Acta Pharmaceutica Sinica B 2016; 6 (5): 384 - 392

Asosiasi Farmasi Cina

Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences

Acta Pharmaceutica Sinica B

www.elsevier.com/locate/apsb
www.sciencedirect.com

ULASAN

metabolisme isoniazid dan hepatotoksisitas

Pengcheng Wang Sebuah . Komal Pradhan Sebuah . Xiao-bo Zhong b . Xiaochao Ma Sebuah . n

Sebuah Pusat pharmacogenetics, Departemen Ilmu Farmasi, Sekolah Farmasi, Universitas Pittsburgh, Pittsburgh, PA

15261, USA
b Departemen Ilmu Farmasi, Sekolah Farmasi, Universitas Connecticut, Storrs, CT 06.269, USA

Menerima 15 April 2016; menerima dalam bentuk revisi 9 Juni 2016; diterima 27 Juni 2016

KATA KUNCI Abstrak Isoniazid (INH) sangat efektif untuk pengelolaan tuberkulosis. Namun, dapat menyebabkan kerusakan hati dan

isoniazid; Metabolisme;
gagal hati bahkan. metabolisme INH telah dianggap terkait dengan kerusakan hati INH-diinduksi. Ulasan ini meringkas jalur

hepatotoksisitas; metabolisme dari INH dan dibahas asosiasi mereka dengan cedera hati INH-diinduksi.
Anti-TB;

N- Asetiltransferase 2; & Asosiasi 2016 Cina Farmasi dan Institut Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences. Produksi dan hosting oleh Elsevier Ini
amidase adalah sebuah artikel akses terbuka di bawah CC BY-NC-ND
lisensi ( http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ ).

singkatan: AcHz, acetylhydrazine; AcINH, acetylisoniazid; ALP, alkaline phosphatase; ALT, alanine aminotransferase; DiAcHz, Diacetylhydrazine; GSH, glutation; GST, glutathione S- transferase; Hz,
hidrazin; INA, asam isonikotinat; INH, isoniazid; MPO, myeloperoxidase; NAD þ, nikotinamida adenin dinukleotida; NAT, N- asetiltransferase; P450, P450 sitokrom; RM, metabolit reaktif; TB, TB

n Penulis yang sesuai. Tel .: +1 412 648 9448 . Alamat email: mxiaocha@pitt.edu

(Xiaochao Ma).
peer review di bawah tanggung jawab Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences dan Asosiasi Farmasi Cina.

