Glucose 6 Phospatase Dehydrogenase

Glucose 6 phosphate dehydrogenase (G6PD) deficiency. Defisiensi Glukosa-6-fosfat

dehidrogenase adalah kelainan genetis yang diwariskan secara resesif melalui kromosom
X(Xq28) yang ditandai dengan rendahnya tingkat glukosa-6-fosfat dehidrogenase (G6PD) yang
abnormal. G6PD merupakan enzim pengatur lintasan dalam lintas pentose fosfat yang
penting dalam metabolisme sel darah merah dan merupakan defisiensi enzim paling umum
ditemukan pada manusia.
Defisiensi enzim ini menyebabkan produksi NADPH sebagai tenaga pereduksi dan glutation
tereduksi yang dihasilkan sel darah merah lebih rendah, sehingga sel bersifat lebih oksidatif
dan rentan mengalami hemolisis pada saat terpapar stress oksidatif, radikal bebas, ataupun
infeksi. Mudah lisisnya sel darah merah menyebabkan parasit malaria seperti Plasmodium
falciparum dan Plasmodium vivax tidak dapat hidup cukup lama untuk menginfeksi sel darah
merah lainnya, sehingga orang-orang yaang mengalami defisiensi enzim G6PD sangat jarang
terkena kasus malaria yang parah.

Glukosa-6-Fosfat Dehidrogenase (G6PD) adalah enzim dalam lintasan Pentosa Fosfat yang
mengkatalisis konversi Glukosa-6-fosfat menjadi 6- fosfoglukono-δ-lakton dan menghasilkan
koenzim Nikotinamid Dinukleotida Fosfat (NADPH) yang berfungsi sebagai tenaga pereduksi
di dalam sel. Karena tidak memiliki mitokondria, lintas Pentosa Fosfat merupakan satu-
satunya sumber penghasil NADPH dalam sel darah merah (Nelson dan Cox 2002). Pada saat
bereaksi G6PD menghasilkan NADPH dan atom hidrogen yang dibutuhkan oleh sel untuk
mengaktifkan Glutation tereduksi (GSH) dari bentuk teroksidasinya (GSSG) melalui bantuan
enzim Glutation reduktase. Glutation tereduksi esensial bagi sel berfungsi untuk menjaga
bentuk sel tetap normal, menangkap radikal bebas dan menjaga hemoglobin tetap dalam
bentuk fero sehingga tetap mampu berfungsi sebagai pembawa oksigen (Minucci 2008).

Defisiensi G6PD adalah penyakit genetik. Pewarisan sifat keturunan yang terdapat didalam
keluarga dengan G6PD bersifat resesif terkait kromosom X terutama kromosom X
(perempuan/ibu) sebagai pembawa (X linked resessive). Dalam keadaan sakit ditulis Xo
sedangkan dalam keadaan normal sebagai X atau Y. Pada penyakit defisiensi enzim ini yang
menderita adalah X yang sifatnya resessif sehingga bila pria XY hemizigot normal dan bila
(XoY) Hemizigot penderita atau sakit. Pada wanita (XX) Homozigot dan (XoX) Heterozigot
karier atau pembawa sedangkan (XoXo) Homozigot penderita sakit.

STRUKTUR DAN FUNGSI ENZIM G6PD

Enzim G6PD mengkatalisis reaksi pertama jalur pentosa fosfat; glukosa dikonversi menjadi
gula pentosa yang dibutuhkan untuk glikolisis dan beberapa reaksi biosintesis. Jalur pentosa
fosfat juga memberikan efek reduksi dalam bentuk NADPH oleh kerja G6PD dan 6-
phosphogluconate dehydrogenase Molekul NADPH bekerja sebagai
donor elektron pada banyak reaksi enzimatik yang penting pada jalur biosintesis dan sebagai
pelindung sel dari stres oksidatif. Enzim G6PD juga penting dalam regenerasi bentuk tereduksi
glutathione yang diproduks idengan 1 molekul NADPH. Glutathione tereduksi penting dalam
mereduksi hidrogen peroksida dan oksigen radikal.1,2 Enzim G6PD monomer terdiri dari 515
asam amino dengan berat molekul 59 kDa. Enzim ini aktif dalam bentuk tetramer atau dimer.
Setiap monomer terdiri dari 2 domain: N terminal dan β + α domain, kedua domain tersebut
dihubungkan oleh α helix.1 Enzim G6PD ditemukan pada semua sel dengan kadar bervariasi
di jaringan yang berbeda. Pada eritrosit normal, enzim ini bekerja pada 1-2% potensi
maksimalnya.
Hingga saat ini lebih dari 140 mutasi gen G6PD telah ditemukan dan dihubungkan dengan defi
siensi G6PD.

