Synthesis, Docking Study and β-Adrenoceptor Activity of Some New Oxime Ether

Derivative

Oleh Hazem A. Ghabbour, Eman R. El-Bendary , Mahmoud B. El-Ashmawy 1 and

Mohamed M. El-Kerdawy, 2014 (Ghabbour, El-bendary, El-ashmawy, & El-kerdawy, 2014).

A. Pendahuluan
1. Mekanisme kerja obat β-adrenoceptor blocker.
Reseptor β1 dan β2 merupakan
reseptor adrenergic yang terkait
dengan G protein stimulatory
(Gs). Efek agonis pada reseptor
β1 dapat menimbulkan respon
fisiologis seperti peningkatan
kekuatan dan kecepetan denyut
jantung. Sedangkan efek
agonis pada reseptor β2 dapat
menimbulkan efek fisiologis
diantaranya brondilatasi dan
vasodilatasi. Efek- efek
tersebut ditimbulkan melalui
peningkatan kadar cAMP
dalam sel (Ikawati, 2006)

2. Aktivitas β-adrenoceptor dari eter Oxime.

Sebelumnya telah disintesis suatu senyawa eter Oxime, yaitu Falintolol yang dilaporkan
memiliki aktivitas β2-blocking dengan potensi yang tinggi. Meskipun pengaruh terhadap
system kardiovaskuler lebih disebabkan oleh aktivitas β1-blocking, antagonis β2-
adrenoceptor juga memiliki potensi terutama dalam pengujian terhadap hipertensi pada arteri
pulmonaria.
 Gambar 1. Struktur molekul Falintolol

Pada studi yang tercantum dalam jurnal ini, dilakukan eksplorasi lebih lanjut terhadap
kerangka umum dari eter oxime melalui serangkaian modifikasi struktur. Selanjutnya
dilakukan pengujian terkait aktivitas β1 dan β2 adrenoceptor dari senyawa baru yang
disintesis. Serta dilakukan juga uji molecular docking untuk mengetahui gambaran dari
interaksi antara senyawa dengan protein pada reseptor. Senyawa yang diujikan pada studi ini
termasuk ke dalam O-(3-alkylamino-2-hydroxypropyl)oxime derivatives (4a-z).

B. Pembahasan.
1. Sintesis senyawa.
2. Molecular docking
Sebanyak dua puluh enam senyawa eter oxime baru (4a-z) (Tabel 1) disubjekan pada uji
docking terhadap situs aktif dari reseptor β1-β2 adrenergik yang telah teridentifikasi.
Propranolol (non-selective β-antagonist), Cyanopindolol (Selective β1-antagonist), dan IPS
339 (selective β2-antagonist) digunakan sebagai molekul standar pada studi docking ini
(Gambar 2).

Gambar 2. Struktur molekul IPS 339, Propanolol dan Cyanopindolol

Tabel 1. Dua puluh enam senyawa eter oxime baru

 Dari dua puluh enam senyawa yang disubjekkan pada uji docking terhadap reseptor β1-
β2 adrenergik, diperoleh hasil sebagai berikut: (Tabel 2)
Tabel 2. Hasil docking dari dua puluh enam senyawa eter Oxime baru terhadap
reseptor β1-β2 adrenergik

Dalam reseptor β1, selektif antagonis cyanopindolol memiliki skor MolDock −129.2
dengan H-bond energy −10.7 dan senyawa 4c, 4f, 4i, 4l, 4o, 4r, 4u, 4x dan 4y memiliki
skorMolDock lebih baik daripada cyanopindolol. Senyawa terbaik dalam penelitian ini
adalah 4o, yang memiliki skor MolDock −167,4 dan membentuk lima ikatan hidrogen
dengan asam amino Ser 211 dan Tyr 207 di situs aktif reseptor (Gambar 4). Selain itu,
interaksi hidrofobik mungkin ada antara senyawa 4o dan Phe 201, Phe 216 dan Phe 307
(Gambar 3a). Perlu disebutkan di sini bahwa semua senyawa yang diuji yang memiliki skor
MolDock yang lebih baik daripada obat referensi dalam strukturnya adalah bagian
homoveratriil yang dapat meningkatkan kualitas pengikatan antara ligan dan reseptor.
Dalam reseptor β2, hanya enam senyawa 4a, 4b, 4c, 4l, 4u dan 4x memiliki skor
MolDock yang sedikit lebih rendah daripada β2-antagonis IPS 339, sementara senyawa 4p
dan 4q menampilkan skor MolDock negatif tertinggi yang menunjukkan komplementaritas
tertinggi dengan β2 –adrenoseptor.
Interaksi ikatan hidrogen antarasenyawa 4q dengan β2-adrenoceptor terjadi antara gugus
β-hidroksil dalam 4q dengan gugus karbonil peptida Ser 215 (3,29 Ǻ) dan dengan gugus
hidroksil bebas dari Ser 311 (3,19 Ǻ), oksigen dari bagian oksim membuat ikatan hidrogen
dengan Ser 211 dan Ser 212 (3,09 dan 2,62 Ǻ, masing-masing) dan nitrogen dari bagian
oxime juga berinteraksi dengan Asn 310 dengan ikatan hidrogen (2,96 Ǻ). Interaksi
hidrofobik dapat ditemukan antara cincin thiophene dan asam amino Phe 201 dan Phe 306
(Gambar 4).
 Gambar 3. Struktut molekul 4o (kiri) dan 4q (kanan)

