Fullpapers Thtkl9655bb74e1full PDF
Fullpapers Thtkl9655bb74e1full PDF
PATOGENESIS
LIMFOMA NON HODGKIN EKSTRA NODAL KEPALA DAN LEHER
32
Patogenesis Limfoma..... (Steward Keneddy M, Bakti Surarso)
33
Jurnal THT-KL.Vol.2,No.1, Januari – April 2009, hlm 32 - 47
34
Patogenesis Limfoma..... (Steward Keneddy M, Bakti Surarso)
35
Jurnal THT-KL.Vol.2,No.1, Januari – April 2009, hlm 32 - 47
Gambar 4. Komponen sistem limfoid dan sirkulasi sel limfosit di dalam pembuluh darah dan
limfatik
Dikutip dari: Chandrasoma P, Taylor CR. Sistim Limfoid: Limfoma maligna. Alih bahasa. Dalam:
Chandrasoma P, Taylor CR. Patologi Anatomi. Edisi ke-2. Jakarta: EGC,1995:397.
37
Jurnal THT-KL.Vol.2,No.1, Januari – April 2009, hlm 32 - 47
1 kasus dengan presentasi multifokal cavum rahang, didapatkan 10 kasus LNH; 5 berasal
oris dan cavum nasi dengan gambaran dari mandibula dan 5 berasal dari maxilla.
histologi MALT.15 Limfoma maligna primer dari kelenjar tiroid
Angka kejadian limfoma non hodgkin umumnya jenis MALT limfoma ditemukan 3
di Indonesia belum diketahui dengan pasti. kasus (1 pria, 2 wanita). Limfoma maligna
Beberapa pusat pendidikan/ pelayanan pada kelenjar getah bening leher, ditemukan
kesehatan melaporkan berbagai kasus dengan 20 kasus limfoma primer (19 kasus LNH, 1
insidens bervariasi. kasus LH). Laki-laki dan wanita dengan
Pada penelitian selama 5 tahun (1996- proporsi yang hampir sama.16
2000) di Bagian Patologi Anatomi Fakultas Bagian THT-KL FKUI-RSCM
Kedokteran Universitas Airlangga/ RSUD dr. Jakarta melaporkan sejumlah kasus
Soetomo Surabaya didapatkan insidens LNH keganasan di bidang THT-KL selama tahun
pada berbagai tempat di kepala dan leher. 1990-2001, hanya disebutkan limfoma
Limfoma nasofaring ditemukan 15 kasus (12 maligna sebanyak 265 kasus (13,2 %); kedua
pria, 3 wanita) semuanya jenis LNH. terbanyak setelah karsinoma nasofaring
Limfoma maligna pada daerah sinonasal sebanyak 1247 kasus (62,13 %).17
dengan gambaran histopatologi menyerupai
suatu undifferentiated epidermoid karsinoma Etiologi dan Patogenesis
nasofaring sebanyak 5 kasus (2 pria dan 3 Hingga saat ini, proses terjadinya
wanita) pada cavum nasi, semuanya jenis neoplasma seperti halnya pada limfoma
LNH. Sebanyak 31 kasus limfoma maligna belum diketahui pasti; hanya merupakan
(14 pria, 17 wanita) pada derah tonsil dan suatu hipotesis dan adanya faktor penyokong
orofaring (cincin waldeyer). Jumlah ini atau resiko terjadinya kanker (gambar 6).2-4,18
merupakan 39,2 % dari seluruh tumor ganas
38
Patogenesis Limfoma..... (Steward Keneddy M, Bakti Surarso)
Dikutip dari: Kumar V, Cotran RS, Robbins SL. Neoplasia. In: Robbins SL, Cotran RS, Robbins
SL, eds. Basic Pathology. 7thed. Philadelphia: WB Saunders, 2004:179.
