ISONIAZID

Sindia putri yanda G 701 17 005

KELAS E

KIMIA MEDISINAL
Isoniazid
 Merupakan obat yang digunakan untuk mencegah
dan mengobati tuberkulosis (TBC).
 Bentuk sediaan Isoniazid (INH) : Tablet dan sirup dan
larutan injeksi
 Dosis isoniazid : Dewasa : 5 mg/ kgBB PO/IM Dosis
maksimum : 300 mg/hari

2
 Mekanisme kerja

✘ Isoniazid masuk kedalam sel M. tuberculosis sebagai prodrug

dengan berdifusi secara pasif, INH kemudian diaktifkan oleh
enzim katalaseperoksidase yang diekspresikan oleh gen KatG M.
tuberculosis untuk menjadi bentuk aktifinya. INH aktif kemudian
akan menghambat biosintesis asam mikolat dinding sel M.
Tuberculosis.

3
 HUBUNGAN STRUKTUR, SIFAT KIMIA FISIKA
DENGAN PROSES PENEMBUSAN MEMBRAN
BIOLOGIS DAN INTERAKSI OBAT BIOPOLIMER

• Isoniazid memiliki Ph → 5,6 – 6,0 (asam  Pada obat yang bersifat

lemah) atau 6,0 – 7,0 asam lemah, dengan
• pKa → 1,82 meningkatnya pH, sifat
• Koefisien partisi : n—oktanol/air = -0,70
ionisasi bertambah besar,
bentuk tak terionisasi
bertambah kecil, sehingga
jumlah obat yang
menembus membran
biologis semakin kecil.
Akibatnya, kemungkinan
obat untuk berinteraksi
dengan reseptor semakin
rendah aktivitas biologisnya 4
 Interaksi obat biopolimer

 Interaksi yang terjadi pada proses metabolisme obat

 Isoniazid (induktor enzim CYP) berinteraksi Asetaminofen

(substrat CYP2E1) → peningkatan metabolisme
asetaminofen menjadi metabolit reaktif → meningkatkan risiko
terjadinya hepatotoksisitas

5
 Hubungan perubahan struktur dengan aktivitas pada
proses metabolisme obat
1. Bioaktivasi

Isoniaizid di aktifkan oleh

NAT( N-Asetiltransferase
menjadi asetilisoniazid →
hidrolisis → asetilhidrazin
dikonversi menjadi
diasetilhidrazin.
2. Biodetoksifikasi
Glutation S-transferase → enzim detoksifikasi
Berperan protektif sebagai pengikat radikal
bebas intraseluler, melalui reaksi konjugasi
glutation dengan metabolit toksik yang
dihasilkan dari CYP2AE. Konjugasi sulfhidril
mengfasilitasi pengeluaran metabolit dari
tubuh dan mengurangi efek toksik.
 Absorbsi
FARMAKOKINETIK ISONIAZID

“ ✘ Mudah diserap di saluran GI

✘ Makanan → ↓ Tingkat penyerapan
✘ Waktu puncak konsentrasi plasma
: 1-2 jam (oral)

8
 Distribusi

“
✘ Isoniazid didistribusikan ke semua
jaringan tubuh dan cairan termasuk
CSF, Melintasi plasenta dan
memasuki ASI, ikatan obat dengan
protein rendah : 1-10%

9
 Metabolisme
Isoniazid

“
REAKSI FASE II → ASETILASI

Dalam hati, INH dimetabolisme menjadi asetilisoniazid oleh

N-asetiltransferase 2 (NAT2), diikuti oleh proses hidrolisis
untuk menjadi asetilhidrazin dan kemudian dioksidasi oleh
sitokrom P4502E1 (CYP2E1) menjadi senyawa intermediet
yang bersifat hepatotoksik

N-asetiltransferase 2 (NAT2) juga bertanggung jawab untuk

mengkonversi asetilhidrazin menjadi diasetilhidrazin
(komponen nontoksik).

10
“

11
Faktor – faktor yang mempengaruhi metabolisme obat

“
isoniazid
1). Faktor Genetik atau Keturunan

Asetilator cepat didapatkan pada orang eskimo dan jepang (asia) : enzim N-
Asetil transferase yang lebih banyak, kadar isoniazid dalam sirkulasi : 30-50
% , Waktu paruh : 45-80 menit, 7% isoniazid cepat diekskresikan dalam urin
sbg isoniazid bebas (tidak aktif) → massa kerja obat pendek → dosis yang
lebih besar

Asetilator lambat didapatkan pada orang Eropa timur dan mesir : enzim N-
Asetil transferase yang lebih sedikit, waktu paruh 140-200 menit, 37 %
dieksresikan sebagai isoniazid terkonjugasi → efek samping yang tidak
dikehendaki lebih besar
12
“

13
 “
2). Penghambatan Enzim metabolisme

✘ Isoniazid → menghambat enzim metabolisme dari

fenitoin, sulfonamida, sikloserin dan para-amino salisilat
→ ↑ kadar obat dalam serum → ↑ toksisitasnya

14
 Ekskresi

“
✘ Melalui urin ( > 75 %, terutama
sebagai metabolit (tidak aktif) dan
feses (jumlah kecil)
✘ Waktu paruh plasma: 1-6 jam

15
“
THANKS

16