MANIFESTASI KLINIS
Sebagian besar penderita defi s iensi G 6PD tidak bergejala dan tidak mengetahui kondisinya.
Penyakit ini muncul apabila eritrosit mengalami stres oksidatif dipicu obat, infeksi, maupun
konsumsi kacang fava. Defi siensi G6PD biasanya bermanifestasi sebagai anemia hemolitik
akut yang di-induksi obat maupun infeksi, favisme, ikterus neonatorum maupun anemia
hemolitik non-sferosis kronis. Beberapa kondisi seperti diabetes, infark miokard, latihan fi sik
berat telah dilaporkan menginduksi hemolisis pada penderita defi siensi G6PD. Hemolisis akut
pada penderita defi siensi G6PD biasa nya ditandai dengan rasa lemah, nyeri punggung,
anemia dan ikterus. Terjadi peningkatan kadar bilirubin tidak terkonjugasi, laktat
dehidrogenase danretikulositosis.1-3

Anemia Hemolitik Terinduksi Obat

Defi siensi G6PD ditemukan sebagai hasil investigasi hemolisis pada penderita yang minum
primakuin. Beberapa obat dihubungkan dengan hemolisis akut pada penderita defi siensi
G6PD (Tabel 1). Obatobat spesifi k penyebab langsung krisis hemolisis penderita defi siensi
G6PD sulit ditentukan dengan tepat. Pertama, suatu obat yang dinyatakan aman untuk satu
penderita defi siensi G6PD belum tentu aman untuk penderita lain, mungkin karena
perbedaan farmakokinetik tiap individu. Kedua, obat yang memiliki efek oksidan sering
diberikan pada pasien dengan keadaan klinis (misalnya infeksi) yang dapat menyebabkan
hemolisis. Ketiga, pasien mengkonsumsi lebih dari satu jenis obat. Keempat, hemolisis pada
defi siensi G6PD biasanya sembuh sendiri, tidak menyebabkan anemia dan retikulositosis
yang signifi kan.1-3 Hemolisis dan ikterus klinis biasanya muncul 24-72 jam setelah konsumsi
obat. Urin berwarna gelap akibat hemoglobinuria merupakan tanda khas. Anemia memburuk
hingga 7-8 hari, kadar hemoglobin akan kembali meningkat setelah 8-10 hari obatdihentikan.
Heinz bodies (Gambar 5) di darah tepi yang merupakan presipitat hemoglobin terdenaturasi
merupakan tanda khas pada pemeriksaan apusan darah.1-3

Anemia Hemolitik Terinduksi Infeksi

Infeksi merupakan penyebab hemolisis tersering pada penderita defi siensi G6PD. Beberapa
infeksi yang dapat mencetuskannya antara lain infeksi virus Hepatitis A dan B,
Cytomegalovirus, pneumonia dan demam tifoid. Beratnya hemolisis dipengaruhi oleh
beberapa faktor antara lain pemberian obat,fungsi hati dan usia. Pada hemolisis berat,
transfusi darah segera memperbaiki luaran. Komplikasi serius akibat infeksi virus hepatitis
pada penderita defi siensi G6PD adalah gagal ginjal akut; dapat disebabkan nekrosis tubular
akut akibat iskemi ginjal maupun obstruksi tubular karena hemoglobin cast. Beberapa pasien
mungkin memerlukan hemodialisis.1-3

