Nefropati diabetik (DN) berkembang dalam jumlah besar pasien tipe 1 (T1D) dan diabetes

tipe 2 (T2D) setelah periode latensi yang bervariasi. Angka absolut DN meningkat karena
umur panjang yang lebih besar dan epidemi diabetes [1]. Meskipun penyakit ini secara
progresif menjadi beban yang lebih berat bagi sistem perawatan kesehatan, penyakit ini
masih kurang dipahami dalam banyak aspek. Patogenesis DN jelas multifaktorial dan
beberapa gen, protein, dan faktor lingkungan cenderung berkontribusi terhadap timbulnya
penyakit. Beberapa penyebab metabolik, hemodinamik, dan intraseluler telah diusulkan untuk
berperan dalam patogenesis DN [2]. Risiko yang didapat juga berpartisipasi dalam
pengembangan hiperfiltrasi ginjal [3]. Sebagai inisiator utama DN, kadar glukosa tinggi
dikaitkan dengan peningkatan sintesis sitokin dan faktor pertumbuhan dan dengan pengalihan
metabolisme glukosa menjadi setidaknya tiga jalur metabolisme, poliol, protein kinase C dan
jalur heksosamin, seperti yang ditunjukkan pada Gambar 1 (diulas dalam [4]).

Jalur yang terlibat dalam pengembangan nefropati diabetik. USIA: produk akhir glikasi lanjutan, DAG:
diasil gliserol, SLC2A1: transporter glukosa 1, PPARγ: gamma reseptor yang diaktifkan proliferator-
peroksisom, ROS: spesies oksigen reaktif dan TGFβ: mengubah faktor pertumbuhan beta.

Predisposisi genetik terhadap DN

Diperkirakan bahwa latar belakang genetik tertentu dapat memengaruhi perkembangan DN.
Memang, hanya 30% dari T1D dan 40% dari pasien T2D akan mengembangkan DN terlepas dari
pengobatan diabetes mereka [7], dan DN sering menunjukkan pengelompokan keluarga pada
saudara kandung dengan diabetes.

Pengamatan pengelompokan familial penyakit sangat menunjukkan bahwa faktor genetik terlibat
dalam pengembangan DN, sedangkan analisis segregasi menunjukkan adanya gen kerentanan [8,9]
dan telah menetapkan bahwa onset dan perkembangan DN ditentukan secara genetik. [10,11].
Tingkat prevalensi DN juga menunjukkan variasi etnis yang nyata. Alasan untuk perbedaan antar ras
seperti dalam insiden tidak jelas; namun demikian, kecenderungan genetik tampaknya merupakan
komponen utama dalam pengembangan dan / atau perkembangan DN. Dua strategi dapat
digunakan untuk mengidentifikasi lokus kerentanan DN: analisis pertalian (mis. Studi berbasis
keluarga) atau analisis asosiasi (mis. Studi kasus-kontrol). Keduanya telah mengarah pada penemuan
banyak daerah kromosom dan gen yang dapat memberikan kerentanan terhadap DN.

Analisis keterkaitan

Pemindaian lebar genom adalah alat berharga untuk identifikasi lokus yang dapat mencakup
komponen genetik utama suatu penyakit. Pemindaian lebar genom telah mengidentifikasi beberapa
lokus kerentanan DN. Dua pemindaian genom lengkap untuk DN telah dilakukan pada pasangan
saudara T2D. Di India Pima, empat lokus dengan multipoint LOD> 1.0 pada kromosom 3, 7, 9 dan 20
diidentifikasi [12] dan di Afrika Amerika, bukti untuk keterkaitan dilaporkan untuk kromosom 3, 7
dan 18 [13]. Pemindaian lebar genom parsial pada keluarga Turki dengan DN tipe 2 melaporkan
keterkaitan pada kromosom 18 [14], sebuah temuan yang direplikasi dengan lemah di India Pima
(LOD = 0,3). Pemindaian lebar genom lain untuk DN tipe 1 dalam populasi Finlandia mengungkapkan
hubungan dengan lokus tunggal pada kromosom 3q dengan LOD maksimum 2,67 [15]. Lokus ini juga
telah dilaporkan oleh orang lain pada pasien T1D [16,17]. Tabel 1 merekapitulasi studi ini.

