kontribusi genotip terhadap variasi dalam
asupan kopi. Perbandingan antara pengamatan dan hubungan genetik dihitung
dengan menggunakan metode yang dijelaskan oleh Altman dan Bland [24].
Untuk menguji apakah kovariat yang dimasukkan benar-benar
merupakan pembaur potensial untuk hubungan antara asupan dan gejala simpanan
kopi. GSD, Peneliti memeriksa hubungan antara masing-masing kovariat dan
kopi, gejala GSD, dan skor alel. Wedichotomized covariates berkelanjutan dan
menggunakan analisis regresi logistik untuk menghitung rasio odds yang
disesuaikan dengan jenis kelamin dan nilai-P untuk peningkatan 1 cangkir per hari
dalam asupan kopi, untuk gejala GSD versus tidak ada kejadian, dan untuk
peningkatan 1 unit skor inallele untuk semua kovariabel.
Hasil
Karakteristik dasar dari 104.493 individu dalam CGPS dengan asupan
kopi ditunjukkan pada Tabel 1. Faktor risiko yang diketahui atau potensi perancu
untuk GSD berbeda secara bertahap dengan meningkatkan asupan kopi.
Karakteristik dasar untuk individu yang dikeluarkan dari analisis karena mereka
tidak melaporkan asupan kopi (n = 915) berbeda dengan orang-orang yang abstain
kopi (Tabel S1, kolom dua dibandingkan dengan Tabel 1, kolom satu). Faktor
risiko utama untuk GSD terdistribusi secara merata di antara skor allele dan
karena itu tidak mungkin untuk mengacaukan hasil (Tabel 2). Skor allele
dikaitkan dengan peningkatan konsumsi alkohol pada mereka yang memiliki skor
tertinggi, dan dengan peningkatan garis batas dalam BMI dan terapi penurun lipid.
Secara terpisah, rs2472297 dan rs4410690 keduanya terkait dengan asupan
alcohol yang sedikit meningkat; dari 128 menjadi 132 g minggu 1 (P = 0,02) dan
128 hingga 130 g minggu 1 (P = 0,03), masing-masing. Skor semua faktor
dikaitkan dengan faktor yang mungkin dalam jalur biologis dari asupan kopi ke
GSD seperti peningkatan kadar kolesterol total plasma dalam darah. dan faktor
koagulasi II-VII-X dan penurunan kadar alkali fosfatase dan bilirubin.
Asupan kopi dan risiko penyakit batu empedu simptomatik: analisis
observasional
Dalam analisis prospektif observasional 101.190 individu dari CGPS
termasuk 2233 kasus dengan insiden GSD simtomatik (4303 individu dengan
GSD simtomatik pada awal yang dieksklusikan), asupan kopi yang lebih tinggi
dikaitkan dengan risiko lebih rendah secara simtomatik GSD ( Gbr. 1). Selama
follow-up rata-rata 8 tahun (kisaran: <1-13 tahun), rasio bahaya yang disesuaikan
usia dan jenis kelamin untuk GSD simtomatik versus individu dengan asupan
nocoffee adalah 0,86 (interval kepercayaan 95%: 0,75- 0,99) untuk individu yang
minum 0,1 hingga 3 gelas per hari, 0,80 (0,69-0,93) untuk individu yang minum
3,1 hingga 6 gelas per hari dan 0,83 (0,66-1,03) untuk individu yang minum> 6
cangkir per hari (Pfortrend = 0,04; Gbr. 1, kolom kiri). Rasio hazard yang
disesuaikan secara multifaktor yang sesuai adalah 0,93 (0,81-1,07), 0,83 (0,71-
0,97), dan 0,77 (0,61-0,96; tren P = 0,003; Gbr. 1, kolom kanan) .Untuk menguji
kekuatan semua ini asosiasi, melakukan beberapa analisis sensitivitas;
pengelompokan asupan kopi berdasarkan titik potong lain, tidak termasuk semua
abstain kopi dari analisis, atau termasuk individu yang tidak melaporkan asupan
kopi sebagai kopi abstain memberikan hasil yang serupa (Gambar S1). Selain itu,
hasilnya serupa ketika Peneliti mengecualikan semua kasus GSD yang
berkembang dalam 1 hingga 5 tahun masa tindak lanjut dari awal (Gambar S2).
Akhirnya, tidak ada interaksi antara terapi penurun lipid dan asupan kopi pada
risiko GSD (interaksi Pfor = 0,23). Skor allele dan asupan kopi: analisis genetik
Distribusi genotipe tidak berbeda dari keseimbangan Hardy-Weinberg (v2test, P-
values≥0.1). Dueto tayang ulang, tarif panggilan ≥99.7%. Peningkatan alel core
dikaitkan dengan asupan kopi yang bertahap lebih tinggi hingga + 41% (0,9
cangkir per hari) pada individu dengan 0 (skor alel terendah) dibandingkan 4 (skor
alel tertinggi) asupan kopi yang meningkat alel (Gbr. 2, kolom kiri). Asosiasi
bertahap yang serupa untuk dua varian genetik individu diperlihatkan dalam
Gambar S3.