http://dx.doi.org/10.1016/j.apsb.2016.07.014
2211-3835 & Asosiasi 2016 Cina Farmasi dan Institut Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences. Produksi dan hosting oleh Elsevier Ini adalah sebuah artikel akses terbuka di bawah CC
BY-NC-ND lisensi ( http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ ).
metabolisme isoniazid dan hepatotoksisitas
1. pengantar
Tuberkulosis (TB) merupakan masalah kesehatan global 1 . Terapi standar untuk TB
termasuk pengobatan kombinasi isoniazid (INH), rifampisin, pirazinamid, dan
etambutol 2 . INH juga dapat digunakan sendiri untuk pencegahan TB 3 . Meskipun bene
yang fi Efek resmi dari INH, efek samping yang parah neuropati perifer terutama dan
hepatotoksisitas terkait dengan terapi INH 4 - 7 . Sekitar 10% -
20% pasien mengkonsumsi INH memiliki elevasi transien serum alanine aminotransferase
(ALT) tingkat. Sebagian besar pasien dapat beradaptasi dengan itu dan tingkat serum
ALT mereka kembali normal tanpa penghentian, sementara beberapa pasien (kurang dari
1% - 3%) mengembangkan kerusakan hati yang parah dan gagal hati bahkan 4 . 8 - 10 . Laporan
terbaru dari obat-Induced Liver Cedera Jaringan (DILI) menunjukkan bahwa kejadian yang
sebenarnya dari luka hati INH-diinduksi sebagian besar kurang dilaporkan di Amerika
Serikat, dan itu adalah obat secondranking yang menyebabkan kerusakan hati meskipun
di bawah -pelaporan 11 .
Secara klinis, perawatan INH terkait biasanya menyebabkan
hepatoseluler-jenis luka hati yang ditandai dengan ketinggian ditandai tingkat ALT ( 4 10
kali batas atas kenaikan yang normal [ULN]) tapi minimal di alkaline phosphatase
(ALP) tingkat (biasanya Hai 2 kali ULN) 6 . Meskipun luka hati INH-diinduksi telah
diketahui dan dipelajari secara ekstensif, mekanisme yang mendasarinya masih
kurang dipahami 4 . 6 . 8 . 9 . 10 . 12 - 15 . Berbeda model hewan percobaan telah digunakan untuk cepat, termasuk cerebrospinal fl uid, air liur, pleura dan peritoneal eksudat, bronkus
mempelajari hepatotoksisitas dari INH, termasuk tikus 13 , 16-18, tikus 15 . 19 - 21 . dan kelinci 15 . 22 dan alveoli paru 49 - 52 . INH juga dapat diekskresikan ke dalam ASI 53 . 54 .
- 24 . Sayangnya, tidak ada hewan model divalidasi untuk rekapitulasi pola manusia dari
luka hati INH-induced 6 . Meskipun 6 dosis 100 mg / kg INH diberikan kepada tikus per
jam dapat menyebabkan nekrosis pada tikus yang pra-perawatan dengan
fenobarbital, pola cedera dan administrasi dalam penelitian ini berbeda dengan yang
ada di klinik di mana administrasi kronis digunakan dan onset terlambat luka hati
diamati 13 . Selain itu, studi terbaru menunjukkan bahwa tikus bukanlah model yang
baik untuk meniru jenis tertunda INH hepatotoksisitas berdasarkan perbandingan
pembentukan protein INHbound pada tikus, tikus, dan mikrosom hati manusia 15 . 25 .
Selanjutnya, INH ditemukan untuk menginduksi steatosis microvesicular pada model binatang
yang berbeda, termasuk tikus 20 . kelinci 22 . 26 . dan
tikus 15 . 23 . tetapi fenotipe ini biasanya tidak diamati pada pasien dengan kerusakan hati
INH-diinduksi.
metabolisme INH diduga terkait dengan kerusakan hati INH-induced 13 - 15 . 16 - 19 . 26 - 33 . Acetylhydrazine
(AcHz), hidrazin (Hz), dan acetylisoniazid (AcINH) adalah metabolit utama INH. Studi
dari INH hepatotoksisitas pada tikus menunjukkan bahwa AcINH dan AcHz dapat
menyebabkan nekrosis hati; Namun, pengobatan dengan INH langsung bahkan
pada dosis tinggi dan jangka panjang tidak menyebabkan toksisitas 9 . 15 . Hasil ini
menunjukkan INH metabolit bertanggung jawab untuk INH hepatotoksisitas. Kovalen
mengikat asetil kelompok untuk protein hati yang diamati setelah
mengobati tikus dengan
14 C-asetil-label AcINH tapi tidak dengan cincin aromatik 14 C berlabel AcINH,
menunjukkan bahwa AcHz bertanggung jawab untuk INH hepatotoksisitas pada tikus 13 . 16
. Studi yang dilakukan pada tikus menunjukkan hasil yang berbeda. Ketika Hz atau AcHz
itu diadministrasikan dengan dosis 300 mg / kg untuk tikus, Hz diproduksi nekrosis hati,
degenerasi macrovesicular, dan steatosis, sedangkan AcHz tidak 34 . menunjukkan Hz
yang bertanggung jawab untuk kerusakan hati INH-diinduksi pada tikus. Dalam model
kelinci dari luka hati INH-diinduksi, tingkat plasma Hz berkorelasi dengan tingkat
nekrosis INH-diinduksi dan steatosis, tetapi kadar plasma dari INH dan AcHz tidak 26 . Selain bertanggung jawab untuk asetilasi obat hidrazin dan amina aromatik karsinogenik,
itu, menghambat Hz mitokondria kompleks II dan mempengaruhi fungsi rantai transpor
elektron dan produksi ATP pada tikus hepatosit primer. Co-pengobatan dengan Hz dan
saya inhibitor kompleks dapat menyebabkan
385
kematian hepatosit 35 . Studi terbaru juga menemukan INH sendiri dapat mengikat protein hati dan
menyebabkan hepatotoksisitas kekebalan-dimediasi 15 . 36 .
Singkatnya, meskipun studi yang luas dalam metabolisme INH dan perannya
dalam kerusakan hati INH-diinduksi, pengamatan dan kesimpulan tidak konsisten
dan bahkan kontroversial. Ulasan ini dirangkum dan diperbarui jalur metabolisme
INH. Kami juga dibahas dan memberikan wawasan baru ke dalam asosiasi
metabolisme INH dengan cedera hati INH-diinduksi.
2. peta metabolisme INH
INH adalah berat molekul rendah dan larut dalam air senyawa yang dapat cepat
diserap dari saluran pencernaan 37 . Sifat farmakokinetik INH dipengaruhi oleh
berbagai pasien-spesifik fi faktor c, seperti Status genetik, usia, komorbiditas, dan
makanan dipakai bersamaan atau obat-obatan 38 - 44 . Konsentrasi plasma puncak
dicapai sekitar 1 - 3 jam setelah pemberian obat 45 . 46 .
Makanan yang mengandung lemak tinggi dapat menurunkan penyerapan INH seperti diungkapkan
oleh pengurangan C max sebesar 51% dan meningkatnya
T max untuk 2 kali 47 . 48 . Oleh karena itu dianjurkan untuk mengkonsumsi INH pada perut
kosong. Setelah penyerapan, INH berdifusi ke seluruh jaringan tubuh dan fl UID
Jalur utama metabolisme INH ( Gambar. 1 ) Meliputi:
(1) Asetilasi untuk membentuk AcINH melalui N- acetyltransferase (NAT) 2; dan (2)
Hidrolisis untuk menghasilkan asam isonikotinat (INA) dan Hz melalui amidase.
AcINH juga dapat dihidrolisis untuk membentuk INA dan AcHz. Selain itu, Hz dapat
diasetilisasi untuk AcHz dan Diacetylhydrazine (DiAcHz) 55 . Hz dan AcHz diperkirakan
akan lebih teroksidasi untuk metabolit reaktif dan terlibat dalam hepatotoksisitas INH 13
. 16 . 28 . 56 . 57 . yang diusulkan untuk dimediasi oleh P450s mikrosomal, terutama CYP2E 56 . 58
.
Selain ini jalur metabolik utama, INH juga dapat konjugasi dengan beberapa
metabolit endogen 59 . 60 . termasuk asam keton, vitamin B6 (piridoksal dan piridoksal
5-fosfat), dan NAD þ. Selain itu, INH ditemukan mengganggu homeostasis metabolit
endogen, seperti vitamin B6, asam empedu, kolesterol, dan trigliserida 21 . 61 . 62 . Jalur
metabolisme utama INH adalah reaksi enzimatik tergantung, termasuk asetilasi dan
hidrolisis INH oleh NAT dan amidase asil, masing-masing 6 .
Katalase-peroksidase (katG) dari mycobacterium tuberculosis (Mtb) dan
myeloperoxidase neutrofil manusia dapat mengkatalisis pembentukan INH-NAD þ adducts
60 . 63 . Namun demikian, konjugasi INH dengan asam keton dan vitamin B6 adalah
reaksi non-enzimatik. Kami diilustrasikan jalur-jalur metabolisme INH secara rinci
dalam bagian berikut dan dibahas asosiasi mereka dengan INH hepatotoksisitas.
3. Peran Nat dalam metabolisme INH dan hepatotoksisitas
Nat (EC 2.3.1.5, N- asetiltransferase, arylamine N- acetyltransferases) adalah kelas
enzim yang mengkatalisis asetilasi arylamines dari asetil-CoA. Hal ini banyak
ditemukan pada spesies yang berbeda, baik dalam eukariota dan prokariota 64 - 66 . Nat
serta molekul endogen, seperti serotonin 67 . 68 . NAT1 dan NAT2 adalah Nat utama
yang terlibat dalam biotransformasi xenobiotik. Itu NAT gen yang terletak di dekat
sekitarnya dalam genom dan berbagi tinggi
386
Gambar 1 Sebuah representasi skematis dari isoniazid (INH) metabolisme dan enzim yang terlibat dalam jalur metabolisme dari INH. AcHz: acetylhydrazine; AcINH,
acetylisoniazid; DiAcHz: Diacetylhydrazine; GST: glutathione S- transferase; Hz: Hidrazin; INA: asam isonikotinat; MPO: myeloperoxidase; NAT2: N- asetiltransferase 2; P450:
sitokrom P450; RM: metabolit reaktif.
urutan identitas 69 . tapi ekspresi pro mereka fi les memiliki pola distribusi jaringan yang
berbeda dan enzim memiliki preferensi substrat yang berbeda 70 . 71 . NAT1 banyak
diekspresikan di seluruh jaringan, termasuk jaringan endokrin, sel darah, jaringan
saraf, hati, dan saluran pencernaan, sedangkan ekspresi NAT2 terbatas pada hati
dan saluran pencernaan 72 . p- aminobenzoate dan p-
aminosalicylate, yang lebih memilih substrat dari NAT1, sedangkan NAT2 istimewa
memetabolisme sulfamethazine, procainamide 72 .
NAT2 adalah enzim yang dominan yang mengkatalisis asetilasi INH, Hz, dan
AcHz 46 . 73 . 74 . NAT2 terlibat dalam tiga langkah dari INH biotransformasi,
termasuk penonaktifan (pembentukan
AcINH), bioaktivasi (pembentukan AcHz), dan detoxi fi kation (pembentukan DiAcHz) 6 .
16 . 68 . Peran NAT2 di INH hepatotoksisitas rumit dan masih kontroversial 13 . 75 . 76 . NAT2
sangat polimorfik dan telah dianggap terlibat dalam INH hepatotoksisitas 68 . 76 - 78 . asetilator yang cepat 27 . 73 . 84 . Selain itu, mengurangi dosis INH di asetilator lambat dapat
cepat telah diusulkan untuk memiliki risiko lebih tinggi dari luka hati INH-diinduksi
dari asetilator lambat, yang didasarkan pada proposisi peningkatan laju
pembentukan AcHz di asetilator cepat 75 . proposisi ini didukung oleh pengamatan
klinis awal 13 . 75 . 79 . Dalam sebuah penelitian, 86% pasien dengan kemungkinan dan
60% dengan kemungkinan kerusakan hati adalah asetilator cepat 75 . Dalam studi lain
dengan 143 pasien yang menerima INH rejimen yang mengandung untuk terapi
anti-TB, 18 pasien dengan peningkatan kadar abnormal dan 18 pasien dengan
tingkat normal aminotransferase serum diselidiki. Mereka menemukan bahwa 14
pasien dengan aminotransferase serum normal adalah asetilator cepat, sementara
hanya 7 yang asetilator cepat pada pasien dengan tingkat aminotransferase serum
yang normal 79 . Hasil ini menunjukkan bahwa asetilator cepat memiliki risiko lebih
tinggi dari luka hati dengan terapi INH.
Namun, studi kemudian klinis menemukan bahwa kehadiran alel asetilator lambat
memiliki risiko lebih tinggi INH hepatotoksisitas 77 . 80 . 81 . Dalam sebuah penelitian
terhadap 224 pasien yang menerima pengobatan anti-TB, asetilator lambat memiliki