Analisis asosiasi

Studi asosiasi biasanya digunakan untuk menguji hubungan antara sifat-sifat (penyakit) dan
polimorfisme nukleotida tunggal yang sangat berkorelasi, dalam kandidat gen atau wilayah, yang
dipilih dari literatur dan dari database HapMap (www.hapmap.org). Beberapa kandidat gen telah
diidentifikasi untuk dikaitkan dengan DN menggunakan studi kasus-kontrol. Mereka dipilih
berkenaan dengan posisi dan / atau karakteristik fungsional mereka dan kontribusi protein yang
sesuai dalam sumbu patofisiologis. Beberapa jalur dapat berkontribusi pada pengembangan dan /
atau perkembangan DN, seperti sistem renin-angiotensin (RAS) atau reseptor teraktivasi proliferator
peroksisom (PPAR), seperti yang disarankan oleh uji klinis menggunakan RAS blocker atau agonis
gamma PPAR (Gambar 1). ). Tabel 2 termasuk simbol HUGO dan referensi OMIM dari gen yang
dibahas.

Enzim pengonversi angiotensin

Enzim pengonversi angiotensin (ACE) mengubah angiotensin I menjadi angiotensin II yang aktif
secara biologis. Baru-baru ini studi DCCT / EDIC melaporkan efek perlindungan relatif dari genotipe II
(penyisipan / penyisipan polimorfisme: rs1799752) terhadap alel penghapusan (D) pada
pengembangan mikroalbuminuria dan perkembangan menjadi proteinuria terbuka pada 1300 pasien
T1D, diikuti selama 17 tahun [ 10]. Genotipe II juga dikaitkan dengan respons yang lebih baik
terhadap ACE inhibitor [18]. Menariknya, pasien T2D mikroalbuminurik dengan genotipe DD
menunjukkan lesi glomerulus yang lebih parah daripada pasien dengan alel I [19]. Sebuah meta-
analisis termasuk 47 studi (14.727 subjek) [20] menunjukkan bahwa subjek dengan genotipe II
memiliki risiko 22% lebih rendah dari DN daripada pembawa alel D [OR = 0,78, CI 95% (0,69-0,88)] .
Dalam Boright et al. studi [10], haplotype TIC / TIC (yang sesuai dengan rs1800764, rs1799752 dan
rs9896208 alel) dikaitkan dengan risiko yang lebih rendah untuk pengembangan mikroalbuminuria
persisten (P = 0,0009) dan nefropati parah (P = 0,006), sedangkan pada Hadjadj et al. studi [21],
analisis haplotype menunjukkan bahwa DGG (rs1799752, rs4366 dan rs12449782) dikaitkan dengan
peningkatan risiko untuk DN, dibandingkan dengan ICA.

Singkatnya, tampak bahwa polimorfisme pada gen ACE mungkin memiliki peran dalam
perkembangan DN, daripada dalam kerentanan terhadap itu.
Aldose reductase

Aldose reductase (AKR1B1) adalah enzim sitosol yang, dengan adanya NADPH, mengkatalisasi
langkah pembatas laju jalur poliol mengubah glukosa menjadi sorbitol. Beberapa mekanisme telah
diusulkan untuk menjelaskan bagaimana aktivitas AKR1B1 mengarah pada lesi yang diinduksi
hiperglikemia pada jaringan yang berbeda [22].

Ko et al. [23] adalah yang pertama mengidentifikasi tujuh alel pada lokus (AC) dan urutan berulang
dinukleotida di hulu AKR1B1. Alel yang paling umum mengandung 24 (AC) ulangan dan dinamai Z.
Beberapa penelitian telah menunjukkan korelasi antara alel Z-2 (23 ulangan) dan kerentanan
terhadap peningkatan risiko DN pada T1D dan T2D [24-28]. Namun, penelitian lain melaporkan
kurangnya hubungan [29-31]. Menariknya, pasien diabetes, yang homozigot untuk alel XbaI (-) dari
gen transporter glukosa 1 dan membawa alel Z-2, menunjukkan peningkatan risiko DN 9 kali lipat,
menunjukkan bahwa ini adalah kombinasi genetik yang sangat berisiko tinggi. [32]