Skor alel dan penyakit batu empedu simtomatik: analisis genetik

Dalam analisis genetik prospektif, 114 220 individu dan 7294 kasus
insiden dengan gejala GSD dimasukkan. Selama tindak lanjut rata-rata 38 tahun
(kisaran: <1-40 tahun), rasio hazard yang disesuaikan jenis kelamin dan usia
untuk individu dengan gejala GSD yang bergejala dengan 0 jumlah asupan kopi
yang meningkat adalah 0,98 (0,89-1,08) untuk individu dengan satu alel , 0,96
(0,87-1,06) untuk dua alel, 0,93 (0,83-1,03) untuk tiga alel dan 0,81 (0,69-0,96)
untuk individu dengan empat alel (Pfor tren skor seluruh alel = 0,007; Gbr. 2,
kolom kanan).

Asupan kopi dan penyakit batu empedu simptomatik: analisis genetik vs

observasional
Rasio bahaya yang disesuaikan secara multifaktori untuk GSD
simtomatik untuk asupan kopi tinggi satu cangkir per hari dalam studi
pengamatan adalah 0,97 (0,96-0,98), sesuai dengan risiko 3% lebih rendah (Gbr.
3). Rasio odds genetik yang sesuai untuk satu cangkir per hari asupan kopi yang
lebih tinggi karena allelecore adalah 0,89 (0,83-0,95), sesuai dengan risiko 11%
lebih rendah (Pfor perbandingan observationalversus genetic = 0,007).
Confounder
Semua kovariat terkait dengan asupan kopi dan GSD simtomatik
(Gambar). 4, kolom kiri dan tengah), dan karena itu berpotensi sebagai pembaur
untuk hubungan antara asupan kopi dan GSD. Sebaliknya, hanya asupan alkohol ≥
96 g minggu 1 dan obat penurun lipid yang secara minimal terkait dengan semua
nilai inti (Gbr. 4, kolom kanan), menunjukkan bahwa skor semua sel dapat
digunakan sebagai proksi yang tidak dibuat-buat untuk efek sebab akibat dari
konsumsi kopi yang meningkat akibat GSD. Dalam perjanjian, rasio bahaya untuk
GSDsebagai fungsi dari skor alel mirip dengan yang disajikan pada Gambar. 2,
setelah penyesuaian tambahan untuk asupan alkohol dan kadar plasma total
kolesterol (Gambar S4).