risiko yang jauh lebih tinggi dari toksisitas hati dari asetilator cepat (26,4% vs. 11,1%, P ¼
0,013) 77 . Studi lain melaporkan risiko status asetilator berbeda dalam INH
hepatotoksisitas pada pasien Brasil. Risiko mengembangkan hepatitis adalah 22%
untuk asetilator lambat, sementara hanya 9,8% untuk
Pengcheng Wang et al.
Asetilator menengah dan 2,9% untuk asetilator cepat 81 . Kadar plasma dari INH dan
AcHz lebih tinggi di asetilator lambat daripada di asetilator cepat, yang bertentangan
sebelumnya fi temuan 75 .
Meskipun tingkat asetilasi INH lambat dalam asetilator lambat, asetilasi AcHz juga
lambat 82 . sehingga mengarah ke akumulasi lebih tinggi dari AcHz di asetilator lambat 37
. 46 . 83 . Tingkat pemberantasan INH juga lebih lambat di asetilator lambat daripada di
asetilator cepat 38 . yang juga berkontribusi terhadap akumulasi INH di asetilator
lambat. Sebuah tingkat yang lebih tinggi dari INH gratis mungkin menjadi penyebab
tingginya insiden luka hati langsung sebagai INH dapat mengikat protein hati dan
menyebabkan kerusakan hati imun 15 .
Peningkatan INH juga dapat menyebabkan peningkatan pembentukan Hz, yang
didukung oleh peningkatan laju proses hidrolisis INH di asetilator lambat daripada di
mengurangi kejadian INH hepatotoksisitas 85 . Dalam multicenter, sejajar, acak, dan
dikendalikan uji klinis dengan pasien Jepang, pengobatan dengan dosis yang lebih
rendah dari INH (2,5 mg / kg) digunakan untuk terapi anti-TB di asetilator lambat
signi fi cantly menurunkan kejadian luka hati INH-diinduksi dari pengobatan standar (5
mg / kg untuk semua pasien) 85 . Selain itu, status NAT2 juga memainkan peran
penting dalam hepatotoksisitas disebabkan oleh INH dan terapi kombinasi rifampisin 78
. Dalam sebuah penelitian dengan 77 pasien Jepang dengan INH þ
pengobatan rifampisin, risiko cedera hati jauh lebih tinggi di asetilator lambat
daripada di asetilator menengah dan cepat 78 .
Meskipun laporan-laporan klinis menunjukkan bahwa asetilator lambat memiliki risiko
lebih tinggi dari luka hati INH-diinduksi dengan pengobatan INH dalam populasi yang
berbeda 77 . 80 . 81 . 86 . beberapa pengamatan klinis lainnya menunjukkan sederhana atau tidak
ada signi fi Perbedaan tidak bisa insiden INH hepatotoksisitas antara status asetilator
yang berbeda 87 - 89 . Selain itu, nilai prediksi positif dari NAT2 genotipe untuk identifikasi fi kation
pasien dengan risiko kerusakan hati adalah rendah 90 .
Selanjutnya, kejadian INH hepatotoksisitas tidak menunjukkan signi fi korelasi tidak
bisa dengan NAT2 Status populasi etnis yang berbeda 4 . 91 . Frekuensi asetilator lambat
dalam populasi Asia (10% - 20%) jauh lebih rendah dari yang di Kaukasia dan Afrika
(lebih dari 50%) 77 . 92 . namun kejadian INH hepatotoksisitas tidak menunjukkan
perbedaan etnis dramatis 4 . 91 .
metabolisme isoniazid dan hepatotoksisitas
Secara keseluruhan, peran kausal dari NAT2 di INH hepatotoksisitas masih
kontroversial dan mekanisme rinci masih belum diketahui 6 .
4. Peran amidase dalam metabolisme INH dan hepatotoksisitas
Amidases (EC 3.5.1.4, acylamidases, acylases, atau acylamide amidohydrolases)
adalah kelas enzim yang mengkatalisis hidrolisis amida dan mereka biasanya
Selain itu, P450s juga terlibat dalam oksidasi Hz, serta efek racunnya. Efek sitotoksik
memiliki kegiatan carboxylesterase yang dapat menghidrolisis ester karboksilat 93 . Carboxylesterases
juga dapat menghidrolisis amida. Amidases dan carboxylesterases memiliki
mekanisme katalitik yang sama dan berbagi beberapa substrat. Kedua enzim dapat
menambahkan air ke ester atau amida dan membentuk sesuai asam dan alkohol
atau amina, tanpa kofaktor. Amidases dan carboxylesterases memainkan peran
penting dalam mempertahankan homeostasis dari endobiotics. Mereka juga penting
dalam hidrolisis obat dan toxicants lingkungan 94 .
Beberapa jenis amidases telah diidentifikasi fi ed pada mamalia, seperti tripsin seperti
amidases arginin asam 95 . amidases anandamide (asam lemak amida hidrolase) 96 . dan
N- acylethanolamine menghidrolisis amidases asam 97 .
Amidases bisa INH langsung menghidrolisis ke INA dan Hz, dan mereka juga dapat
menghidrolisis AcINH dan AcHz 6 . 58 . 98 ( Gambar. 1 ). Pretreatment dengan inhibitor amidase,
bis- p- nitrophenyl fosfat (BNPP), dapat menghambat kedua hidrolisis INH dan AcINH dan
mengurangi pembentukan Hz dan AcHz 28 . 36 . Kedua Hz dan AcHz dianggap sebagai
metabolit hepatotoksik dari INH 13 . 16 . 28 . 36 . 56 . 57 . sehingga tingkat aktivitas yang lebih tinggi
amidase dapat menyebabkan meningkatnya pembentukan Hz dan AcHz dan hasilnya
dalam insiden tinggi INH hepatotoksisitas. Kelinci lebih sensitif terhadap kerusakan hati
INH-diinduksi karena mereka memiliki kegiatan amidase lebih tinggi. Sekitar 40% dari INH
secara langsung dihidrolisis untuk INA dan Hz pada kelinci 99 . sementara kurang dari 10%
dari INH dihidrolisis dalam diri manusia 46 . Tingkat hidrolisis AcINH juga lebih cepat pada
kelinci dari tingkat pada tikus 100 . Kegiatan amidase lebih tinggi pada kelinci juga bisa re fl ected polimorfisme di INH hepatotoksisitas, tetapi hasilnya tidak konsisten dalam populasi
dengan pembentukan tingkat yang lebih tinggi dari protein asetil-terikat daripada di tikus
sementara memperlakukan mereka dengan dosis yang sama dari AcINH 23 .
Meskipun amidases bertanggung jawab untuk hidrolisis INH, AcINH, dan AcHz,
spesifik yang fi bentuk c dari amidases yang memediasi reaksi hidrolisis ini sulit
dipahami. Selain itu, semua penelitian sebelumnya yang dilakukan di mikrosom,
hepatosit primer, atau pada model binatang bukan di sistem enzimatik murni. Selain
itu, BNPP adalah non-spesifik fi c amidase inhibitor dan menghambat kedua amidases
dan esterases 33 . sehingga keterlibatan esterase dalam metabolisme INH tidak bisa
dikesampingkan. Sebuah penelitian baru menunjukkan bahwa variasi genetik dalam
gen carboxylesterase (CES1) itu kemungkinan terkait dengan INH hepatotoksisitas;
Namun, penulis juga menyadari bahwa hasilnya tidak konklusif dan replikasi dalam
ukuran yang lebih besar dari kebutuhan penduduk yang akan dilakukan untuk con fi rm
korelasi ini 101 .
5. Peran P450s dalam metabolisme INH dan hepatotoksisitas
Sitokrom P450 (P450) isoenzim adalah kelompok hemecontaining protein membran
yang majorly dinyatakan dalam retikulum endoplasma 102 . Pada sel hewan, P450s
juga dinyatakan dalam membran dalam mitokondria 103 . P450s adalah enzim-enzim
metabolisme obat besar 102 . Selain itu, mereka juga memetabolisme molekul endogen
dan memainkan peran penting dalam hormon homeostasis (estrogen dan
testosteron), sintesis kolesterol, dan metabolisme vitamin D 102 . CYP3A4, 1A2, 2C9,
387
2C19, 2D6, 2E1 adalah P450s utama yang terlibat dalam metabolisme obat dan
mengkatalisis oksidasi hampir 90% dari obat manusia 104 .
P450s diusulkan untuk terlibat dalam oksidasi Hz dan AcHz untuk metabolit
reaktif 16 . 56 . 58 . Pretreating tikus dengan fenobarbital meningkatkan kovalen mengikat
AcHz protein hati, sedangkan pretreatment dengan kobalt klorida ditambah
fenobarbital penurunan pembentukan protein kovalen terikat 13 . 16 .
Hz dicegah dengan 1-aminobenzotriazole, inhibitor P450 non-selektif dalam
hepatosit tikus 33 . Pretreating tikus dengan kenaikan fenobarbital luasnya nekrosis hati
yang disebabkan oleh INH 13 . sedangkan pretreatment dengan cimetidine mengurangi
efek racun dari INH 105 . Selain itu, pretreatment dengan induser P450 lainnya, seperti
3-methylcholanthrene dan rifampisin, juga meningkatkan produksi metabolit reaktif
dan nekrosis hati pada tikus 28 . 98 . Selain itu, beberapa penelitian menunjukkan
rifampisin itu, juga tahu agonis PXR manusia dan P450 inducer, dapat
mempotensiasi hepatotoksisitas INH pada manusia, terutama di asetilator lambat 106 - 108
. Namun, masih belum jelas yang P450 bertanggung jawab untuk reaksi ini karena
rifampisin dan fenobarbital adalah non-spesifik fi inducers c P450. Selain itu,
cimetidine dan 1aminobenzotriazole yang non-spesifik fi inhibitor c P450.
CYP2E1 terkenal untuk terlibat dalam pembentukan spesies oksidatif reaktif dan
metabolit reaktif lainnya dari hepatotoxins, seperti acetaminophen dan karbon
tetraklorida 109 - 111 .
Berdasarkan peran penting dalam pembentukan metabolit reaktif, CYP2E1 diusulkan
untuk memainkan peran penting dalam hepatotoksisitas INH 18 . 56 . 58 . 77 . CYP2E1 sangat
polimorfik, di mana CYP2E1 c1 / c1 genotipe memiliki aktivitas CYP2E1 lebih tinggi 112
. Banyak studi menyelidiki peran dari CYP2E1
yang berbeda 86 . 87 . 90 . 112 . 113 . Beberapa studi menunjukkan lebih tinggi aktivitas CYP2E1
dikaitkan dengan peningkatan risiko INH hepatotoksisitas. Pasien dengan genotipe
homozigot liar
CYP2E1 c1 / c1 memiliki risiko lebih tinggi dari INH hepatotoksisitas (20,0%; rasio odds
[OR], 2,52) dibandingkan dengan alel mutan c2 (CYP2E1 c1 / c2 atau c2 / c2, 9,0%, P ¼ 0,009)
dalam populasi Cina, menyarankan CYP2E1 c1 / c1 genotipe merupakan faktor risiko
independen untuk INH hepatotoksisitas setelah penyesuaian status asetilator dan usia 112 . Studi
lain menunjukkan bahwa CYP2E1 polimorfisme adalah alat yang berguna untuk
memprediksi INH hepatotoksisitas 31 . Namun, ada beberapa laporan yang menunjukkan hasil
yang berbeda. Itu CYP2E1 c1 / c2
polimorfisme tidak menunjukkan signi sebuah fi asosiasi tidak bisa dengan
hepatotoksisitas dalam studi dengan 175 pasien TB yang diobati dengan obat
anti-TB di Argentina 86 . Studi lain yang dilakukan pada pasien Cina di wilayah otonomi
Xinjiang Uyghur menunjukkan tidak ada korelasi antara CYP2E1 genotipe dengan
cedera hati anti-TB druginduced 90 . Keterlibatan CYP2E1 di hepatotoksisitas INH
diusulkan atas dasar peran CYP2E1 dalam pembentukan metabolit reaktif, tetapi
tidak ada bukti langsung untuk mendukungnya 6 . 114 . Struktur dari metabolit reaktif juga
tidak jelas. Namun, dalam studi hewan menggunakan CYP2E1 KO tikus untuk
mempelajari peran CYP2E1 di INH hepatotoksisitas, penulis menunjukkan bahwa
CYP2E1 tidak mungkin terlibat dalam kerusakan hati INH-induced 21 . Studi lain
menunjukkan bahwa CYP2E1 inhibitor, diallylsul fi de, dapat mempotensiasi stres
oksidatif INH-induced daripada mengurangi efek racun tikus hepatosit primer 115 .
Secara keseluruhan, peran CYP2E1 dalam metabolisme INH dan hepatotoksisitas tetap
kontroversial dan memerlukan studi lebih lanjut 6 .
Selain oksidasi Hz dan AcHz, P450s juga terlibat dalam aktivasi INH sendiri 15 . INH
dapat mengikat mikrosomal
388 Pengcheng Wang et al.