Polimorfisme AKR1B1 kedua telah diamati pada posisi −106 dari daerah promotornya. Polimorfisme
C106T ini diidentifikasi pada subjek Kaukasia dan Asia dengan T1D atau T2D, dan hubungan dengan
DN telah diamati. Liu et al. [28] telah menyarankan bahwa polimorfisme C106T mungkin terkait
dengan peningkatan ekspresi AKR1B1 pada populasi Cina. Neamat-Allah et al. [25] melakukan meta-
analisis termasuk tujuh penelitian dan menunjukkan bahwa pengangkutan alel −106 T secara
signifikan terkait dengan DN [OR = 2,2 CI 95% (1,69-2,94)]. Sivenius et al. [33] dan Gosek et al. [34]
menyarankan bahwa polimorfisme ini dapat terlibat dalam pengembangan awal mikroalbuminuria
pada pasien T2D Finlandia dan merupakan faktor risiko untuk pengembangan DN pada pasien T2D
masing-masing dengan kontrol glikemik yang buruk, masing-masing. Dalam Makiishi et al. studi [35],
genotipe TT menyajikan risiko untuk DN [OR = 4,7 CI 95% (1,3-17)] pada mata pelajaran T2D Jepang.
Semua hasil ini menunjukkan bahwa polimorfisme AKR1B1 berperan dalam pengembangan DN

Gamma 2 yang diaktifkan proliferator-aktif proliferator

PPARG2 adalah isoform adiposa dominan reseptor ini dan diekspresikan secara selektif
dalam jaringan adiposa di mana ia memodulasi ekspresi gen target yang terlibat dalam
diferensiasi adiposit dan homeostasis glukosa. Oleh karena itu PPARG2 dianggap sebagai
gen kandidat utama untuk T2D dan / atau obesitas dan, baru-baru ini, untuk tipe 2 DN.

Resistensi insulin dapat menjadi faktor risiko DN pada diabetes tipe 2 [36] dan peningkatan
sensitivitas insulin dapat menjadi hubungan antara polimorfisme Pro12Ala dari PPARG2 dan
penurunan risiko DN. Tiga studi telah mengevaluasi hubungannya dengan tipe 2 DN. Dalam
studi oleh Herrmann et al. [37], polimorfisme Pro12Ala dikaitkan dengan tingkat ekskresi
albumin yang lebih rendah di antara pembawa Ala12 dengan DN tipe 2, yang dapat
menunjukkan efek perlindungan dari alel ini. Temuan ini dikonfirmasi oleh Caramori et al.
[38]. Baru-baru ini, Pollex et al. [39] menunjukkan bahwa pembawa alel Ala12 telah
mengurangi terjadinya mikroalbuminuria (pengurangan 1,5 kali lipat dari rasio albumin /
kreatinin). Semua hasil ini menunjukkan korelasi perlindungan antara polimorfisme Ala12
dan tingkat ekskresi albumin. Mekanisme yang mendasari efek perlindungan alel Ala12
belum diketahui.
Transporter glukosa 1

Transporter glukosa (SLC2A1) adalah perwakilan utama dari keluarga transporter glukosa
fasilitatif yang diekspresikan dalam glomerulus, mesangial, sel endotel dan podosit. SLC2A1
cenderung penting dalam meningkatkan kadar glukosa intraseluler dengan mengaktifkan jalur
patogen [40-42].

Beberapa karya telah mencoba untuk menentukan apakah SLC2A1 mungkin menjadi
kandidat gen yang memberikan kerentanan terhadap DN. Investigasi ini telah difokuskan
pada pengujian apakah SLC2A1 XbaI SNP (rs841853) dikaitkan dengan DN menggunakan
desain studi kasus-kontrol. Meskipun XbaI SNP ini ditemukan tidak dikaitkan dengan DN
[43,44], heterozigositas untuk alel XbaI (-) telah dikaitkan dengan kerentanan 1,9 kali lipat
lebih tinggi terhadap nefropati pada pasien T2D Tiongkok [45]. Namun, homozigositas untuk
alel XbaI (-) juga dikaitkan dengan peningkatan risiko DN dalam penelitian lain [32, 46, 47].
Hasil yang tidak konsisten sejauh ini telah dilaporkan mengenai kemungkinan peran SLC2A1
XbaI SNP dalam kerentanan DN. Sebuah meta-analisis baru-baru ini menyimpulkan bahwa
memang ada hubungan yang signifikan antara situs polimorfik SLC2A1 XbaI dan DN, tetapi
studi yang lebih besar diperlukan [48].