PEMBAHASAN
Untuk pengetahuan Peneliti, ini adalah studi pertama untuk menguji
potensi hubungan sebab akibat antara asupan kopi dan risiko penyakit batu
empedu simptomatik (GSD). Temuan utama adalah itu secara genetik, asupan
kopi yang ditentukan dikaitkan dengan risiko rendah GSD simptomatik dalam
populasi umum. Hal ini menunjukkan kemungkinan hubungan sebab akibat antara
risiko intakeper kopi dan GSD simptomatis. Asupan kopi telah dikaitkan dengan
risiko rendah gejala GSD simptomatik yang bergantung pada dosis dalam
beberapa penelitian observasional [2, 3, 25]. Namun, beberapa studi melaporkan
tidak ada hubungan antara coffeeintakeandriskofGSD [26-30], atau bahkan lebih
tinggi risk GSD antara peminum kopi [31, 32].Perbedaan ini kemungkinan
disebabkan oleh perbedaan dalam populasi studi, desain atau ukuran sampel.
Baru-baru ini, risiko 17% lebih rendah dari GSD untuk asupan kopi tertinggi dan
terendah diamati dalam meta-analisis termasuk sebagian besar studi yang
disebutkan di atas, sejalan dengan risiko 23% lebih rendah untuk individu yang
mengonsumsi> 6 cangkir per hari dibandingkan 0 cangkir per hari. dalam
penelitian Peneliti [4]. Selanjutnya, asupan kopi telah dikaitkan dengan risiko
rendah kanker kandung empedu karena batu empedu merupakan faktor risiko
yang penting, memperkuat bukti untukkonsumsinya sebagai konsekuensi dari
konsumsi kopi untuk GSD [33]. Dalam penelitian ini, asupan satu cangkir kopi
tambahan per hari dikaitkan dengan risiko lebih rendah 3% GSD simtomatik
ofincident.
Namun estimasi pengamatan mungkin telah dipengaruhi oleh perancu
seperti yang ditunjukkan. Atau, gejala akibat GSD dapat memengaruhi asupan
kopi individu, sebuah fenomena yang dikenal sebagai reversecausation. Untuk
menghindari batasan-batasan yang melekat pada epidemiologi pengamatan ini,
Peneliti menggunakan dua varian komongenetik dekat CYP1A1 / A2 danAHR,
proksi seumur hidup yang tanpa alasan dan proksi seumur hidup untuk
peningkatan asupan kopi. Peneliti mengamati risiko GSD bertahap yang lebih
rendah dengan peningkatan skor CYP1A1 / A2and AHR eleele, dengan rasio
bahaya 0,81 (0,69-0,96) untuk GSD pada individu dengan 4versus 0 peningkatan
asupan kopi. Meskipun dalam arah yang berlawanan, efek ini sebanding dengan
rasio bahaya 1,22 untuk GSD yang diamati pada homozigot untuk varian genetik
pada AGT1A1 yang dikaitkan dengan peningkatan kadar bilirubin dan
menyebabkan sindrom Gilbert [34]. Dalam penelitian Peneliti, asupan satu
cangkir kopi tambahan per hari karena variasi togenetik lebih lanjut dikaitkan
dengan risiko 11% lebih rendah dari gejala GSD simptomatis. Kesesuaian antara
perkiraan pengamatan dan genetik mendukung bahwa tingginya tingkat konsumsi
kopi cenderung menyebabkan risiko GSD simptomatik yang lebih rendah. ,
meskipun besarnya pengurangan risiko ini masih harus didefinisikan dengan lebih
jelas. Mengingat tingginya prevalensi dan biaya GSD, efek perlindungan potensial
dari kopi memiliki relevansi klinis dan kesehatan masyarakat [2, 3]
Karena risiko yang ditentukan secara genetis adalah seumur hidup, maka
risiko itu biasanya lebih besar daripada risiko observasi terkait yang didasarkan
pada pengukuran tunggal pada usia dewasa. Namun, ketika varian genetik
digunakan sebagai proksi untuk asupan makanan yang dilaporkan sendiri,
kemungkinan hasil genetiknya terlalu tinggi [35]. Dalam penelitian ini, asupan
kopi genetik dikaitkan dengan perubahan yang lebih besar dalam risiko GSD
simptomatik daripada asupan kopi observasional (Pforcomparison = 0,007). Hal
ini mungkin disebabkan oleh fakta bahwa konsumen yang tinggi secara genetis
lebih mungkin untuk memasukkan asupan kopi dalam cangkir yang lebih besar
daripada konsumen yang rendah secara genetis, dan dengan demikian bahwa
paparan yang berbeda antara kelompok risiko yang ditentukan secara genetik
lebih besar daripada yang dilaporkan. Lebih lanjut, karena CYP1A1 /
A2andAHRenotip menentukan asupan kafein total (biasanya dinilai sebagai
asupan kopi), paparan genetik dapat termasuk asupan kafein dari teh dan
minuman ringan juga, dan dengan demikian asosiasi genetik akan cenderung lebih
besar daripada asosiasi pengamatan yang terkait. Catatan, kopi mewakili sumber
