Gastroesophageal Reflux Disease Associated With Anxiety: Efficacy

and Safety of Fixed Dose Combination of Amitriptyline and

Pantoprazole

Latar belakang: Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengevaluasi kemanjuran dan tolerabilitas

kombinasi dosis tetap amitriptyline dan pantoprazole pada Gastroesophageal Reflux Disease (GERD)

yang berhubungan dengan anxietas.

Metode: non-randomized, open-labeled, non-comparative, penelitian multicenter dilakukan pada

total 99 pasien (77 laki-laki dan 22 wanita, usia rata-rata 44,16 ± 11,53 tahun). Setiap pasien

diberikan kombinasi dosis tetap amitriptyline 10 mg dan pantoprazole 40 mg sekali sehari, selama 4

minggu. Kuesioner GERD, hospital anxiety and depression score (HADS) dan kuesioner SF-8 (survei

kesehatan bentuk pendek) dilakukan pada awal dan pada akhir penelitian sebagai alat penilaian.

Hasil: Pada akhir penelitian, data hanya dapat diekstraksi pada 96 pasien karena tiga pasien keluar

sehingga loss follow-up diminggu ke-4. Gejala GERD dan anxietas score berkurang secara signifikan

(P<0,0001) pada minggu ke 4 dibandingkan dengan baseline. Skor SF-8 juga meningkat signifikan

(P <0,0001) pada minggu 4. Tidak ada efek samping dilaporkan.

Kesimpulan: Kombinasi amitriptyline dan pantoprazole menunjukkan efektif dan aman untuk

pengelolaan pada pasien GERD dengan anxietas secara bersamaan.

INTRODUCTION

Prevalensi gastroesophageal reflux disease (GERD) telah meningkat tajam selama beberapa dekade

terakhir [1]. Pada tahun 2011, sebuah penelitian melaporkan prevalensi GERD 7,6% di India,

sedangkan baru-baru ini pada Januari 2017, penelitian lain melaporkan prevalensi tinggi 39,2% [2, 3].

GERD adalah suatu kondisi yang ditandai dengan refluks isi lambung ke kerongkongan, yang

menyebabkan beberapa gejala, seperti heartburn dan regurgitasi. Biasanya terbagi

menjadi tiga subtipe: reflux esophagitis (RE), non-erosive reflux disease (NERD) and Barrett’s

esophagus. GERD terbukti memiliki dampak negatif yang signifikan pada quality of life (QoL) pasien

yang terkena dampak dan bahkan dapat mengganggu kegiatan mererka sehari-hari [4].

Untuk pengelolaan GERD, dokter mempertimbangkan resep (dosis rendah atau standar) sekali

sehari proton pump inhibitor (PPI) sebagai terapi lini pertama [5]. Namun demikian gejala GERD

terkadang tidak dapat dikendalikan, dan pasien ini cenderung memiliki tingkat respons yang lebih

rendah, bahkan ke tingkat PPI yang ampuh [6, 7]. Beberapa penelitian telah menunjukkan hal

tersebut hingga 40% pasien dengan heartburn dilaporkan sebagian atau sama sekali tidak

menanggapi PPI yang diambil sekali sehari [8-10].

Kegagalan pengobatan PPI untuk mengatasi gejala terkait GERD telah menjadi presentasi GERD

yang paling umum pada pasien dilihat dari klinis gastroenterologis [11]. Dalam tinjauan

sistematis, El-Serag et al melaporkan bahwa gejala GERD yang persisten dan bermasalah tetap

pada 17-32% perawatan primer.

pasien yang menerima terapi PPI dan 45% dari peserta melaporkan gejala GERD persisten dalam

perawatan primer observasional dan studi berbasis komunitas [12].