protein secara NADPH-dependent, menunjukkan peran kunci P450s di INH
bioaktivasi, tapi yang P450 bertanggung jawab untuk itu tetap tidak jelas. Studi lain
yang dilakukan oleh kelompok yang sama menunjukkan adanya antibodi anti-P450
(antiCYP2C19, 2E1, dan 3A4) dalam serum pasien dengan luka hati parah yang
disebabkan oleh INH 36 . menunjukkan interaksi antara CYP2C19, 2E1, dan 3A4
dengan INH. INH juga merupakan inhibitor mechanismbased dari CYP1A2, 2A6,
2C19, dan 3A4 di mikrosom hati manusia, yang menunjukkan bahwa berinteraksi
INH dengan P450s ini 102 . 116 - 118 . Selanjutnya, administrasi cimetidine dalam manusia
tidak menurunkan oksidasi AcHz, menunjukkan bahwa peran P450s di INH
hepatotoksisitas pada manusia berbeda dengan pada tikus 105 .
pasien dan tikus yang sehat diobati dengan INH 129 . INH dapat bereaksi dengan NAD þ untuk
membentuk INH-NAD þ melalui myeloperoxidase neutrofil (MPO) 60 . Oksidasi INH oleh
MPO terbukti melalui carboncentered radikal bebas di hadapan NAD þ, sedangkan
AcINH, Hz, dan AcHz tidak bisa melalui jalur yang sama. Studi lain menunjukkan
bahwa interaksi INH dengan NADP þ dan pembentukan INH-NADP þ Produk
tambahan di mikrosom hati manusia menyimpulkan dimediasi oleh P450s 130 . INH-NAD
þ dikenal bertanggung jawab atas aksi INH untuk membunuh mikobakteri 63 . 131 .
tetapi peran pembentukan INH-NAD þ di INH hepatotoksisitas tidak diketahui. MPO
paling berlimpah dinyatakan dalam neutrofil 60 .
Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menentukan peran mereka dalam hepatotoksisitas INH.