Empat SNP juga telah diidentifikasi dalam elemen penambah putatif SLC2A1, yaitu
penambah-2 SNP1 (rs841847) dan penambah-2 SNP2 (rs841848), satu di exon 2 (rs1385129)
[47] dan satu di wilayah promotor 5 ((rs710218) [49]. Para penulis menunjukkan bahwa
genotipe AA rs841847 adalah 'genotipe risiko' (OR = 2,38) dan bahwa genotipe TT rs710218
dikaitkan dengan DN (P <10 106). Selain itu, mereka menunjukkan bahwa pasien dengan
haplotipe AG (rs841847-rs841853) memiliki peningkatan risiko DN dengan OR = 2,4; juga,
haplotype TT (rs710218-rs841853) lebih sering pada pasien nefropatik (P <7 × 10 −7) dan
mungkin terkait dengan peningkatan tingkat penyerapan glukosa melalui SLC2A1 dalam sel
mesangial. Temuan kami baru-baru ini menunjukkan bahwa dua haplotypes (terdiri dari
rs1385129-rs841847-rs841848) dikaitkan dengan peningkatan risiko nefropati pada pasien
T2D 4,4 dan 2,6 kali lipat (yang akan diterbitkan). Kesimpulannya, gen SLC2A1 tampaknya
memainkan peran penting dalam pengembangan DN.
Carnosinase

Carnosine dipeptidase 1, anggota keluarga metallopeptidase M20, menurunkan kareptin

dipeptida. Ini mengurangi sintesis komponen matriks, fibronektin, kolagen IV dan TGFβ2
(mengubah faktor pertumbuhan beta 2) dalam garis sel ginjal [50]. Gen carnosinase, CNDP1,
baik gen kandidat fungsional dan posisi, berada di wilayah keterkaitan 18q, seperti yang
dilaporkan sebelumnya [13,14]. CDNP1 mengkodekan untuk serum carnosinase yang
disekresikan. Pengulangan trinukleotida pada ekson 2, yang mengkode untuk pengulangan
leusin pada peptida pemimpin dari prekursor karnosinase-1, telah dikaitkan dengan DN
[50,51]. Karena polimorfisme ini terletak pada bagian pengkodean transkrip 5 ′, jumlah
pengulangan trinukleotida secara langsung berkaitan dengan jumlah residu leusin dalam
peptida pemimpin dari prekursor karnosinase, mis. Lima, enam atau tujuh leusin. Alel lima
leusin, bentuk alel terpendek, lebih umum pada subjek tanpa nefropati, dengan OR 2,56, dan
dikaitkan dengan kadar serum carnosinase yang lebih rendah [50]. Ini diharapkan
menghasilkan konsentrasi ginjal yang lebih tinggi dari karnosin dipeptida pelindung. Akan
menarik untuk mengevaluasi apakah pemberian carnosine atau penghambatan aktivitas
carnosinase dapat mencegah perkembangan nefropati pada individu diabetes yang rentan.

Penanda protein urin DN

Saat ini mustahil untuk memprediksi dengan andal mana, dan kapan, pasien diabetes akan
mengembangkan nefropati dan berkembang menjadi gagal ginjal. Secara klinis, DN dapat didiagnosis
ketika albumin terdeteksi dalam urin (ekskresi albumin 30-300 mg / hari). Kehadiran albumin dalam
urin dianggap sebagai prediksi perkembangan selanjutnya dan perkembangan klinis dari DN [52].
Namun, mikroalbuminuria juga bisa dianggap sebagai indikator kerusakan glomerulus yang sudah
mapan. Selain itu, mikroalbuminuria tidak spesifik untuk DN, karena albumin juga dapat dideteksi
dalam beberapa kondisi patologis lainnya dan prevalensi mikroalbuminuria pada populasi umum
agak tinggi. Akhirnya, mikroalbuminuria adalah prediktor yang buruk dari DN, karena hanya 30-45%
dari pasien mikroalbuminurik mengembangkan proteinuria terbuka selama lebih dari 10 tahun [53].
Namun, telah dipastikan bahwa regresi mikroalbuminuria, yang diperoleh oleh penghambat sistem
renin-angiotensin, dikaitkan dengan perlindungan dari pengembangan DN yang jelas. Kesimpulan
dari penelitian Benediktus, di mana ACE inhibitor mencegah perkembangan mikroalbuminuria [54],
dan studi Diabiopsies, di mana inhibitor ACE mengurangi ekspansi interstitial ginjal [55], mendukung
pandangan ini.