utama asupan kafein di Denmark [36].
Dengan mekanisme apa asupan kopi dapat melindungi terhadap GSD?
Kafein dan methylxanthines lainnya diekskresikan melalui empedu dan dapat
menurunkan kolesterol dalam empedu dengan meningkatkan aliran empedu, atau
dengan merangsang penyerapan asam empedu dari ileum dan penyerapan asam
empedu pada hati [37-40]. Lebih lanjut, konstituen kopi, terutama cafestol, telah
diketahui mempengaruhi sintesis asam empedu melalui aktivasi FXRandCYP7A1,
keyplayersinbileacidmetabolism [18, 41, 42]. Asam empedu mencegah
kolesterolfrom bilier mengendap menjadi batu empedu. Oleh karena itu,
peningkatan biaya asam empedu yang diinduksi oleh biaya cof dapat mengurangi
risiko batu empedu kolesterol, meskipun hal ini tetap menjadi masalah yang lebih
lanjut dijelaskan dalam studi lebih lanjut. Selain itu, kopi telah terbukti
menginduksiUGT1A1, enzim yang bertanggung jawab untuk konjugasibilirubin
[43]. Tingkat yang lebih tinggi dari biliru-bin yang terkonjugasi dalam empedu
adalah faktor risiko kausal untuk pembentukan batu empedu [34, 44]. Dengan
demikian, peningkatan konjugasi bilirubin hepatik yang dipicu oleh kopi dapat
berperan dalam perlindungan terhadap batu empedu. Juga, kopi telah dilaporkan
untuk meningkatkan motilitas kandung empedu, yang intinya dapat mengurangi
risiko pembentukan batu pasir [45,46]. Akhirnya, asupan kopi telah dikaitkan
dengan perubahan kadar hormon seks dalam plasma dan protein pengikat hormon
seks [47, 48]. Karena estrogen diketahui mengandung vitamin C, [49], efek kopi
yang lebih baik mungkin dapat berubah melalui perubahan dalam metabolisme
estrogen..
 Kekuatan penelitian Peneliti meliputi kelompok besar, dan fakta bahwa
semua individu berkulit putih dan berasal dari populasi yang homogen secara
etnis. Oleh karena itu, hasil Peneliti mungkin tidak berlaku untuk etnik lain,
meskipun Peneliti tidak mengetahui data untuk menyarankan ini. Kekuatan
tambahan termasuk tidak ada kerugian untuk ditindaklanjuti, penilaian simultan
asupan kopi, GSD simptomatik dan CYP1A1 / A2andAH genotipe, dan
penggunaan proksi genetik yang kuat dan tanpa alasan untuk minum kopi.
Ada potensi keterbatasan untuk penelitian Peneliti. 'GSD simptomatik'
yang ditentukan oleh kode ICD diterima di rumah sakit. Risiko kesalahan
klasifikasi mungkin terjadi minor, karena GSD adalah titik akhir klinis dengan
kriteria diagnostik yang jelas. Untuk mendukung hal ini, sekitar 68% individu
dengan ‘simpt-tomatik GSD’ dalam penelitian Peneliti menjalani kolesistektomi
[17, 51]. Juga, Peneliti tidak memiliki data tentang komposisi empedu atau batu
empedu. Dengan demikian, mekanisme yang mempengaruhi kopi GSD tidak
dapat dinilai di sini.
Penggunaan pendekatan pengacakan Mendel juga memiliki potensi
keterbatasan [10, 11]. Variasi genetik mungkin telah mengurangi risiko
simptomatik GSD melalui jalur lain selain asupan kopi tinggi (pleiotropi), karena
CYP1A1 / A2 dan AHR Memainkan peran metabolisme hepatic dari berbagai zat
eksogen selain dari kafein [52]. Namun, penggunaan dua varian genetik yang
berbeda di dekat dua gen yang berbeda dengan hasil yang sama berpendapat
bahwa ini adalah masalah utama. Lebih lanjut, dua varian genetik yang digunakan
sebagai proksi untuk asupan kopi dikaitkan dengan total konsumsi kafein dan
tidak hanya asupan kopi, dan ada kemungkinan bahwa minuman lain yang
mengandung kafein dapat mempengaruhi hasil genetik. Meyakinkan, di Denmark,
kopi masuk adalah sumber utama dari asupan kafein volume cairan (kira-kira kopi
rata-rata; teh; asupan cola: 2,6 gelas per hari; 1,1 gelas hari 1; 58 mL hari 1) dan
konsentrasi cairan (kira-kira kopi pasangan; teh; kandungan kafein cola: 85 mg dL
1; 25 mg dL 1; 15mgdL 1) [32]. Akhirnya, varian coffeeintake dikaitkan dengan
asupan alkohol sedikit lebih tinggi dan penggunaan obat penurun lipid. Seperti
yang diharapkan, hasil genetik serupa ketika menyesuaikan untuk pembaur
potensial ini.
Kesimpulan
Dalam analisis observasional dan genetik, asupan kopi yang tinggi
dikaitkan dengan risiko rendah GSD simtomatik pada populasi umum. Hasil
penelitian menunjukkan bahwa asupan kopi yang tinggi kemungkinan untuk
melindungi terhadap GSD simtomatik