Beberapa teori berkembang untuk menjelaskan neoplasma sebagai respon terhadap kemajuan
ilmu-ilmu dasar terbaru pada waktu teori tersebut dikemukakan.2
a. Teori Asal Neoplasma pada Limfoma sel, yang kemudian memperbanyak diri dan
Non Hodgkin menimbulkan neoplasma. Neoplasma yang
Terdapat 2 tipe asal neoplasma yaitu: berasal dari monoklonal ini jelas terlihat pada
1. Asal dari monoklonal neoplasma limfosit B (limfoma sel B) yang
Menurut teori asal monoklonal, menghasilkan imunoglobulin (gambar 7).
perubahan neoplastik awalnya mengenai satu
Gambar 7. Neoplasma limfosit B. Distribusi immunoglobulin rantai ringan dan berat tersebar di
dalam populasi limfosit B
Dikutip dari: Chandrasoma P, Taylor CR. Sistim Limfoid: Limfoma maligna. Alih bahasa. Dalam:
Chandrasoma P, Taylor CR. Patologi Anatomi. Edisi ke-2. Jakarta: EGC,1995:255
39
Jurnal THT-KL.Vol.2,No.1, Januari – April 2009, hlm 32 - 47
40
Patogenesis Limfoma..... (Steward Keneddy M, Bakti Surarso)
DNA spesifik yang diketahui sebagai gen dikenal sebagai “onkogen teraktivasi” (atau
pengatur pertumbuhan atau proto-onkogen. onkogen mutan, dengan perubahan struktur)
Aktivasi onkogenesis dapat terjadi melalui atau hanya sebagai onkogen selular (c –onc).
beberapa mekanisme (gambar 9): (1) mutasi Dari mekanisme yang tersebut diatas, peran
proto-onkogen; (2) translokasi ke bagian onkogen melalui mekanisme translokasi
genom yang lebih aktif; (3) insersi virus dianggap paling berperan pada terjadinya
onkogenik pada daerah sekitarnya; (4) LNH.2,19
Gambar 9. Hubungan onkogen selular dengan pertumbuhan normal dan neoplasma serta cara
aktivasi onkogen
Dikutip dari: Chandrasoma P, Taylor CR. Sistim Limfoid: Limfoma maligna. Alih bahasa. Dalam:
Chandrasoma P, Taylor CR. Patologi Anatomi. Edisi ke-2. Jakarta: EGC,1995:258
42
Patogenesis Limfoma..... (Steward Keneddy M, Bakti Surarso)
Dikutip dari: Kumar V, Cotran RS, Robbins SL. Neoplasia. In: Robbins SL, Cotran RS, Robbins
SL, eds. Basic Pathology. 7thed. Philadelphia: WB Saunders, 2004:197
permukaan sel B CD 40. Secara bersamaan,
LMP-1 mencegah apoptosis dengan
Melalui penjelasan tersebut diatas mengaktifkan BCL 2. Pada individu yang
dapat dilihat peran onkogen dalam secara imunologis normal, proliferasi
menstimulasi proliferasi maupun poliklonal in vivo sel B yang dipicu oleh
menghambat kematian sel. Kedua faktor ini EBV mudah dikendalikan, dan individu
dapat menimbulkan replikasi sel neoplastik. tersebut mungkin tetap asimtomatik.19,21
Kaitan langsung untuk terjadinya
2. Virus
LNH terdapat pada limfoma Burkitt (tipe
Banyak virus DNA dan RNA terbukti
endemik) pada anak-anak kecil di Afrika
bersifat onkogenik pada beragam hewan,
Tengah. Dalam hal ini terdapat kerjasama
namun melalui berbagai penelitian
antara infeksi EBV, infeksi malaria dan
mendalam hanya dilaporkan beberapa virus
deregulasi onkogen karena translokasi
yang menyebabkan keganasan pada manusia.