Favisme
Konsumsi fava beans/kacang fava dapat menyebabkan hemolisis dan kondisi ini disebut
favisme. Favisme ditemukan di negara-negara Mediterania, Timur Tengah dan Afrika Utara,
tidak ditemukan di Indonesia. Tidak semua penderita defi siensi G6PD yang memakan kacang
fava menderita favisme, dapat terjadi respons berbedabeda dari individu yang sama
tergantung kesehatan pasien dan jumlah kacang fava yang dikonsumsi. Divicine, isouramil dan
convicine diperkirakan sebagai bahan toksik dari kacang fava yang meningkatkan aktivitas
hexose monophosphate shunt, sehingga menyebabkan hemolisis pada penderita
defi siensi G6PD.1-3 Favisme menyebabkan anemia hemolitik akut, biasanya 24 jam setelah
kacang fava dikonsumsi. Hemoglobinuria yang muncul lebih berat dibanding yang disebabkan
oleh induksi obat maupun infeksi meskipun kadar bilirubinnya lebih rendah. Hemolitik akibat
favisme dapat terjadi intravaskular maupun ekstravaskular dan dapat menyebabkan gagal
ginjal akut.

Ikterus Neonatorum
Sepertiga neonatus laki-laki ikterus neonatorum menderita defi siensi G6PD, insidens pada
neonatus perempuan lebih jarang. Ikterus biasanya muncul pada umur1-4 hari, mirip ikterus
fi siologis. Kernikterus jarang terjadi, dapat menyebabkan kerusakan saraf yang bersifat
permanen jika tidak segera ditangani. Ikterus neonatorum lebih berat pada bayi defi siensi
G6PD prematur. Jika skrining defi siensi G6PD tidak rutin dilakukan, pemeriksaan lebih
seksama perlu dilakukan pada neonatus yang menderita hiperbilirubinemia >150 mmol/L
dalam 24 jam pertama atau memiliki saudara dengan riwayat ikterus neonatorum.1-3

Anemia Hemolitik Non-sferosis

Kongenital
Pada beberapa pasien, varian defi siensi G6PD dapat menyebabkan hemolisis kronik yang
disebut anemia hemolitik non-sferosis kongenital. Kondisi ini dapat muncul sporadis.
Diagnosis didasarkan pada temuan klinis bahwa kelainan ini ditemukan sejak bayi atau kanak-
kanak. Kebanyakan pasien memiliki riwayat ikterus neonatorum yang berat, anemia kronik
yang dieksaserbasi oleh stres oksidatif yang biasanya memerlukan transfusi darah, adanya
retikulositosis, batu empedu dan splenomegali. Kadar bilirubin dan LDH meningkat dan
hemolisisnya terjadi terutama ekstravaskular.1-3

MUTASI GENETIK

Mutasi adalah perubahan yang terjadi pada bahan genetik (DNA maupun RNA), baik
pada taraf urutan gen (disebut mutasi titik) maupun pada taraf kromosom. Mutasi pada
tingkat kromosomal biasanya disebut aberasi. Mutasi pada gen dapat mengarah pada
munculnya alel baru dan menjadi dasar bagi kalangan pendukung evolusi mengenai
munculnya variasi-variasi baru pada spesies.
Peristiwa terjadinya mutasi disebut mutagenesis. Makhluk hidup yang mengalami mutasi
disebut mutagen. Pada umumnya, mutasi itu merugikan, mutannya bersifat letal dan
homozigot resesif. Namun mutasi juga menguntungkan, diantaranya, melalui mutasi, dapat
dibuat tumbuhan poliploid yang sifatnya unggul.
Tujuan mutasi adalah menghadapi perubahan alam yang sewaktu-waktu akan timbul.
Kalau perubahan sudah muncul, ada dua kemungkinan yang dapat timbul yaitu:
1. sifat yang bermutasi lebih mudah beradaptasi dibandingkan dengan sifat yang asli,
sehingga karakter asli kemungkinan hilang dari peredaran,
2. sifat yang bermutasi tidak cocok terhadap lingkungan yang baru, sehingga individu
atau populasi suatu spesies yang memilikinya akan susut atau punah