Menurut data klinis, faktor psikologis, termasuk kecemasan dan depresi, juga berkembang pada

pasien dengan

GERD [4]. Sebuah penelitian menunjukkan bahwa skor psikologis untuk neurotisisme, kecemasan

dan depresi lebih tinggi pada pasien dengan GERD daripada yang sehat dan ditemukan berkorelasi

positif dengan gejala heartburn [13, 14]. Sebuah pelajaran mengevaluasi hubungan antara efficacy

terapi PPI dan kualitas hidup terkait kesehatan (HRQOL seperti kesehatan fisik,kesehatan mental,

tingkat tidur, tingkat kecemasan, dan tingkat depresi) pada pasien GERD yang menerima terapi

PPI dan diperiksa faktor prediktif yang memengaruhi respons terhadap terapi PPI. Penelitian

menemukan bahwa sekitar 47% pasien GERD menerima Terapi PPI adalah responden parsial dan

yang dimiliki oleh pasien ini secara signifikan lebih banyak gangguan kesehatan mental, tidur,

kecemasan, dan depresi dibandingkan dengan responden [15]. Apalagi di penelitian lain yang

dilaporkan oleh Yang, kecemasan dan depresi memiliki peran penting dalam terjadinya GERD

terutama NERD dengan QoL yang berkurang [4].

 Berdasarkan bukti yang tersedia, penelitian ini dirancang untuk menetapkan manfaat

menggabungkan antianxiety (amitriptyline) dengan PPI (pantoprazole) pada pasien GERD dengan

adanya anxietas.

MATERIALS AND METHODS

Design and participants

Penelitian ini adalah penelitian non-randomized, observasional, multicenter untuk menentukan

efektivitas dan keamanan dosis tetap kombinasi amitriptyline 10 mg dan pantoprazole 40 mg

sekali sehari selama 4 minggu.

Sebanyak 99 pasien GERD (pria dan wanita, usia rata-rata: 44,16 ± 11,53 tahun) melapor ke

Gastroenterology OPD, diskrining untuk intensitas heartburn, regurgitasi, nyeri retrosternal, mual,

gangguan tidur dan penggunaan obat tambahan pada skala analog empat titik (0 - 3: 0 = tidak ada;

1 = ringan; 2= sedang dan 3 = parah). Evaluasi gejala kecemasan dilakukan dengan menggunakan

hospital anxiety and depression scale (HADS) yang merupakan kuesioner self-rating 7-item.

Responden harus menunjukkan frekuensi gejala pada titik empat skala. Skor dihitung sebagai

jumlah masing-masing Skor 7-item (mulai dari 0 hingga 21) di mana (0 - 7 = normal, 8 -10 =

borderline abnormal, 11 - 21 = abnormal) dan short-form kuesioner survei kesehatan (SF-8) yang

terdiri dari 8 item dilakukan pada skala enam poin (1 - 6: 1 = very poor; 2 = poor; 3 = fair; 4 =

good; 5 = very good; 6 = excellent).

KRITERIA INKLUSI DAN EKSKLUSI

Sebanyak 99 pasien dengan GERD dan gejala kecemasan yang memberikan persetujuan mereka

dalam bahasa daerah dimasukkan dalam penelitian. Pasien yang memenuhi syarat berada dalam

kisaran usia 25 - 80

tahun dan didiagnosis memiliki GERD dengan anxietas yang ada bersama dengan menggunakan

kuesioner GERD dan HADS di baseline. Kriteria eksklusi termasuk pasien dengan salah satu

beberapa kondisi tercantum sebagai berikut: penggunaan non-ste-roidal anti-inflammatory drugs

yang diresepkan (NSAID) seperti aspirin; riwayat operasi gastrointestinal bagian atas;

komorbiditas, seperti sebagai scleroderma, diabetes mellitus, otonom atau perifer neuropati,
 miopati, gangguan fungsi usus, atau penyakit apa pun yang mendasari (atau pengobatan) yang

mungkin mempengaruhi tekanan sfingter bagian bawah esofagus atau meningkatkan waktu

pengosongan asam lambung dan keengganan untuk memberikan persetujuan. Wanita yang sedang

hamil atau berencana untuk hamil dan ibu menyusui juga dikeluarkan dari penelitian

RESULTS

Evaluasi GERD menggunakan kuesioner GERD

Sebanyak 99 pasien dilibatkan dalam penelitian ini tetapi tiga pasien dikeluarkan karena mereka

gagal melaporkan untuk kunjungan tindak lanjut pada minggu ke 4. Pengurangan rata-rata dalam

gejala GERD keseluruhan ditemukan signifikan secara klinis (P <0,0001) diakhir penelitian

(minggu 4) dibandingkan dengan awal (Tabel 1).