Identifikasi Jurnal
Judul : Coffee intake protects against symptomatic
gallstone disease in the general population: a Mendelian randomization study

Nama Jurnal : The Association for the Publication of the Journal

of Internal Medicine
Penulis : A. T. Nordestgaard, S. Stender, B. G.
Nordestgaard & A. Tybjærg-Hansen

Tahun terbit : 2019

Analisis PICO
ITEM JAWABAN
Patient/Problem Pasien dengan gejala batu empedu
Intervention Asupan kopi yang tinggi
Comparasion -
Outcome Dampak proteksi

Kesimpulan: Bagaimanakah dampak proteksi dari asupan kopi yang tinggi

terhadap pasien dengan gejala batu empedu?

Are the results of the study valid?

1. Did the trial address a clearly Ya. Tujuan dari penelitian ini dijelaskan di
focused issue? dalam abstrak
 2. Was the assignment of Ya, peserta dilakukan pengacakan dengan
patients treatments
menggunakan Mendel. Hal ini terdapat dalam
randomized?
halaman ke 2 dari jurnal.

3. Were patients, health Tidak. Dalam penelitian ini tidak dilakukan

workers dan study blinding baik peserta, petugas kesehatan, dan
personnel blinded?
peneliti.
4. Were the group similiar at Ya. Pada penelitian ini tidak ada pasien yang
the start trial? lost follow-up selama penelitian.
5. Aside from the experimental Ya. Masing-masing grup diperlakukan sama.
intervention, were the Mulai dari pengambilan ampel darah untuk
groups treated equally?
ekstraksi DNA, asupan kopi perhari, hingga
gejala GSD yang muncul.

6. Were all patients who Ya. Seluruh pasien yang masuk

entered the trial properly diperhitungkan dalam penelitian ini.
accounted for at its
conclusion?

What are the result?

 7. How large was the
treatment effect?
8. How precise was the
estimate of treatment
effect?
Will the result help locally?
9. Can the result applied in
your context (or the local
population)?
10. Are the benefits worth the
harms and costs?
Menurut hasil penelitian ini, orang yang
minum kopi >6 gelas setiap hari memiliki
risiko 23% lebih rendah terkena GSD
dibandingkan dengan orang yang tidak
menggunakan kopi [Hazard Ratio (HR) =
0,77 ( 95% CI: 0.61-0.94)].
Estimasi OR untuk GSD terhadap satu
cangkir per hari kopi yang lebih tinggi adalah
0,97 (0,96-0,98), sama dengan risiko 3% lebih
rendah. OR genetik yang sesuai adalah 0,89
(0,83-0,95), sama dengan risiko 11% lebih
rendah.
Perlu diadakan penelitian lebih lanjut terkait
dampat kopi terhadap gejala batu empedu
terhadap populasi asia. Mengingat ras juga
menjadi faktor resiko terjadinya batu empedu.
Ya. Kopi merupaka minuman yang cukup
mudah untuk ditemui. Sehingga untuk
menurunkan kejadian GSD, kopi memiliki
relevansi klinis yang baik.