Jika mikroalbuminuria merupakan indikator yang berguna untuk mengembangkan DN dan regresi
lesi ginjal dengan pengobatan, itu jauh dari memenuhi kriteria penanda prediktif. Akibatnya,
identifikasi penanda biologis yang muncul lebih awal daripada albumin akan sangat diinginkan. Kami
meninjau di sini beberapa protein yang baru-baru ini dianggap menarik untuk melengkapi atau
bahkan mengganti dosis albumin dalam urin.
Albumin dan albumin non-imunoreaktif

Metode standar untuk mengukur albuminuria didasarkan pada deteksi imunokimia albumin serum
[radioimmunoassay (RIA), immunonephelometry (IN) dan immunoturbidimetry (IT)]. Metode HPLC
juga dapat digunakan untuk mengidentifikasi albumin non-imunoreaktif, yang memungkinkan
deteksi mikroalbuminuria 3,9 dan 2,4 tahun lebih awal daripada pengukuran konvensional pada
pasien T1D dan T2D, masing-masing [56]. Pada kohort diabetes, obesitas dan gaya hidup Australia
yang besar, prevalensi mikroalbuminuria ditemukan empat kali lebih tinggi menggunakan HPLC
dibandingkan dengan IN (20 berbanding 5,5%); juga, 17,4% individu yang diklasifikasikan sebagai
normoalbuminuric dengan IN direklasifikasi sebagai microalbuminuric oleh HPLC [57]. Studi lain
menunjukkan bahwa rata-rata konsentrasi albumin urin adalah 6,8 ± 4,3 mg / L oleh nephelometry
pada 998 subyek dibandingkan 17,6 ± 10,3 mg / L dengan HPLC [58]. Dengan demikian,
immunoassays konvensional dapat meremehkan konsentrasi albumin karena albumin yang utuh
dalam urin mungkin ada dalam dua bentuk, imunoreaktif dan non-imunoreaktif [59]. Namun, jumlah
albumin yang lebih tinggi terdeteksi oleh HPLC telah dikaitkan dengan kontaminasi oleh protein yang
co-elute dengan albumin [60]. Dengan demikian, meskipun hasil HPLC terlihat menjanjikan, sangat
penting untuk mendefinisikan entitas molekuler yang diukur. Sebuah sistem elektroforesis berbasis
mikrofluida baru-baru ini digunakan untuk mendeteksi albumin baik imunoreaktif maupun non-
imunoreaktif. Metode ini mampu mendeteksi 3 - 145% lebih banyak albumin (dengan reproduktifitas
yang baik: CV 3 - 13%) daripada immunoassay referensi dalam kondisi di mana kontaminasi puncak
albumin oleh beberapa protein dikeluarkan [61]. Jelas sistem seperti itu memiliki keunggulan
berbeda dibandingkan metode konvensional, tetapi perlu dievaluasi dalam kelompok besar pasien.
Kolagen tipe IV

Kolagen tipe IV adalah komponen utama dari matriks ekstraseluler glomerulus dan tingkat kolagen
tipe IV dalam urin mungkin mencerminkan tingkat pergantian matriks pada ginjal yang sakit.
Pekerjaan oleh Watanabe menunjukkan bahwa kolagen tipe IV ditemukan secara eksklusif dalam
urin pasien diabetes dengan mikroalbuminuria dan tidak dalam urin pasien yang menderita penyakit
di mana albuminuria dapat hadir [62]. Temuan ini menunjukkan bahwa kolagen tipe IV memiliki
kekhususan untuk DN yang tidak dimiliki albumin sendiri, tetapi karena kolagen urin IV hanya dapat
dideteksi ketika mikroalbuminuria sudah ada [63], penanda ini tidak memiliki kriteria keakraban
yang diperlukan untuk indikator DN. serangan. Namun demikian, peningkatan kolagen tipe IV urin
adalah salah satu dari lima kriteria untuk diagnosis dini DN yang direkomendasikan oleh Komite
Nefropati Diabetik Jepang untuk digunakan [64].