8. Hydrazones dan adisi lain dari INH

6. Peran glutathione S- transferase (GSTs) dalam metabolisme INH dan
hepatotoksisitas
INH diketahui berinteraksi dengan asam keton, yang mengarah pada pembentukan
hydrazones 132 . 133 . INH dapat menyingkat dengan piruvat dan
glutathione S- transferase (GSTs, EC 2.5.1.18) terdiri dari keluarga multigene tahap II
α- asam ketoglutarat membentuk sesuai hydrazones, isonicotinoylglycine, dan
isozim metabolisme yang terlibat dalam detoxi yang fi kation kimia 119 . Kebanyakan
1-isonicotinoyl-2-acetylhydrazine, masing-masing, dalam urin tikus 134 . Sebuah studi
GSTs adalah enzim larut dan berada di sitosol; keluarga kecil GSTs telah
baru-baru mengidentifikasi fi ed serangkaian INH-hydrazones dalam urin manusia
diidentifikasi fi ed di microsome 120 dan mitokondria 121 . Ada empat kelas utama GSTs
menggunakan LC sebuah - MS-pendekatan berbasis metabolomika 59 . Lima hydrazones
mamalia larut, alpha (A), mu (M), pi (P), dan theta (T) 122 . GSTs mengkatalisis
Novel yang diidentifikasi fi ed sebagai kondensasi isoniazid dengan asam keto yang
konjugasi bentuk berkurang glutathione (GSH) ke substrat elektrofilik, sehingga
intermediet dalam metabolisme leusin dan / atau isoleusin, lisin, tirosin, triptofan, dan
menurunkan reaktivitas mereka terhadap makromolekul seluler 122 .
fenilalanin. Pembentukan ini hydrazones INH benar-benar reaksi kimia, tanpa persyaratan
enzim apapun. Pembentukan hydrazones INH ini mungkin mempengaruhi metabolisme
asam amino, tetapi peran mereka dalam INH hepatotoksisitas masih perlu penyelidikan
Di jalur metabolisme INH, GSTs diusulkan untuk detoksifikasi metabolit reaktif
lebih lanjut. INH juga ditemukan mengembun dengan piridoksal untuk membentuk
yang dihasilkan oleh oksidasi Hz dan AcHz 6 .
piridoksal isonicotinoyl hidrazon dalam urin manusia 59 . Ini juga merupakan reaksi
meskipun detoxi yang fi ed metabolit oleh GSTs belum diidentifikasi fi ed. GST polimorfisme,
enzim-independen. Sejak piridoksal isonicotinoyl hidrazon adalah ironchelator kuat 135 . mungkin
terutama varian genetik
mempengaruhi homeostasis besi.
GSTM1 dan GSTT1, telah dipelajari secara ekstensif dan dilaporkan bergaul dengan
INH hepatotoksisitas di klinik 123 . 124 .
Itu GSTM1- genotipe nol pada populasi Asia dan
GSTT1- genotipe nol di Kaukasia memiliki risiko lebih tinggi dari luka hati yang
disebabkan oleh obat anti-TB 83 . 125 - 127 . Null genotipe mengurangi aktivitas katalitik
9. INH dan homeostasis endobiotic
enzim GST dan karenanya menyebabkan akumulasi metabolit beracun yang dapat
menyerang makromolekul hati. Namun, penelitian yang dilakukan di India dan
INH telah ditemukan untuk mempengaruhi metabolisme asam empedu, kolesterol,
populasi China menunjukkan ada atau asosiasi sederhana antara GST polimorfisme
trigliserida, dan asam lemak bebas dalam pengobatan kronis INH 21 . Cheng et al. 21 diperlakukan
dan luka hati obat diinduksi anti-TB 87 . 90 . 128 . Oleh karena itu penelitian lebih lanjut
WT dan Cyp2e1- tikus nol dengan INH selama 1 bulan. Mereka menemukan bahwa
diperlukan untuk menentukan peran polimorfisme gen ini dalam INH hepatotoksisitas
asam lemak serum signi fi cantly menurun pada WT tikus, tapi tidak dalam Cyp2e1- tikus
pada populasi yang berbeda. Penelitian lebih lanjut juga diperlukan untuk
null. Selain itu, kolesterol serum dan trigliserida, dan asam empedu hati meningkat
menentukan mekanisme GSTs dalam metabolisme INH.
pada WT tikus setelah pengobatan INH. Hasil ini menunjukkan INH juga dapat
mengganggu homeostasis kolesterol, asam lemak, dan asam empedu dalam hati.
Selain itu, konjugasi INH dengan vitamin B6 (piridoksal dan piridoksal 5-fosfat)
mengarah ke menipisnya piridoksal 5-fosfat pada manusia dan hewan lab 61 . 136 . INH
juga telah ditemukan untuk mengurangi konsentrasi plasma ion kalsium dan fosfat.
7. jalur enzim-dependent lain dalam metabolisme INH
pengurangan ini adalah karena tindakan hambat pada bentuk aktif dari vitamin D 137 .