Evaluasi kesehatan fisik dan mental menggunakan kuesioner SF-8

semua parameter ditemukan signifikan (P <0,0001) membaik pada minggu ke 4 dibandingkan

dengan baseline. Peningkatan rata-rata perubahan parameter kuesioner SF-8 dari baseline minggu

ke 4 disajikan pada Tabel 2.

 Skor kecemasan

Perubahan skor kecemasan secara statistik signifikan (P <0,0001) pada minggu ke 4 dibandingkan

dengan baseline (Gbr. 1). Berarti skor kecemasan pada semua peserta adalah 20,98 ± 0,20412

pada awal dan pada akhir penelitian (minggu 4), secara signifikan dikurangi menjadi 7,01 ±

0,2292 dengan perbedaan rata-rata -13,97 ±0,03132 (interval kepercayaan 95%). Tidak ada

pasien yang melaporkan efek samping pada akhir

penelitian.

DISCUSSION

Tujuan utama dari penelitian ini adalah untuk menetapkan efficacy amitriptyline dosis rendah

dengan dosis PPI yang biasa untuk pengobatan GERD dengan gejala anxietas yang ada bersamaan

kami menemukan bukti yang menguntungkan untuk kemanjuran amitriptyline dalam

meningkatkan skor gejala kecemasan dan kesehatan fisik dan mental pada pasien dengan GERD.

kami menemukan bahwa menambahkan amitriptyline dosis rendah ke dosis konvensional PPI

mengakibatkan gejala menurun secara signifikan, tanpa efek samping yang dilaporkan.

Menariknya, hasil ini sangat mirip dengan respons label terbuka terhadap amitriptyline dosis

rendah dengan PPI yang terlihat pada pasien nyeri dada fungsional dalam durasi 8 minggu [16].

Dalam penelitian kami, kami mengamati pengurangan simultan dari kedua gejala GERD dan

gangguan kecemasan. Gejala khas GERD seperti heartburn dan regurgitasi ditemukan berkurang

secara signifikan masing-masing sebesar 64,96% dan 94,20%. Demikian pula peningkatan skor

kecemasan (66,58%) juga ditemukan signifikan dari baseline. Bersamaan dengan itu ada

pengurangan yang signifikan dalam penggunaan obat-obatan tambahan seperti domperidone,

levosulpiride dan antasid sebesar 83,52%. Evaluasi kesehatan mental dan fisik menggunakan

kuesioner SF-8 juga menghasilkan perbedaan yang signifikan (P <0,0001) dari baseline dengan

24,64% dalam kesehatan umum, 24,20% dalam fungsi fisik dan 24,66% peningkatan dalam peran

fisik, nyeri tubuh, vitalitas, fungsi sosial, peran emosional dan kesehatan mental. Tolerabilitas

kombinasi ini ditemukan sangat baik karena tidak ada pasien yang melaporkan efek samping.
 Menunjukkan bahwa anxietas mimiliki pravalensi tinggi 45,2% pada penyakit refluks seperti NERD

dibandingkan dengan pasien yang sehat[17], dan dapat berkontribusi terhadap kegagalan PPI,

sehingga lebih masuk akal untuk lebih memilih kombinasi dosis tetap amitriptyline dan pantoprazole

dalam pengelolaan GERD dengan anxietas yang ada bersamaan.

Sampel yang sedikit dan durasi singkat adalah keterbatasan penelitian kami. Memang, durasi singkat

dari sebagian besar penelitian dan kurangnya tindak lanjut setelah penghentian pengobatan

meninggalkan pertanyaan yang belum terjawab apakah amitriptyline memiliki efek menguntungkan

jangka panjang pada pasien GERD dengan gejala kecemasan, serta durasi pengobatan yang optimal;

dengan demikian studi dengan ukuran sampel besar dan durasi yang lama diperlukan. Namun

demikian, penelitian ini bernilai karena merupakan penelitian pertama yang meneliti kemanjuran

amitriptyline pada pasien GERD dengan anxietas yang muncul bersamaan.

CONCLUSION

Kombinasi dosis tetap amitriptyline dan pantoprazole efektif dalam mengurangi gejala GERD dan

anxietas tanpa efek samping. Profil keamanan dan kemanjuran dalam

subyek yang menggunakan amitriptyline serta peningkatan skor kesehatan fisik dan mental yang

signifikan dapat membenarkan penambahan amitriptyline untuk pengobatan GERD dengan anxietas yang

ada bersamaan.