Gambar 4. Visualisasi ikatan hidrogen antara ligan-reseptor, (a) 4o dengan β1-

adrenoceptor, (b) 4q dengan β2-adrenoceptor.
3. Evaluasi biologis.
a. Skrining in vitro aktivitas β1-adrenoceptor pada isolate atrium jantung marmot.

Tujuh belas dari senyawa yang baru disintesis menjadi sasaran skrining biologis in
vitro untuk aktivitas β1-adrenoceptor menggunakan atria terisolasi dari babi guinea.
Hasil yang tersedia menunjukkan bahwa enam dari senyawa ini (4f, 4i, 4l, 4r, 4y dan 4z),
dengan gugus 3,4-dimethoxyphenethyl di terminal amina menghasilkan 22% -31%
penghambatan dalam denyut jantung dan 30% -55 % penghambatan dalam kontraktilitas
atria. Propranolol, obat referensi, menghasilkan 70 dan 60% penghambatan detak
jantung dan kontraktilitas, secara berurutan (Tabel 3).
 Tabel 3. Persen inhibisi terhadap laju degup dan kontaktilitas dari isolate atrium
jantung marmut yang disebabkan oleh senyawa uji.

b. Skrining in vitro aktivitas β2-adrenoceptor pada isolate trakea marmot.

Sebelas dari senyawa yang baru disintesis menjadi sasaran skrining biologis in vitro
untuk aktivitas β2-adrenoseptor menggunakan trakea terisolasi dari babi guinea. Tes
pada dasarnya tergantung pada efek relaksasi salbutamol pada otot trakea pra-kontraksi
yang disebabkan oleh asetilkolin. Senyawa aktivitas antagonis potensial diharapkan
dapat mengurangi relaksasi yang disebabkan oleh salbutamol. Hasil yang tersedia
menunjukkan bahwa hanya dua senyawa, 4p dan 4q, mengurangi relaksasi salbutamol
dari strip trakea pra-kontrak, sedangkan sisanya dari senyawa yang diuji tidak
menunjukkan aktivitas β2-antagonis. Hasilnya juga menunjukkan tidak adanya aktivitas
agonistik untuk semua senyawa yang diuji.

Tabel 4. Aktivitas β2-adrenoceptor dari beberapa senyawa yang diujikan

C. Kesimpulan.

Dalam penelitian ini, serangkaian turunan oxime eter 4a-z dirancang dan berhasil disintesis
dalam langkah-langkah yang mudah. Senyawa terpilih diuji untuk aktivitas biologisnya terhadap
reseptor β1- dan β2-adrenergik in vitro dan juga memeriksa energi pengikatannya dengan
struktur kristal 3D dari reseptor β1 dan β2 dengan melakukan analisis docking molekuler.
Temuan ini mengkonfirmasi signifikansi dari bagian homoveratrylamine untuk reseptor β1 dan
juga menunjukkan pentingnya kehadiran gugus klorotiofena di wilayah hidrofobik untuk
komplementaritas terbaik dengan reseptor β2.

Ghabbour, H. A., El-bendary, E. R., El-ashmawy, M. B., & El-kerdawy, M. M. (2014). Synthesis,
Docking Study and β-Adrenoceptor Activity of Some New Oxime Ether Derivatives, 3417–
3435. https://doi.org/10.3390/molecules19033417