Dua kecil teroksidasi metabolit, 2-okso-1,2-dihidro-piridin-4carbohydrazide dan

isoniazid N- oksida, telah mengidentifikasi fi ed dalam urin manusia 59 ( Gambar. 1 ). Enzim
yang bertanggung jawab untuk dua metabolit teroksidasi baru ini masih belum
diketahui. Pembentukan 2-oxo-
1,2-dihidro-piridin-4-carbohydrazide ditemukan NADPHindependent, menunjukkan 10. Kesimpulan
bahwa itu tidak dimediasi oleh P450s. Pembentukan isoniazid N- oksida adalah reaksi
NADPH-dependent, tetapi tidak dimediasi oleh P450s utama, seperti CYP1A2, 2A6, INH metabolisme dan perannya dalam kerusakan hati INH-diinduksi telah dipelajari
2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, atau 3A4 59. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk secara ekstensif. Namun, data yang tersedia tidak konsisten dan bahkan
menentukan enzim yang bertanggung jawab untuk pembentukan metabolit kontroversial. Kami diringkas dan diperbarui jalur metabolisme INH dan membahas
teroksidasi dan peran mereka dalam INH hepatotoksisitas. hubungan metabolisme INH dengan cedera hati INH-diinduksi. NAT2 adalah enzim
utama yang memberikan kontribusi untuk metabolisme INH. NAT2 de fi siensi
Selain kedua metabolit ini teroksidasi dari INH, produk break-down dari INH-NAD þ meningkatkan risiko kerusakan hati INH-diinduksi. Namun,
juga ditemukan dalam urin dari kedua TB
metabolisme isoniazid dan hepatotoksisitas
mekanisme rinci, dimana NAT2 de fi siensi mengarah ke INH hepatotoksisitas, masih
belum diketahui. Amidases menghidrolisis INH dan AcINH untuk menghasilkan Hz
dan AcHz, tapi spesifik yang fi c isoform dari amidases yang terlibat dalam jalur
metabolisme ini masih belum jelas. CYP2E1 dan P450s lainnya telah diusulkan
untuk dihubungkan dengan INH dan AcHz bioaktivasi. Namun demikian,
produk-produk dari bioaktivasi P450-dimediasi INH dan AcHz belum diidentifikasi fi ed.
GSTs telah diusulkan untuk mendetoksifikasi produk dari AcHz bioaktivasi, tapi
detoxi yang fi metabolit ed belum ditentukan. Selain jalur-jalur klasik metabolisme
INH, INH dapat membentuk adduct dengan beberapa metabolit endogen. signi The fi cance
dari interaksi antara INH dan endobiotics cedera hati INH-induced understudied.
Singkatnya, studi lebih lanjut diperlukan untuk mengeksplorasi fi Eld metabolisme INH
dan hepatotoksisitas.
Ucapan Terima Kasih
Karya ini didukung sebagian oleh US National Institute of Diabetes dan Pencernaan
dan Penyakit Ginjal (DK090305) untuk Xiaochao Ma dan Institut Nasional Ilmu
Kedokteran Umum (GM087376 dan GM118367) untuk Xiao-bo Zhong.
Referensi
1. Kim JY, Shakow A, Castro A, Vande C, Farmer P. Tuberculosis Control [Internet].
Organisasi Kesehatan Dunia. 2016: [Dikutip 2016 Maret 11]. Tersedia dari: < http://www.who.int/trade/distance_learn
ing / gpgh / gpgh3 / id / index4.html > .
2. Balai RG, Leff RD, Gumbo T. Pengobatan paru aktif
TBC pada orang dewasa: standar saat ini dan kemajuan terbaru. Wawasan dari Society
of Infectious Diseases Apoteker. farmakoterapi 2009; 29: 1468 - 81 .
3. Sia IG, Wieland ML. konsep saat ini dalam pengelolaan
TBC. Mayo Clin Proc 2011; 86: 348 - 61 .
4. Nolan CM, Goldberg SV, Buskin SE. Hepatotoksisitas terkait dengan
terapi pencegahan isoniazid: survei 7 tahun dari sebuah klinik TB kesehatan masyarakat.
JAMA 1999; 281: 1014 - 8 .
5. Metushi IG, Cai P, Zhu X, Nakagawa T, Uetrecht JP. Sebuah segar melihat
mekanisme hepatotoksisitas isoniazid-diinduksi. Clin Pharmacol Ther 2011; 89: 911 - 4 .
6. Boelsterli UA, Lee KK. Mekanisme idiosyn- isoniazid-diinduksi
luka hati cratic: peran stres mitokondria muncul. J Gastroenterol Hepatol 2014; 29: 678 - 87 .
7. Carlson HB, Anthony EM, Russell WF Jr, Middlebrook G. Prophy-
laxis neuropati isoniazid dengan piridoksin. N Engl J Med
1956; 255: 118 - 22 .
8. Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit (CDC). isoniazid- parah
luka hati terkait antara orang dirawat karena infeksi TB laten - Amerika Serikat, 2004 - 2008.
MMWR MORB Mortal Wkly Rep 2010; 59: 224 - 9 .
9. Black M, Mitchell JR, Zimmerman HJ, Ishak KG, Epler GR.
Isoniazid terkait hepatitis di 114 pasien. gastroenterologi
1975; 69: 289 - 302 .
10. Maddrey WC, Boitnott JK. hepatitis isoniazid. Ann Intern Med
1973; 79: 1 - 12 .
11. Hayashi PH, Fontana RJ, Chalasani NP, Stolz AA, Talwalker JA,
Navarro VJ, et al. Di bawah-pelaporan dan kepatuhan miskin untuk memantau pedoman untuk
kasus yang parah hepatotoksisitas isoniazid. Clin Gastroenterol Hepatol 2015; 13 ( 1676-1682)
e1 .
12. Kester NM. hepatotoksisitas isoniazid - Bahkan fantasi. JAMA
1971; 217: 699 .
13. Mitchell JR, Zimmerman HJ, Ishak KG, Thorgeirsson UP, Timbrell
JA, Snodgrass WR, et al. luka hati isoniazid: spektrum klinis,
389
patologi, dan kemungkinan patogenesis. Ann Intern Med 1976; 84: 181 -
92 .
14. Woo J, Chan CH, Walubo A, Chan KK. hidrazin - mungkin
Penyebab nekrosis hati isoniazid-diinduksi. J Med 1992; 23: 51 - 9 .
15. Metushi IG, Nakagawa T, Uetrecht J. Langsung oksidasi dan kovalen
pengikatan isoniazid untuk hewan pengerat hati dan mikrosom hati manusia: manusia
lebih seperti tikus dari tikus. Chem Res Toxicol
2012; 25: 2567 - 76 .
16. Nelson SD, Mitchell JR, Timbrell JA, Snodgrass WR, 3 Corcoran
GB. Isoniazid dan iproniazid: aktivasi metabolit untuk intermediet beracun pada manusia
dan tikus. Ilmu 1976; 193: 901 - 3 .
17. Woodward KN, Timbrell JA. Acetylhydrazine hepatotoksisitas: yang
peran kovalen mengikat. Toksikologi 1984; 30: 65 - 74 .
18. Yue J, Peng RX, Yang J, Kong R, Liu J. CYP2E1 dimediasi
isoniazid-diinduksi hepatotoksisitas pada tikus. Acta Pharmacol Sin
2004; 25: 699 - 704 .
19. Chowdhury A, Santra A, Bhattacharjee K, Ghatak S, Saha DR, Dhali
GK. Mitokondria stres oksidatif dan permeabilitas transisi isoniazid dan luka hati
rifampisin diinduksi pada tikus. J Hepatol
2006; 45: 117 - 26 .
20. Gereja RJ, Wu H, Mosedale M, Sumner SJ, Pathmasiri W, Kurtz
CL, et al. Sebuah sistem pendekatan biologi memanfaatkan identifikasi tikus panel
keanekaragaman fi es perbedaan genetik di fl uencing isoniazid-diinduksi steatosis
microvesicular. Toxicol Sci 2014; 140: 481 - 92 .
21. Cheng J, Krausz KW, Li F, Ma X, Gonzalez FJ. CYP2E1-dependent
elevasi kolesterol serum, trigliserida, dan empedu hati asam oleh isoniazid. Toxicol Appl
Pharmacol 2013; 266: 245 - 53 .
22. McKennis Jr H, Yard, AS, Pahnelas EV. Produksi lemak
hati pada kelinci dengan derivatif hidrazin isoniazid dan lainnya. Am Rev Tuberc 1956; 73: 956
-9.
23. Whitehouse LW, Tryphonas L, Paul CJ, Solomonraj G, Thomas BH,
Wong LT. Isoniazid-diinduksi steatosis hati pada kelinci: penjelasan untuk kerentanan
dan antagonisme sebesar piridoksin hidroklorida. Can J Physiol Pharmacol 1983; 61: 478 - 87
.
24. Sarich TC, Zhou T, Adams SP, Bain AI, Dinding RA, Wright JM. SEBUAH
Model hepatotoksisitas isoniazid-diinduksi pada kelinci. J Metode Toxicol Pharmacol 1995;
34: 109 - 16 .
25. Metushi IG, Uetrecht J. Kurangnya luka hati pada tikus Wistar diperlakukan
dengan kombinasi isoniazid dan rifampicin. Mol Cell Yang Biochem
2014; 387: 9 - 17 .
26. Sarich TC, Yousse fi M, Zhou T, Adams SP, Dinding RA, Wright JM. Peran hidrazin dalam
mekanisme hepatotoksisitas isoniazid pada kelinci. Arch Toxicol 1996; 70: 835 - 40 .
27. Lauterbourg BH, Smith CV, Todd EL, Mitchell JR. farmakokinetik
metabolit hydrazino beracun terbentuk dari isoniazid pada manusia.
J Pharmacol Exp Ther 1985; 235: 566 - 70 .
28. Timbrell JA, Mitchell JR, Snodgrass WR, Nelson SD. isoniazid
hepatotoksisitas: hubungan antara kovalen mengikat dan metabolisme in vivo. J
Pharmacol Exp Ther 1980; 213: 364 - 9 .
29. Gent WL, Seifart HI, Parkin DP, Donald PR, Lamprecht JH. faktor
dalam pembentukan hidrazin dari isoniazid oleh pasien TB anak dan dewasa. Eur J Clin
Pharmacol 1992; 43: 131 - 6 .
30. Blair IA, Mansilla Tinoco R, Brodie MJ, Clare RA, Dollery CT,
Timbrell JA, et al. Konsentrasi hidrazin Plasma pada manusia setelah pemberian
isoniazid dan hydralazine. Hum Toxicol 1985; 4: 195 -
202 .
31. Vuilleumier N, Rossier MF, Chiappe A, Degoumois F, Dayer P,
Mermillod B, et al. CYP2E1 genotipe dan isoniazid-diinduksi hepatotoksisitas pada
pasien yang diobati untuk TB laten. Eur J Clin Pharmacol 2006; 62: 423 - 9 .
32. Hussain SM, Frazier JM. Keterlibatan apoptosis pada hidrazin
diinduksi toksisitas pada hepatosit primer tikus. Toxicol Vitr
2003; 17: 343 - 55 .
33. Tafazoli S, Mashregi M, O'Brien PJ. Peran hidrazin di isoniazid-
diinduksi hepatotoksisitas dalam hepatosit di fl Model inflamasi. Toxicol Appl Pharmacol 2008;
229: 94 - 101 .
390
34. Richards VE, Chau B, White MR, McQueen CA. gen hati
ekspresi dan homeostasis lipid di C57BL / 6 tikus terkena hidrazin atau acetylhydrazine. Toxicol
Sci 2004; 82: 318 - 32 .
35. Lee KK, Fujimoto K, Zhang C, Schwall CT, Alder NN, Pinkert CA,
et al. kematian sel isoniazid diinduksi diendapkan oleh mendasari disfungsi Aku
kompleks mitokondria dalam hepatosit tikus. Gratis Radic Biol Med 2013; 65: 584 - 94 .
36. Metushi IG, Sanders C, Lee WM, Uetrecht J. Deteksi anti
isoniazid dan antibodi P450 anti-sitokrom pada pasien dengan gagal hati
isoniazid-diinduksi. Hepatologi 2014; 59: 1084 - 93 .
37. Weber WW, Hein DW. Clin Pharmacokinet isoniazid. Clin
Pharmacokinet 1979; 4: 401 - 22 .
38. Seng KY, Hee KH, Soon GH, Chew N, Khoo SH, Lee LS.
Populasi analisis farmakokinetik isoniazid, acetylisoniazid, dan asam isonikotinat pada
sukarelawan sehat. Antimicrob Agen Chemother 2015; 59: 6791 - 9 .
39. Ramachandran G, Hemanth Kumar AK, Bhavani PK, Poorana
Gangadevi N, Sekar L, Vijayasekaran D, et al. Usia, status gizi dan status asetilator INH
mempengaruhi farmakokinetik antituberkulosis obat pada anak-anak. Int J Tuberc Lung
Dis 2013; 17: 800 - 6 .
40. Mach J, Huizer-Pajkos A, Mitchell SJ, McKenzie C, Phillips L, Kane
A, et al. Efek penuaan pada farmakokinetik isoniazid dan hepatotoksisitas di Fischer 344
tikus. Fundam Clin Pharmacol