Adiponektin

Adiponektin adalah sitokin (adipokin) yang disekresikan adiposit dari plasma manusia.
Penurunan kadar plasma adiponektin terkait dengan obesitas, resistensi insulin, dan diabetes
tipe 2. Koshimura et al. menemukan, dalam urin pasien T2D dengan macroalbuminuria,
protein 30 kDa imunoreaktif terhadap antibodi monoklonal anti-adiponektin [65]. Oleh RIA,
mereka menunjukkan bahwa konsentrasi adiponektin secara signifikan berkorelasi dengan
tingkat albumin urin dan tingkat adiponektin serum. Variasi antar-individu yang penting,
bagaimanapun, diamati (mis. 50,3 ± 55,8 mg / g kreatinin). Peningkatan adiponektin urin
dapat terjadi akibat peningkatan konsentrasi serum dan peningkatan filtrasi melalui ginjal
yang rusak. Temuan serupa baru-baru ini diperoleh, menunjukkan bahwa baik serum dan
konsentrasi adiponektin urin meningkat pada pasien T2D dengan nefropati, dibandingkan
dengan pasien dengan mikroalbuminuria saja [66].
Podosit dan nefrin

Podosit merupakan elemen struktural utama dari penghalang filtrasi glomerulus. Podosit dan
protein spesifik podosit dapat menjadi penanda urin yang berpotensi menarik untuk diagnosis
dini perubahan glomerulus [67]. Memang, podosit urin telah terdeteksi hanya dalam urin
pasien diabetes dengan mikro dan makroalbuminuria, sedangkan mereka tidak ada dalam
kontrol yang sehat, pasien T2D tanpa mikroalbuminuria atau pasien yang menderita gagal
ginjal kronis [68]. Nephrin adalah salah satu dari banyak protein spesifik podocyte yang telah
dijelaskan dalam beberapa tahun terakhir. Pätäri et al. telah mencari keberadaan nephrin
dalam urin pasien T1D. Mereka menemukan nefrin imunoreaktif pada 30% penderita
diabetes normoalbuminurik, 17% mikroalbuminurik, 28% makroalbuminurik, dan 28%
pasien yang baru-baru ini menjadi mikroalbuminurik [69]. Hebatnya, nephrin benar-benar
tidak ada dalam urin pasien non-diabetes. Temuan bahwa sepertiga dari pasien T1D
normoalbuminuric mengeluarkan nephrin menunjukkan nilai prognostik nefrinuria. Sejak
Nakamura et al. tidak menemukan podosit dalam urin pasien T1D normoalbuminuric [68],
ada kemungkinan bahwa dalam riwayat alami penyakit, nefrin dilepaskan sebagai molekul
bebas sebelum podosit terlepas. Banyak perhatian harus diberikan pada kepentingan
diagnostik yang mungkin dari protein podocyte dan fragmennya, karena podosit merupakan
elemen kunci dari penghalang filtrasi ginjal.

Podosit dan nefrin

Podosit merupakan elemen struktural utama dari penghalang filtrasi glomerulus. Podosit dan
protein spesifik podosit dapat menjadi penanda urin yang berpotensi menarik untuk diagnosis dini
perubahan glomerulus [67]. Memang, podosit urin telah terdeteksi hanya dalam urin pasien
diabetes dengan mikro dan makroalbuminuria, sedangkan mereka tidak ada dalam kontrol yang
sehat, pasien T2D tanpa mikroalbuminuria atau pasien yang menderita gagal ginjal kronis [68].
Nephrin adalah salah satu dari banyak protein spesifik podocyte yang telah dijelaskan dalam
beberapa tahun terakhir. Pätäri et al. telah mencari keberadaan nephrin dalam urin pasien T1D.
Mereka menemukan nefrin imunoreaktif pada 30% penderita diabetes normoalbuminurik, 17%
mikroalbuminurik, 28% makroalbuminurik, dan 28% pasien yang baru-baru ini menjadi
mikroalbuminurik [69]. Hebatnya, nephrin benar-benar tidak ada dalam urin pasien non-diabetes.
Temuan bahwa sepertiga dari pasien T1D normoalbuminuric mengeluarkan nephrin menunjukkan
nilai prognostik nefrinuria. Sejak Nakamura et al. tidak menemukan podosit dalam urin pasien T1D
normoalbuminuric [68], ada kemungkinan bahwa dalam riwayat alami penyakit, nefrin dilepaskan
sebagai molekul bebas sebelum podosit terlepas. Banyak perhatian harus diberikan pada
kepentingan diagnostik yang mungkin dari protein podocyte dan fragmennya, karena podosit
merupakan elemen kunci dari penghalang filtrasi ginjal.
Produk akhir glikasi canggih