kromosomal t (8,14), yang menyebabkan
Berikut ini diuraikan beberapa virus yang
berkembangnya limfoma Burkitt. Demikian
berperan pada patogenesis LNH.2,19,22
halnya di negara Barat, EBV dapat
ditunjukkan dalam berbagai tipe LNH ( yaitu
Virus Eipsten-Barr (EBV)
LNH sel B besar dan LNH sel T). 19-21
Pada tipe LNH tertentu, infeksi virus
Pada pasien dengan penekanan imun,
memegang peranan. Yang paling banyak
termasuk mereka yang mengidap penyakit
diketahui adalah peran virus Eipsten-Barr
HIV dan penerima cangkok organ, sel B yang
(EBV). Virus ini dilaporkan berkaitan
terinfeksi EBV mengalami ekspansi
dengan patogenesis beberapa tumor:
poliklonal, in vivo menghasilkan padanan
limfoma Burkitt, penyakit limfoproliferatif
dari turunan sel limfoblastoid. Berbeda
pasca transplantasi, limfoma sistem saraf
dengan sel B tumor pada limfoma Burkitt,
pusat pada pasien AIDS, limfoma yang
limfoblas B pada pasien yang mengalami
terkait dengan AIDS, dan karsinoma
imunosupresi mengekspresikan antigen
nasofaring. Limfoma Burkitt merupakan
permukaan yang dikenali oleh sel T.
penyakit endemik di beberapa bagian tertentu
Proliferasi yang berpotensi letal ini dapat
di Afrika dan sporadik di tempat lain. Di
mereda bila status imunologik penjamu
daerah endemik, sel tumor pada hampir
membaik, seperti yang terjadi setelah
semua pasien membawa genom EBV. EBV
penghentian obat imunosupresif pada
memperlihatkan tropisme kuat terhadap sel B
penerima cangkok.21
dan menginfeksi banyak sel B, yang
kemudian berproliferasi. In vitro, infeksi
Human T-cell Lymphotrophic Virus type 1
semacam ini menyebabkan imortalisasi sel B
(HTLV-1)
dan menghasilkan turunan sel limfoblastoid.
Human T Leukemia Virus tipe 1 (HTLV-1)
Turunan ini menghasilkan beberapa antigen
menyebabkan suatu bentuk leukimia/
yang dikode oleh EBV. Salah satu gen yang
limfoma sel T yang endemik di beberapa
dikode EBV, yang disebut LMP-1, bekerja
tempat di Jepang dan lembah Karibia, tetapi
sebagai onkogen, dan ekspresinya pada
ditemukan secara sporadis di tempat lain,
mencit transgenik memicu limfoma sel B.
termasuk Amerika Serikat.18-20 Serupa
LMP-1 mendorong proliferasi sel B dengan
mengaktifkan jalur pembuat sinyal yang dengan virus HIV AIDS, HTLV-1 memiliki
tropisme terhadap sel T CD4+, dan sub set sel
mirip aktivasi sel B melalui molekul
43
Jurnal THT-KL.Vol.2,No.1, Januari – April 2009, hlm 32 - 47
T ini menjadi sasaran utama transformasi parakrin melalui peningkatan produksi GM-
neoplastik. Infeksi pada manusia terjadi CSF. Dengan bekerja pada makrofag
akibat penularan sel T yang terinfeksi melalui disekitarnya, faktor pertumbuhan mieloid ini
hubungan seks, produk darah, atau ASI. memicu peningkatan sekresi mitogen sel T
Mekanisme transformasi molekuler HTLV-1 lainnya, seperti Il-1.Bersamaan dengan
masih belum jelas. Genom HTLV-1 selain berbagai aktivitas yang mendorong
mengandung gen retrovirus, juga terdapat pertumbuhan ini, terjadi inhibisi jalur yang
suatu regio yang disebut pX. Regio ini menekan pertumbuhan. Pada awalnya
mengkode beberapa protein, termasuk salah proliferasi sel T bersifat poliklonal karena
satunya yang disebut TAX. Protein TAX virus menginfeksi banyak sel.19 Sel T yang
dapat mengaktifkan transkripsi beberapa gen berproliferasi sangat beresiko mengalami
sel penjamu, termasuk gen yang mengkode kejadian transformasi (mutasi) kedua, yang
sitokin IL-2 dan reseptornya serta gen untuk akhirnya menyebabkan pertumbuhan
GM-CSF (gambar 11).19 berlebihan suatu populasi sel T neoplastik
Infeksi HTLV-1 merangsang monoklonal.6,19
proliferasi sel T. Stimulasi ini ditimbulkan
oleh gen TAX, yang mengaktifkan gen yang
mengkode Il-2 dan reseptornya sehingga
terbentuk sistem autokrin untuk proliferasi.