2016; 30: 23 - 34 .
41. Saktiawati AM, Sturkenboom MG, Stienstra Y, Subronto YW,
Sumardi, Kosterink JG, et al. Dampak makanan di farmakokinetik fi pertama-line anti-TB
obat pada pasien TB naif pengobatan: a uji coba secara acak cross-over. J Antimicrob
Chemother 2016; 71: 703 - 10 .
42. Requena-Méndez A, Davies G, Waterhouse D, Ardrey A, Jave O,
López-Romero SL, et al. Efek dari dosis, komorbiditas, dan makanan di farmakokinetik
isoniazid pada pasien TB Peru.
Antimicrob Agen Chemother 2014; 58: 7164 - 70 .
43. Wiltshire CS, Lamorde M, Scherrer A, Musaazi J, Corti N, Allan B,
et al. Rendah isoniazid dan rifampisin konsentrasi di TB / HIV koinfeksi pasien di
Uganda. J Int AIDS Soc 2014; 17 ( 4 Suppl 3) S19585 .
44. Lin MY, Lin SJ, Chan LC, Lu YC. Dampak makanan dan antasida pada
farmakokinetik obat anti-TBC: review sistematis dan meta-analisis. Int J Tuberc Lung Dis 2010;
14: 806 - 18 .
45. Mitchison DA. konsentrasi plasma dari isoniazid dalam pengobatan
TBC. Dalam: Davies DS, Prichard BN, editor. Efek biologis Obat dalam Kaitannya dengan
Konsentrasi Plasma mereka. London: MacMillan; 1973. p. 171 - 82 .
46. Ellard GA, Gammon PT. Farmakokinetik metabolisme isoniazid
dalam manusia. J Pharmacokinet Biopharm 1976; 4: 83 - 113 .
47. Peloquin CA, Namdar R, Dodge AA, Nix DE. farmakokinetik
isoniazid dalam kondisi puasa, dengan makanan, dan dengan antasida. Int J Tuberc Lung
Dis 1999; 3: 703 - 10 .
48. Melander A, Danielson K, Hanson A, Jansson L, Rerup C, Scherstén
B, et al. Pengurangan bioavailabilitas isoniazid pada pria normal dengan asupan
bersamaan makanan. Acta Med Scand 1976; 200: 93 - 7 .
49. Bhandari R, Farmakokinetik Kaur IP. jaringan distribusi dan
bioavailabilitas relatif nanopartikel lipid isoniazid-padat. Int J Pharm 2013; 441: 202 - 12 .
50. Hutchings AD, Monie RD, Spragg BP, Routledge PA. Air liur dan
konsentrasi plasma isoniazid dan acetylisoniazid dalam manusia. Br J Clin Pharmacol 1988;
25: 585 - 9 .
51. Jutte PC, Rutgers SR, Van Altena R, Uges DR, van Horn JR.
Penetrasi isoniazid, rifampisin dan pirazinamid di TB efusi pleura dan psoas abses. Int J
Tuberc Lung Dis
2004; 8: 1368 - 72 .
52. Conte Jr JE, Golden JA, McQuitty M, Kipps J, Duncan S, McKenna
E, et al. Efek dari jenis kelamin, AIDS, dan status asetilator konsentrasi intrapulmonary
isoniazid. Antimicrob Agen Chemother 2002; 46: 2358 - 64 .
53. Holdiness MR. farmakokinetik transplasental antitubercu- yang
obat losis. Clin Pharmacokinet 1987; 13: 125 - 9 .
Pengcheng Wang et al.
54. Singh N, Golani A, Patel Z, Maitra A. Transfer isoniazid dari
sirkulasi ke ASI pada wanita menyusui pada terapi kronis untuk TB. Br J Clin Pharmacol 2008;
65: 418 - 22 .
55. Preziosi P. Isoniazid: aspek metabolisme dan berkorelasi toksikologi.
Curr Obat Metab 2007; 8: 839 - 51 .
56. Delaney J, Timbrell JA. Peran P450 sitokrom di hidrazin
toksisitas pada hepatosit diisolasi in vitro. Xenobiotica 1995; 25: 1399 -
410 .
57. Lauterbourg BH, Smith CV, Todd EL, Mitchell JR. oksidasi
metabolit hidrazin terbentuk dari isoniazid. Clin Pharmacol Ther
1985; 38: 566 - 71 .
58. Sarich TC, Adams SP, Petricca G, Wright JM. penghambatan
isoniazid-diinduksi hepatotoksisitas pada kelinci oleh pretreatment dengan inhibitor
amidase. J Pharmacol Exp Ther 1999; 289: 695 - 702 .
59. Li F, Miao Y, Zhang L, Neuenswander SA, Douglas JT, Ma X.
Analisis metabolomika mengungkapkan metabolit isoniazid novel dan hydrazones
dalam urin manusia. Obat Metab Pharmacokinet
2011; 26: 569 - 76 .
60. Khan SR, Morgan AG, Michail K, Srivastava N, Whittal RM,
Aljuhani N, et al. Metabolisme isoniazid oleh neutrofil myeloperoxidase mengarah
terhadap isoniazid-NAD þ pembentukan adduct: perbandingan reaktivitas isoniazid
dengan metabolit manusia yang dikenal.
Biochem Pharmacol 2016; 106: 46 - 55 .
61. Cilliers K, Labadarios D, Schaaf HS, Willemse M, Maritz JS, Werely
CJ, et al. konsentrasi plasma piridoksal-5-fosfat pada anak-anak yang menerima TB
kemoterapi termasuk isoniazid. Acta Paediatr 2010; 99: 705 - 10 .
62. Wason S, Lacouture PG, Lovejoy Jr. FH. Tunggal dosis tinggi pyridox-
pengobatan ine untuk overdosis isoniazid. JAMA 1981; 246: 1102 - 4 .
63. Rozwarski DA, Grant GA, Barton DH, Jacobs Jr. WR, Sacchettini
JC. Modi fi kation dari NADH dari target isoniazid (InhA) dari Mycobacterium tuberculosis. Ilmu
1998; 279: 98 - 102 .
64. Upton A, Johnson N, Sandy J, Sim E. Arylamine N- acetyltrans-
ferases - tikus, laki-laki dan mikroorganisme. Tren Pharmacol Sci
2001; 22: 140 - 6 .
65. Payton M, Mushtaq A, Yu TW, Wu LJ, Sinclair J, Sim E.
arylamine Eubacterial N- acetyltransferases - identifikasi fi kation dan perbandingan dari 18
anggota keluarga protein dengan situs aktif dilestarikan sistein, histidin dan residu
aspartat. Mikrobiologi
2001; 147: 1137 - 47 .
66. Sinclair JC, Sandy J, Delgoda R, Sim E, Noble ME. Struktur dari
arylamine N- acetyltransferase mengungkapkan catalytic triad. Nat Struct Biol
2000; 7: 560 - 4 .
67. Klein DC, Weller JL, Moore RY. metabolisme melatonin: saraf
regulasi serotonin pineal: asetil koenzim A N- aktivitas asetiltransferase. Proc Natl Acad
Sci USA 1971; 68: 3107 - 10 .
68. Sim E, Abuhammad A, Ryan A. Arylamine N- acetyltransferases:
dari metabolisme obat dan pharmacogenetics untuk penemuan obat. Br J Pharmacol 2014; 171:
2705 - 25 .
69. Blum M, Grant DM, McBride W, Heim M, Meyer UA. Manusia
arylamine N- acetyltransferase gen: isolasi, lokalisasi kromosom, dan ekspresi fungsional.
DNA sel Biol 1990; 9: 193 - 203 .
70. Hibah DM, Blum M, Beer M, Meyer UA. monomorfik dan
arylamine manusia polimorfik N- acetyltransferases: perbandingan isozim hati dan produk
menyatakan dari dua gen kloning. mol Pharmacol 1991; 39: 184 - 91 .
71. Hickman D, Palamanda JR, Unadkat JD, Sim E. Enzim kinetik
sifat arylamine rekombinan manusia N- acetyltransferase 2 allotypic varian dinyatakan
dalam Escherichia coli. Biochem Pharmacol 1995; 50: 697 - 703 .
72. Windmill KF, Gaedigk A, Balai PM, Samaratungga H, Grant DM,
McManus ME. lokalisasi N- acetyltransferases NAT1 dan NAT2 pada jaringan manusia. Toxicol
Sci 2000; 54: 19 - 29 .
73. Peretti E, Karlaganis G, lauterbourg BH. Peningkatan ekskresi urin
metabolit hydrazino beracun dari isoniazid oleh asetilator lambat. Pengaruh persiapan
slow release dari isoniazid. Eur J Clin Pharmacol 1987; 33: 283 - 6 .
metabolisme isoniazid dan hepatotoksisitas
74. Evans DA, Manley KA, McKusick VA. kontrol genetik dari isoniazid
metabolisme pada manusia. Br Med J 1960; 2: 485 - 91 .
75. Mitchell JR, Thorgeirsson UP, Black M, Timbrell JA, Snodgrass
WR, Potter WZ, et al. Peningkatan kejadian hepatitis isoniazid di asetilator cepat:
mungkin kaitannya dengan metabolit hydranize. Clin Pharmacol Ther 1975; 18: 70 - 9 .
76. Huang YS, Chern HD, Su WJ, Wu JC, Lai SL, Yang SY, et al.
Polimorfisme N- Acetyltransferase 2 gen sebagai faktor risiko kerentanan untuk
antituberkulosis obat-induced hepatitis. Hepatologi
2002; 35: 883 - 9 .
77. Walker K, Ginsberg G, Hattis D, Johns DO, Guyton KZ, Sonawane
polimorfisme B. genetik di N- asetiltransferase ( NAT): distribusi penduduk NAT1 dan NAT2
aktivitas. J Toxicol Lingkungan Kesehatan B Crit Rev 2009; 12: 440 - 72 .
78. Ohno M, Yamaguchi saya, Yamamoto saya, Fukuda T, Yokota S, Maekura
R, et al. Lambat N- acetyltransferase 2 genotipe mempengaruhi kejadian hepatotoksisitas
isoniazid dan rifampicin-diinduksi. Int J Tuberc Lung Dis 2000; 4: 256 - 61 .
79. Yamamoto T, Suou T, Hirayama C. Peningkatan serum aminotransferase
diinduksi oleh isoniazid dalam kaitannya dengan isoniazid asetilator fenotipe.
Hepatologi 1986; 6: 295 - 8 .
80. Gupta VH, Amarapurkar DN, Singh M, Sasi P, Joshi JM, Baijal R,
et al. Asosiasi N- Acetyltransferase 2 dan sitokrom P450 2E1 polimorfisme gen dengan
antituberkulosis hepatotoksisitas imbas obat di India Barat. J Gastroenterol Hepatol 2013;
28: 1368 - 74 .
81. Teixeira RL, Morato RG, Cabello PH, Muniz LM, Moreira Ada S,
Kritski AL, et al. polimorfisme genetik dari enzim NAT2, CYP2E1 dan GST dan terjadinya
antituberkulosis obat-induced hepatitis pada pasien Brasil TB. Mem Inst Oswaldo Cruz
2011; 106: 716 - 24 .
82. Peretti E, Karlaganis G, lauterbourg BH. Asetilasi acetylhy-
drazine, metabolit beracun dari isoniazid, pada manusia. Penghambatan oleh
administrasi seiring isoniazid. J Pharmacol Exp Ther
1987; 243: 686 - 9 .
83. Bing C, Xiaomeia C, Jinhenga L. Gene dosis efek NAT2 varian
pada farmakokinetik dari isoniazid dan acetylisoniazid pada subyek Cina yang sehat. Obat
Metabol obat Interact 2011; 26: 113 - 8 .
84. Lauterbourg BH, Smith CV, Mitchell JR. Penentuan isoniazid
dan yang metabolit hydrazino, acetylisoniazid, acetylhydrazine, dan Diacetylhydrazine
dalam plasma manusia dengan kromatografi gas - spektrometri massa. J ChromatogrB
Biomed Sci Appl 1981; 224: 431 - 8 .
85. Azuma J, Ohno M, Kubota R, Yokota S, Nagai T, Tsuyuguchi K,
et al. NAT2 genotipe rejimen dipandu mengurangi kerusakan hati isoniazid-diinduksi dan
kegagalan pengobatan dini dalam 6 bulan empat obat pengobatan standar tuberkulosis: uji
coba terkontrol secara acak untuk pharmacogenetics berbasis
terapi. eur J Clin Pharmacol
2013; 69: 1091 - 101 .
86. Chamorro JG, Castagnino JP, Musella RM, Nogueras M, Aranda
FM, Frias memangku A, et al. Jenis kelamin, suku, dan lambat asetilator pro fi le adalah penyebab
utama hepatotoksisitas yang diinduksi oleh obat antituberkulosis. J Gastroenterol Hepatol 2013; 28: 323
-8.
87. Cai Y, Yi J, Zhou C, studi Shen X. farmakogenetik dari obat-
metabolising enzim polimorfisme pada risiko kerusakan hati akibat obat anti-TBC:
meta-analisis. PLoS One 2012; 7: e47769 .
88. Yamada S, Tang M, Richardson K, Halaschek-Wiener J, Chan M,
Masak VJ, et al. variasi genetik NAT2 dan CYP2E1 dan hepatotoksisitas isoniazid pada
populasi yang beragam. Farmakogenomik
2009; 10: 1433 - 45 .
89. Leiro-Fernandez V, Valverde D, Vázquez-Gallardo R, Constenla L,