PENYEBAB MUTASI
1. Mutagen bahan kimia, contohnya kolkisin yang dapat menghalangi terbentuknya
benang-benang spindel pada proses anaphase yang menghambat pembelahan sel dan
 ada zat digitonin. Mutagen-mutagen kimiawi tersebut dapat dipilah menjadi 3
kelompok, yaitu analog basa, agen pengubah basa, agen penyela.
a. Senyawa yang merupakan contoh analog basa adalah 5- Bromourasil (5BU). 5-
BU adalah analog timin. Keberadaan gugus brom mengubah distribusi muatan
serta meningkatkan peluang terjadinya tautomerik.
b. Senyawa yang tergolong agen pengubah basa adalah agen deaminasi, agen
hidroksilasi serta agen alkilasi. Perlakuan dengan asam nitrit, misalnya,
terhadap sitosin akan menghasilkan urasil yang berpasangan dengan adenin
sehingga terjadi mutasi dari pasangan basa S-G menjadi T-A. Agen hidroksilasi
adalah mutagen hydroxammin yang bereaksi khusus dengan sitosin dan
mengubahnya sehingga 13 sitosin hanya dapat berpasangan dengan adenin.
Sebagai akibatnya terjadi mutasi dari SG menjadi TA. Agen alkilasi
mengintroduksi gugus alkil ke dalam basa pada sejumlah posisi sehingga
menyebabkan perubahan basa yang akibatnya akan terbentuk pasangan basa
yang tidak lazim.
c. Senyawa yang tergolong agen interkalasi akan melakukan insersi antara basa-
basa yang berdekatan pada satu atau kedua untai DNA. Contoh agen
interkalasi adalah proflavin, aeridine, ethidium bromide, dioxin dan ICR-70.
2. Mutagen bahan fisika, contohnya adalah sinar ultraviolet, sinar radioaktif, dan sinar
gamma.
3. Mutagen bahan biologi, contohnya adalah karena DNA virus dan bakteri.
MACAM-MACAM MUTASI
1. Berdasarkan sel yang bermutasi dibegi jadi 2:
a. Mutasi somatic, terjadi di sel somatic yaitu sel tubuh seperti kulit dan tidak
akan diwariskan ke keturunannya.
b. Mutasi gametik, terjadi di sel gamet meliputi sperma dan ovum dan akan
diwariskan kepada keturunannya.
2. Berdasarkan tempat terjadinya dibagi jadi 2:
a. Mutasi besar (gross mutation), perubahan yang terjadi pada struktur dan
susunan kromosom.
b. Mutasi kecil (point mutation), perubahan yang terjadi pada susunan molekul
(AND gen), lokus gen tetap. Mutasi ini menimbulkan alel dan dapat terjadi
pada tingkat DNA, gen dran kromosom. Perubahan pada sekuens basa DNA
akan menyebabkan perubahan pada protein yang dikode oleh gen.