Produk akhir glikasi lanjutan (AGEs) adalah kelompok protein dan lipid yang heterogen dimana
residu gula terikat secara kovalen selama proses fisiologis-patologis. Identitas molekuler AGEs yang
berkontribusi pada pengembangan komplikasi diabetes belum diketahui.

Karena ginjal dianggap sebagai salah satu organ kunci untuk pembersihan AGE, kejadian AGE dalam
urin dan kepentingan diagnostik diduga telah dipelajari [70]. Total konten AGE dalam koleksi urin 24
jam pasien diabetes tipe 2 dengan normoalbuminuria, microalbuminuria, macroalbuminuria, atau
macroalbuminuria persisten menunjukkan perbedaan yang signifikan secara statistik antara pasien
normo dan mikroalbuminuria. Namun, karena imunoreaktivitas AGE juga telah terdeteksi pada 15%
orang sehat dan tidak ada pada 15% pasien diabetes dengan mikroalbuminuria, parameter ini, dalam
bentuknya yang sekarang, tidak memenuhi kriteria spesifisitas / sensitivitas tes diagnostik yang
berharga. Akhirnya, protein yang dimodifikasi AGE mengalami degradasi proteolitik (tidak lengkap)
yang menghasilkan LMW-AGE (AGE dengan berat molekul rendah). LMW-AGEs dapat dipantau
dengan uji fluoresensi sederhana. Pada pasien dengan T2D, serum LMW-AGE 34% lebih tinggi
daripada relawan non-diabetes dan konsentrasinya terkait dengan laju filtrasi glomerulus [71],
menunjukkan bahwa tes sederhana ini mungkin memiliki nilai diagnostik klinis.
Betaig-h3

Dua laporan baru-baru ini menunjukkan kemungkinan nilai diagnostik dari faktor pertumbuhan
transformasi, protein urin h3 (betaig-h3) yang diinduksi beta. Betaig-h3 adalah protein matriks
ekstraseluler yang diinduksi dengan mengubah beta faktor pertumbuhan, faktor pertumbuhan yang
terlibat dalam patogenesis DN. Ha et al. [72] pertama menunjukkan bahwa rasio betaig-h3 terhadap
kreatinin secara signifikan lebih tinggi pada pasien T2D dibandingkan pada subyek kontrol. Korelasi
positif ditemukan antara betaig-h3 urin dan tingkat ekskresi albumin, dan bahkan pasien diabetes
normoalbuminuric memiliki rasio yang lebih tinggi daripada kontrol. Dalam penelitian lain [73], juga
diamati bahwa tingkat urin betaig-h3 lebih tinggi pada pasien diabetes (betaig-h3 / rasio kreatinin:
25,02 ± 8,84) dibandingkan pada orang sehat (18,67 ± 6,56). Bersama-sama, penelitian ini
memberikan hasil yang menggembirakan untuk potensi penggunaan betaig-h3 dalam deteksi dini
komplikasi ginjal pada T2D.
Identifikasi penanda kemih dengan pendekatan proteomik