variasi Fernández-Villar A. Genetik NAT2 dan CYP2E1 dan hepatotoksisitas isoniazid
pada populasi yang beragam. Farmakogenomik
2010; 11: 1205 - 6 (penulis balasan 1207-8) .
90. Xiang Y, Ma L, Wu W, Liu W, Li Y, Zhu X, et al. Insiden
luka hati pada pasien Uyghur diobati untuk TB di Xinjiang Uyghur daerah otonom, Cina,
dan hubungannya dengan hati enzim polimorfisme NAT2, CYP2E1, GSTM1 dan GSTT1.
PLoS One
2014; 9: e85905 .
391
91. Huang YS. kemajuan terbaru dalam variasi genetik dan risiko
antituberkulosis obat-induced cedera hati. J Chin Med Assoc
2014; 77: 169 - 73 .
92. Chen M, Xia B, Chen B, Guo Q, Li J, Ye M, et al. N-
acetyltransferase 2 lambat asetilator genotipe berhubungan dengan efek samping dari
sulfasalazin dalam pengobatan di fl penyakit usus inflamasi. Can J Gastroenterol 2007; 21: 155
-8.
93. Wang CY. amidases mikrosomal dan carboxylesterases. Dalam: Kauff-
Pria FC, Editor. Konjugasi - Reaksi deconjugation dalam metabolisme obat dan toksisitas. Berlin
Heidelberg: Springer; 1994. p. 161 - 87 .
94. Ross MK, Gagak JA. carboxylesterases manusia dan peran mereka dalam
metabolisme xenobiotik dan endobiotic. J Biochem Mol Toxicol
2007; 21: 187 - 96 .
95. Kobayashi T, Matsuda Y, Taman JY, Hara saya, Kaneko S, Fujimoto Y,
et al. Tripsin seperti amidases arginin termasuk plasminogen dan plasmin dalam plasma
mani manusia dengan af fi nity adsorpsi dan elusi.
Arch Androl 1992; 28: 165 - 70 .
96. bil fi jari TV, Salzet M, Fimiani C, Deutsch DG, Tramu G, Stefano
GB. Bukti farmakologis untuk anandamide amidase di jaringan jantung dan pembuluh
darah manusia. Int J Cardiol 1998; 64: S15 - 22 .
97. Puffenbarger RA. biologi molekuler enzim mendegradasi yang
endocannabinoid. Curr Obat Targetkan CNS Neurol Disord
2005; 4: 625 - 31 .
98. Sendo T, Noda A, Noda H, Hsu KY, Yamamoto Y. Metabolik
hidrolisis isoniazid oleh fraksi subselular dari hati tikus. J UOEH
1984; 6: 249 - 55 .
99. Thomas BH, Wong LT, Zeitz W, Solomonraj G. Isoniazid metabo-
lism di kelinci, dan efek dari pretreatment rifampin. Res Commun Chem Pathol
Pharmacol 1981; 33: 235 - 47 .
100. Thomas BH, Whitehouse LW, Zeitz W. Metabolisme
[ 14 C] acetylisoniazid dan [ 14 C] acetylhydrazine oleh tikus dan kelinci.
Fundam Appl Toxicol 1984; 4: 646 - 53 .
101. Yamada S, Richardson K, Tang M, Halaschek-Wiener J, Masak VJ,
Fitzgerald JM, et al. variasi genetik dalam gen carboxylesterase dan kerentanan terhadap
hepatotoksisitas isoniazid-diinduksi. Farmakogenomik J 2010; 10: 524 - 36 .
102. Gonzalez FJ. Biologi molekul sitokrom P450s. Pharma
col Rev 1988; 40: 243 - 88 .
103. Williams PA, Cosme J, Sridhar V, Johnson EF, McRee DE.
Mamalia mikrosomal sitokrom P450 monooksigenase: adaptasi struktural untuk membran
mengikat dan keanekaragaman fungsional. mol Sel 2000; 5: 121 - 31 .
104. Rendic S, Di Carlo FJ. enzim sitokrom P450 manusia: status
melaporkan meringkas mereka reaksi, substrat, induser, dan inhibitor. Obat Metab Rev 1997;
29: 413 - 580 .
105. Lauterbourg BH, Todd EL, Smith CV, Mitchell JR. cimetidine
menghambat pembentukan reaktif, metabolit beracun dari isoniazid pada tikus tapi tidak pada
manusia. Hepatologi 1985; 5: 607 - 9 .
106. Miguet JP, Mavier P, Soussy CJ, Dhumeaux D. Induksi hati
enzim mikrosomal setelah pemberian singkat rifampisin pada manusia.
gastroenterologi 1977; 72 (5 Pt 1) 924 - 6 .
107. Shen C, Meng Q, Zhang G, Hu W. Rifampicin memperburuk isoniazid-
diinduksi toksisitas pada manusia tetapi tidak dalam hepatosit tikus dalam jaringan seperti budaya. Br
J Pharmacol 2008; 153: 784 - 91 .
108. Sarma GR, Immanuel C, Kailasam S, Narayana AS, Venkatesan P.
Rifampisin-diinduksi pelepasan hidrazin dari isoniazid. Sebuah kemungkinan penyebab hepatitis
selama pengobatan tuberkulosis dengan rejimen yang mengandung
isoniazid dan rifampisin. Am Rev Respir Dis
1986; 133: 1072 - 5 .
109. Caro AA, Cederbaum AI. stres oksidatif, toksikologi, dan Pharma
cology CYP2E1. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2004; 44: 27 - 42 .
110. Lee SS, Buters JT, Pineau T, Fernandez-Salguero P, Gonzalez FJ.
Peran CYP2E1 di hepatotoksisitas acetaminophen. J Biol Chem 1996; 271: 12063 - 7 .
111. Wong FW, Chan WY, Lee SS. Resistensi terhadap tetrachloride- karbon
diinduksi hepatotoksisitas pada tikus yang kekurangan ekspresi CYP2E1.
Toxicol Appl Pharmacol 1998; 153: 109 - 18 .
392
112. Huang YS, Chern HD, Su WJ, Wu JC, Chang SC, Chiang CH, et al.
Sitokrom P450 2E1 genotipe dan kerentanan terhadap antituberkulosis obat-induced
hepatitis. Hepatologi 2003; 37: 924 - 30 .
113. Cho HJ, Koh WJ, Ryu YJ, Ki CS, Nam MH, Kim JW, et al. genetik
polimorfisme NAT2 dan CYP2E1 terkait dengan antituberkulosis hepatotoksisitas imbas
obat pada pasien Korea dengan TB paru. tuberkulosis 2007; 87: 551 - 6 .
114. ASCENZI P, Coletta A, Cao Y, Trezza V, Leboffe L, Fanali G, et al.
Isoniazid menghambat reaktivitas berbasis heme dari Mycobacterium tuberculosis dipotong
hemoglobin N. PLoS One 2013; 8: e69762 .
115. Zhai Q, Lu SR, Lin Y, Yang QL, stres Yu B. oksidatif potensial
oleh diallylsul fi de, sebuah CYP2E1 inhibitor selektif, dalam efek toksik isoniazid pada
hepatosit primer tikus. Toxicol Lett 2008; 183: 95 - 8 .
116. Wen X, Wang JS, Neuvonen PJ, Backman JT. Isoniazid adalah
inhibitor mekanisme berbasis sitokrom P450 1A2, 2A6, 2C19 dan 3A4 isoform di
mikrosom hati manusia. Eur J Clin Pharmacol
2002; 57: 799 - 804 .
117. Desta Z, Soukhova NV, Flockhart DA. Penghambatan sitokrom
130. Meng X, Maggs JL, Usui T, Whitaker P, Perancis NS, Naisbitt DJ,
P450 (CYP450) isoform oleh isoniazid: ampuh penghambatan CYP2C19 dan CYP3A. Antimicrob
Agen Chemother 2001; 45: 382 - 92 .
118. Feng S, Dia X. penghambatan berbasis Mekanisme CYP450: indikator
hepatotoksisitas yang diinduksi obat. Curr Obat Metab 2013; 14: 921 - 45 .
119. Eaton DL, Bammler TK. tinjauan singkat dari glutathione yang S-
transferase dan signi mereka fi cance untuk toksikologi. Toxicol Sci
1999; 49: 156 - 64 .
120. Andersson C, Mosialou E, Weinander R, Morgenstern R. Enzymol-
ogy dari microsomal glutathione S- transferase. Adv Pharmacol
1994; 27: 19 - 35 .
121. Pemble SE, Wardle AF, Taylor JB. glutathione S- kelas transferase
kappa: karakterisasi dengan kloning tikus mitokondria GST dan identifikasi fi kation dari
homolog manusia. Biochem J 1996; 319: 749 - 54 .
122. Hayes JD, Pulford DJ. glutathione yang S- transferase supergen
keluarga: regulasi GST dan kontribusi dari isoenzim untuk chemoprotection kanker dan
resistensi obat. Crit Rev Biochem Mol Biol 1995; 30: 445 - 600 .
123. Lucena MI, Andrade RJ, Martínez C, Ulzurrun E, García-Martín E,
Borraz Y, et al. glutathione S- transferase M1 dan T1 nol genotipe meningkatkan kerentanan
terhadap kerusakan hati yang diinduksi obat istimewa.
Hepatologi 2008; 48: 588 - 96 .
124. Monteiro TP, El-Jaick KB, Jeovanio-Silva AL, Brasil PE, Costa MJ,
Rolla VC, et al. Peran GSTM1 dan GSTT1 genotipe nol dan prediktor lainnya di kerusakan
hati yang diinduksi obat anti-TBC. J Clin Pharm Ther 2012; 37: 712 - 8 .
125. Tang N, Deng R, Wang Y, Lin M, Li H, Qiu Y, et al. GSTM1 dan
GSTT1 polimorfisme nol dan kerentanan terhadap kerusakan hati yang diinduksi obat
anti-TBC: meta-analisis. Int J Tuberc Lung Dis
2013; 17: 17 - 25 .
Pengcheng Wang et al.
126. Roy B, Chowdhury A, Kundu S, Santra A, Dey B, Chakraborty M,
et al. Peningkatan risiko antituberkulosis hepatotoksisitas imbas obat pada individu
dengan glutathione S- transferase M1 ' batal ' mutasi. J Gastroenterol Hepatol 2001; 16: 1033 -
7.
127. Huang YS, Su WJ, Huang YH, Chen CY, Chang TA, Lin HC, et al.
polimorfisme genetik mangan superoksida dismutase, NAD (P) H: kuinon
oksidoreduktase, glutathione S- transferase M1 dan T1, dan kerentanan terhadap
kerusakan hati yang diinduksi obat. J Hepatol
2007; 47: 128 - 34 .
128. Chatterjee S, Lyle N, Mandal A, Kundu S. GSTT1 dan GSTM1 gen
penghapusan tidak berhubungan dengan hepatotoksisitas disebabkan oleh obat antitubercular. J
Clin Pharm Ther 2010; 35: 465 - 70 .
129. Mahapatra S, Woolhiser LK, Lenaerts AJ, Johnson JL, Eisenach KD,
Joloba ML, et al. Sebuah metabolit novel terapi antituberkulosis menunjukkan aktivasi
sejumlah isoniazid dan pembentukan isoniazid-NAD þ
aduk. Antimicrob Agen Chemother
2012; 56: 28 - 35 .
et al. Auto-oksidasi lead isoniazid untuk isonikotinat - adducts lisin pada serum albumin
manusia. Chem Res Toxicol 2014; 28: 51 - 8 .
131. Rawat R, Whitty A, Tonge PJ. The isoniazid-NAD adduct adalah lambat,
ketat mengikat inhibitor dari InhA, yang Mycobacterium tuberculosis
enoil reduktase: adisi af fi nity dan resistensi obat. Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100: 13.881
-6.
132. Lee HC. Siklik ADP-ribosa dan asam nikotinat adenin dinukleotida
fosfat (NAADP) sebagai utusan untuk mobilisasi kalsium. J Biol Chem 2012; 287: 31.633 - 40
.
133. Iwainsky H. [Metabolisme hydrazide asam isonikotinat dan yang
derivatif di macroorganisms. IV. Demonstrasi hydrazones isonicotinyl asam piruvat dan α- asam
ketoglutarat]. Arzneimittelforschung 1957; 7: 745 - 7 (Jerman) .
134. Zamboni V, Defranceschi A. Identi fi kasi isonicotinoylhydra-
zona piruvat dan α- asam ketoglutarat dalam urin tikus setelah pengobatan dengan
hydrazide asam isonikotinat (isoniazid). Biochim Biophys Acta
1954; 14: 430 - 2 .
135. Š imu 1 nek T, Klimtová saya, Kaplanová J, Š têrba M, Mazurová Y, Adamcová M, et al.
Studi pencegahan cardiotoxicity daunorubisin dengan hidrazon isonicotinoyl piridoksal
pada kelinci. Pharmacol Res
2005; 51: 223 - 31 .
136. Sevigny SJ, de J, White SL, Halsey ML, Johnston FA. Efek dari
isoniazid pada hilangnya piridoksal fosfat dari, dan distribusi dalam, tubuh tikus. J Nutr 1966;
88: 45 - 50 .
137. Brodie MJ, Boobis AR, Hillyard CJ, Abeyasekera G, MacIntyre I,
Taman BK. Pengaruh isoniazid pada metabolisme vitamin D dan aktivitas
monooxygenase hati. Clin Pharmacol Ther 1981; 30: 363 - 7 .