MUTASI GEN
Mutasi gen pada dasarnya merupakan mutasi titik (point mutation). Pada mutasi ini
terjadi perubahan kimiawi pada satu atau beberapa pasangan basa dalam satu gen tunggal
yang menyebabkan perubahan sifat individu tanpa perubahan jumlah dan susunan
kromosomnya. Atau perubahan basa nitrogen pada DNA atau RNA.
Jenis-jenis mutasi gen
1. Berdasarkan kejadiannya
a. Spontan (spontaneous mutation), tidak jelas penyebabnya.
 b. Induksi (induced mutation), mutasi terinduksi adalah mutasi yang terjadi
akibat paparan dari sesuatu yang jelas, misalnya paparan sinar UV.
2. Berdasarkan jenis sel yang bermutasi
a. Mutasi somatic, dapat di turunkan dan dapat tidak, dan dapat juga dialami
pada embrio yang akan menyebabkan kecacatan sedangkan mutasi somatic
pada dewasa menyebabkan kanker.
b. Mutasi gametik germinal adalah mutasi yang terjadi pada sel gamet. Karena
terjadinya di sel gamet, maka akan diwariskan oleh keturunannya.
3. Berdasarkan perubahan kode genetic
a. Mutasi salah arti (missense mutation), yaitu perubahan suatu kode genetik
(umumnya pada posisi 1 dan 2 pada kodon) sehingga menyebabkan asam
amino yang terkait pada rantai polipeptida berubah. Perubahan pada asam
amino dapat menghasilkan fenotip mutan apabila asam amino yang berubah
merupakan asam amino esensial bagi protein tersebut. Jenis mutasi ini dapat
disebabkan oleh peristiwa transisi dan tranversi.
b. Mutasi diam (silent mutation), yaitu perubahan suatu pasangan basa dalam
gen (pada posisi 3 kodon) yang menimbulkan perubahan satu kode genetik
tetapi tidak mengakibatkan perubahan atau pergantian asam amino yang
dikode. Mutasi diam biasanya disebabkan karena terjadinya mutasi transisi
dan tranversi.

c. Mutasi tanpa arti (nonsense mutation), yaitu perubahan kodon asam amino
tertentu menjadi kodon stop, yang mengakhiri rantai, mengakibatkan
berakhirnya pembentukan protein sebelum waktunya selama translasi. Mutasi
ini dapat terjadi baik oleh tranversi, transisi, delesi, maupun insersi.
 d. Mutasi Pergeseran Kerangka/perubahan rangka baca (frameshift mutation).
Mutasi ini merupakan akibat penambahan atau kehilangan satu atau lebih
nukleotida di dalam suatu gen. Hal ini mengakibatkan bergesernya kerangka
pembacaan. Penyisipan satu nukleotida pada suatu gen mengakibatkan
transkripsi satu nukleotida tambahan pada mRNA. Ini mengakibatkan
pergeseran kerangka ketika kodon-kodon dibaca selama berlangsungnya
translasi sehingga semua kodon setelah penyisipan menjadi berubah dan
semua asam amino yang disandikan menjadi berubah pula. Mutasi pergeseran
kerangka sebagai akibat delesi satu nukleotida pada pokoknya akan
mempunyai efek yang sama.

Mutasi kromosom
Mutasi kromosom, sering juga disebut dengan mutasi besar/gross mutation atau aberasi
kromosom adalah perubahan jumlah kromosom dan struktur (susunan atau urutan) gen
dalam kromosom. Mutasi kromosom sering terjadi karena kesalahan meiosis dan sedikit
dalam mitosis.
Jenis-jenis mutasi kromosom pada sel gamet:
1. Mutasi autosomal, mutasi sel kelamin yang terjadi pada kromosom autosom. Mutasi
jenis ini menghasilkan mutasi yang dominan dan mutasi yang resesif.
2. Mutasi tertaut kelamin, mutasi sel kelamin yang terjadi pada kromosom seks
(kromosom kelamin), berupa tertautnya beberapa gen dalam kromosom kelamin.

Mutasi kromosom digolongkan menjadi 2, yaitu:

1. Mutasi Kromosom Akibat Perubahan Jumlah Kromosom
 a. Euploid (eu = benar; ploid = unit) yaitu jenis mutasi dimana terjadi perubahan
pada jumlah n. Normalnya makhluk hidup memiliki 2n kromosom jika
kehilangan 1 genom (n kromosom) disebut monoploid sedangkan jika lebih
dari 2 genom disebut poliploid. Mutasi poliploid ada dua yaitu :
1) Autopoliploid yang terjadi akibat n-nya mengganda sendiri karena
kesalahan meiosis dan terjadi pada kromosom homolog,
2) Alopoliploid yang terjadi karena perkawinan atau hybrid antara spesies
yang berbeda jumlah set kromosomnya dan terjadi pada kromosom
non homolog
b. Aneuploid (an = tidak; eu = benar; Ploid = Unit) yaitu jenis mutasi dimana
terjadi perubahan jumlah kromosom atau perubahan jumlah n-nya. Dalam hal
ini, "n" menandakan jumlah set kromosom. Sebagai contoh, sel tubuh manusia
memiliki 2 paket kromosom sehingga disebut 2n, dimana satu paket n manusia
berjumlah 23 kromosom. Penyebab mutasi ini adalah anafase lag (peristiwa
tidak melekatnya benang-benang spindel ke sentromer) dan nondisjunction
(gagal berpisah).
1) Monosomik (2n-1); yaitu mutasi karena kekurangan satu kromosom,
misalnya Sindrom Turner pada manusia dimana jumlah kromosomnya
45 dan kehilangan 1 kromosom kelamin (22AA+X0).
2) Nullisomik (2n-2); yaitu mutasi karena kekurangan dua kromosom
trisomik (2n + 1, misalnya Sindrom Klinefelter pada manusia.
3) Trisomik (2n + 1); yaitu mutasi karena kelebihan satu kromosom d)
Tetrasomik (2n + 2); yaitu mutasi karena kelebihan dua kromosom.

2. Mutasi Kromosom Akibat Perubahan Struktur Kromosom

Mutasi ini disebut juga dengan istilah aberasi (kerusakan) pada bentuk kromosom.
a. Delesi atau defisiensi
Delesi adalah mutasi karena kekurangan segmen kromosom.
1) Delesi terminal ialah delesi yang kehilangan ujung segmen kromosom
2) Delesi intertitial ialah delesi yang kehilangan bagian tengah kromosom.

3) Delesi cincin: ialah delesi yang kehilangan segmen kromosom sehingga

berbentuk lingkaran seperti cincin.
4) Delesi loop; ialah delesi cincin yang membentuk lengkungan pada
kromosom lainnya.
b. Duplikasi
Mutasi karena kelebihan segmen kromosom. Duplikasi terjadi karena adanya
segmen kromosom yang 29 mengakibatkan jumlah segmen kromosom lebih
banyak dari kromosom aslinya.

c. Translokasi
Translokasi adalah pemindahan sebagian dari segmen kromosom ke
kromosom lainnya yang bukan kromosom homolognya atau mutasi yang
mengalami pertukaran segmen kromosom ke kromosom non homolog.
Macam-macam translokasi antara lain sebagai berikut.
1) Translokasi tunggal. Translokasi ini terjadi jika kromosom yang patah
pada satu tempat, kemudian bagian yang patah tersebut 30
bersambungan dengan kromosom lain yang bukan homolognya
2) Translokasi perpindahan Terjadi jika kromosom patah di dua tempat
dan patahannya bersambungan dengan kromosom lain yang bukan
homolognya
3) Translokasi resiprok Terjadi jika dua buah kromosom yang bukan
homolognya patah pada tempat tertentu, kemudian patahan tersebut
saling tertukar.

d. Inversi
Inversi adalah mutasi yang terjadi karena selama meiosis kromosom terpilin
dan terjadinya kiasma, sehingga terjadi perubahan letak/kedudukan gen-gen
atau dengan kata lain inversi ialah mutasi yang mengalami 32 perubahan
letak gen-gen, karena selama meiosis kromosom terpilin.
 Macam-macam inversi antara lain sebagai berikut.
1) Inversi parasentrik terjadi pada kromosom yang tidak bersentromer.
2) lnversi perisentrik terjadi pada kromosom yang bersentromer.

e. Isokromosom
Isokromosom ialah mutasi kromosom yang terjadi pada waktu
menduplikasikan diri, pembelahan sentromernya mengalami perubahan arah
pembelahan sehingga terbentuklah dua kromosom yang masing masing
berlengan identik (sama).

f. Katenasi
Katenasi ialah mutasi kromosom yang terjadi pada dua kromosom non homolog yang pada
waktu membelah menjadi empat kromosom, saling bertemu ujung-ujungnya sehingga
membentuk lingkaran.