Proteomik mengacu pada metode yang bertujuan untuk menemukan dan mengidentifikasi set
lengkap protein yang ada dalam sampel biologis tertentu pada waktu tertentu. Pada tahun 2005,
Sharma et al. membandingkan proteome urin pasien DN tipe 1 dan tipe 2 (dengan proteinuria> 300
mg / 24 jam) dengan proteome urin sukarelawan sehat [74]. Menggunakan varian elektroforesis gel
dua dimensi (2D-DIGE), mereka menemukan bahwa beberapa bintik dalam sampel diabetes baik
naik atau turun diatur. Namun, studi perintis ini tidak mengungkapkan penanda awal DN, karena
pasien dengan proteinuria dipilih. Demikian pula, 2D-DIGE sampel urin dari pasien T2D dengan
mikroalbuminuria menunjukkan bahwa empat protein utama menyertai albumin: alfa-2 glikoprotein,
glikoprotein asam alfa-1, alfa-1 mikroglobulin dan IgG [75]. Belum diketahui apakah ekskresi
beberapa protein tersebut dapat mendahului albumin dalam sejarah alami DN. Lebih lanjut
dilaporkan bahwa satu set tujuh protein urin meningkat dalam konsentrasi bersamaan dengan
peningkatan albuminuria, sedangkan empat protein lainnya diatur ke bawah [76]. Laporan terbaru
lainnya menggunakan metode proteomik eksklusif untuk mencari pola polipeptida spesifik untuk DN
awal. Delapan puluh delapan polipeptida ditemukan menunjukkan perbedaan yang signifikan antara
pasien dengan DN dini dan pasien tanpa. Perlakuan matematis dari data mengarah pada definisi
faktor-faktor risiko individu yang mungkin untuk DN [77]. Sayangnya, identitas polipeptida yang
diskriminatif tidak diungkapkan, membuat pekerjaan lebih lanjut tentang mereka tidak mungkin. Otu
et al. menemukan 12-puncak proteomik tanda tangan dalam urin awal pasien T2D yang kemudian
mengembangkan DN [78]. Akurasi yang dilaporkan (sensitivitas 71% dan spesifisitas 76%)
menggembirakan mengingat uji diagnostik di masa depan. Akhirnya, dalam sebuah artikel yang baru-
baru ini diterbitkan [79], penulis menemukan β2 microglobulin dan UbA52 secara selektif
diekskresikan dalam urin penderita diabetes tipe 2 dengan DN.
Kesimpulan

Analisis gen kandidat memungkinkan studi efek gen mayor dan minor, tetapi umumnya
menghasilkan hasil yang bertentangan. Perbedaan yang diamati dapat sebagian dijelaskan oleh
perbedaan dalam populasi yang diteliti, khususnya latar belakang etnis yang berbeda dan
heterogenitas genetik, dan oleh ukurannya yang relatif kecil. Penggunaan SNP dalam studi asosiasi
fenotip kompleks telah menarik sebagian besar perhatian. Saat ini, tidak ada gen tunggal dengan
efek besar telah diidentifikasi dan hanya efek kecil dari berbagai polimorfisme dalam sejumlah gen
yang telah dilaporkan. Tidak ada analisis keterkaitan atau studi asosiasi yang dilakukan sampai
sekarang mendukung pandangan polimorfisme gen utama yang terlibat dalam onset DN,
pengembangan dan / atau keparahan. Skor LOD maksimum adalah 6,1 terkait dengan kromosom 18
[14] dan OR tertinggi yang ditemukan adalah 9,0 untuk pembawa XbaI (-) dan alel Z-2 dari gen
SLC2A1 dan AKR1B1, masing-masing [32]. Semoga kemajuan lebih lanjut dalam biologi molekuler
dan genetika akan membawa wawasan baru ke dalam mekanisme yang terlibat dalam
pengembangan DN. Ini akan memungkinkan identifikasi awal pasien yang berisiko, atau dilindungi
dari, DN dan akan mengarah pada strategi pencegahan spesifik [6, 80].

Adapun penanda protein urin baru, protein diagnostik yang ideal perlu dideteksi lebih awal dari
albumin dalam riwayat alami DN. Protein podosit, atau fragmennya, dapat melindungi kandidat
biomarker tersebut, karena perubahan podosit dan celah diafragma merupakan penyebab
kebocoran albumin. Protein dari matriks ekstraseluler juga dapat dipertimbangkan karena DN
dicirikan oleh remodeling yang dalam dari struktur ini.

Urin adalah cairan biologis yang baru saja mulai dieksplorasi dengan teknik proteomik [81]. Sebanyak
1543 protein berbeda telah diidentifikasi baru-baru ini dari kumpulan urin normal [82]. Keragaman
proteome urin yang tidak terduga ini adalah berita baik dan buruk untuk tujuan diagnostik. Di satu
sisi, tampak bahwa meskipun kadar protein rendah urin, keanekaragaman proteinnya tinggi dan
mungkin belum sepenuhnya dihargai. Di sisi lain, lebih dari 1500 protein urin yang teridentifikasi
mewakili basis data yang berguna untuk identifikasi biomarker yang tidak termasuk dalam set
protein normal atau sesuai dengan bentuk protein normal yang dimodifikasi.