Pada saat yang sama, terjadi aktivasi jalur
Gambar 11. Patogenesis limfoma sel T yang dipicu oleh virus HTLV-1
44
Patogenesis Limfoma..... (Steward Keneddy M, Bakti Surarso)
Dikutip dari: Kumar V, Cotran RS, Robbins SL. Neoplasia. In: Robbins SL, Cotran RS, Robbins
SL, eds. Basic Pathology. 7thed. Philadelphia: WB Saunders, 2004:200
e. Imunodefisiensi
Pasien dengan imunodefisiensi baik Selanjutnya, sel yang memiliki DNA cacat
kongenital maupun didapat dapat mengalami proliferasi dan diferensiasi, serta
meningkatkan resiko terjadinya LNH. berkembang menjadi ganas. Kondisi ini
Status imunodefisiensi kongenital yang dikenal dengan promotion phase.2,19,23
berhubungan dengan peningkatan resiko Beberapa bahan kimia yang
LNH antara lain: ataxia-telangiektasia, berhubungan dengan perkembangan LNH,
sindrom Wiskot-Aldrich, antara lain: berbagai jenis pestisida (2,4-D-
hipogammaglobulinemia, sindrom x-linked organofosfat, klorofenol), pelarut dan kimia
limfoproliferatif. organik (benzene, karbon tetraklorida), dan
Status imunodefisiensi yang didapat seperti lain-lain.
infeksi HIV, imunosupesi iatrogenik pada Pasien yang mendapatkan kemoterapi
penerima transplantasi organ, penyakit dan radioterapi kanker dapat meningkatkan
autoimun (sindrom sjogren) dapat resiko terjadinya LNH. 18,19,23
meningkatkan resiko terjadinya LNH.3,4,18,19
RINGKASAN
f. Faktor Lingkungan Limfoma non hodgkin adalah kanker
Bahan kimia dapat memicu terjadinya yang berawal dari sistim limfatik, tumbuh
keganasan karena dapat menimbulkan mutasi akibat perubahan sel limfosit yang
pada DNA.18,23 Apabila bahan yang bersifat sebelumnya normal menjadi ganas dan
karsinogenik masuk ke dalam tubuh, maka di menyebar ke berbagai organ tubuh termasuk
dalam tubuh bahan ini langsung mengalami kepala dan leher.
proses detoksifikasi untuk kemudian Pada limfoma non-Hodgkin tubuh
diekskresi. Selain itu, bahan karsinogenik membentuk limfosit yang abnormal yang
tersebut terlebih dahulu dimetabolisme di akan terus membelah dan bertambah banyak
dalam tubuh, kemudian hasil dengan tidak terkontrol. Limfosit yang
metabolismenya didetoksifikasi dan bertambah banyak ini akan memenuhi
berikutnya diekskresi. Apabila proses ini kelenjar getah bening dan menyebabkan
tidak dapat dilakukan oleh tubuh, maka hasil pembesaran.
metabolit dari bahan karsinogenik ini akan Tumor bersifat heterogen dengan
mengadakan ikatan dengan rantai DNA, lokasi bervariasi, dapat dijumpai diluar
sehingga DNA menjadi cacat (defect). nodulus sepanjang aliran limfatik yang
Sebagai akibat dari kecacatan DNA, tubuh dikenal dengan limfoma non hodgkin
berusaha untuk melakukan perbaikan DNA ekstranodal. Pada daerah kepala dan leher,
yang dikenal dengan DNA repair. Bila limfoma non hodgkin ekstranodal ditemukan
perbaikan DNA tidak berhasil, sel yang di berbagai tempat, antara lain: cincin
memiliki DNA abnormal akan dieksekusi waldeyer, sinus paranasalis, cavum nasi,
atau dimusnahkan. Apabila proses eksekusi laring, rongga mulut, kelenjar ludah, tiroid
ini tidak mampu dilakukan oleh tubuh, maka dan orbita. Tonsil merupakan tempat
sel dengan DNA cacat bersifat permanen. tersering.
Kondisi ini dikenal dengan initiation phase.
45
Jurnal THT-KL.Vol.2,No.1, Januari – April 2009, hlm 32 - 47
46
Patogenesis Limfoma..... (Steward Keneddy M, Bakti Surarso)
47