KOLESTEROL

Definisi & Fungsi Kolesterol

 Letak : di dalam jaringan dan plasma baik sebagai kolesterol bebas atau
dikombinasikan dengan asam lemak rantai panjang sebagai ester kolesterol. Dalam
plasma, kedua bentuk tersebut diangkut/ditransport dalam lipoprotein.
 Sifat : lipid amphipathic (ujung bersifat polar dan non polar) dan karena itu merupakan
komponen struktural penting dari membran, di mana penting untuk pemeliharaan
permeabilitas dan fluiditas membran, dan lapisan luar lipoprotein plasma.
 Tempat sintesis : disintesis di banyak jaringan dari asetil-KoA dan merupakan prekursor
dari semua steroid lain dalam tubuh, termasuk kortikosteroid, hormon seks, asam
empedu, dan vitamin D.

Hati berperan penting dalam regulasi homeostasis kolesterol dalam tubuh. Kolesterol
disintesis diseluruh jaringan tubuh manusia, seperti dihati, usus, korteks adrenal, dan
jaringan reproduksi (ovarium, testis, dan plasenta).

Tempat sintesis kolesterol tersebut memberikan kontribusi besar pada

penyimpanan kolesterol tubuh.
 Sumber kolesterol : Sebagai produk khas metabolisme hewan, kolesterol terdapat pada
makanan yang berasal dari hewan,seperti kuning telur, daging, hati, dan otak.

Low-density lipoprotein (LDL) adalah kendaraan yang memasok kolesterol dan ester kolesterol
ke banyak jaringan. Kolesterol bebas dikeluarkan dari jaringan oleh high density lipoprotein
(HDL) dan diangkut ke hati, di mana ia dieliminasi dari tubuh baik tidak berubah atau setelah
konversi menjadi asam empedu dalam proses yang dikenal sebagai transportasi kolesterol
reverse. Kolesterol merupakan unsur utama batu empedu.

 Peran (fungsi) utama kolesterol dalam proses patologis :

 sebagai faktor dalam pengembangan aterosklerosis arteri vital
 penyebab penyakit serebrovaskular, koroner, dan kelainan pembuluh darah perifer.

Hampir semua jaringan yang mengandung sel berinti mampu membentuk kolesterol, yang
berlangsung di kompartemen RE dan sitosol.
Struktur Kolesterol
Kolesterol adalah senyawa yang sangat hidrofobik (tak
larut dalam air).

Terdiri dari 4 cincin karbon yang menyatu (A-D) yang

dinamakan “steroid nucleus” yang memiliki 8 carbon.

 Terdapat cabang pada karbon 17 dari cincin D.

 Cincin A memiliki gugus hidroksil (OH) pada
karbon 3
 Cincin B terdapat ikatan rangkap antara karbon 5
dan 6.

1. Sterol

Steroid dengan delapan hingga sepuluh atom karbon dalam

rantai samping pada karbon 17 dan gugus hidroksil (OH)
pada karbon 3 diklasifikasikan sebagai sterol.

2. Kolesterol Ester

Sebagian besar kolesterol plasma dalam bentuk esterifikasi

(dengan asam lemak yang melekat pada karbon 3), yang
membuat struktur ini lebih hidrofobik daripada kolesterol
bebas (tidak teresterifikasi).

 Kolesterol ester tidak ditemukan dalam membran dan biasanya hanya ada pada level
rendah di sebagian besar sel.
 Karena sifat hidrofobiknya, kolesterol dan ester harus diangkut bersama protein sebagai
komponen partikel lipoprotein atau dilarutkan dengan fosfolipid dan garam empedu
dalam empedu.
Sintesis Kolesterol
Kolesterol adalah senyawa 27-karbon yang terdiri dari 4 cincin dan suatu rantai samping.

Hal ini disintesis dari asetil-KoA oleh jalur panjang yang dapat dibagi menjadi lima tahap:

1. Sintesis mevalonat dari asetil Ko-A

2. Pembentukan unit isoprenoid dari mevalonat melalui pengeluaran CO2
3. Kondensasi enam unit isoprenoid untuk membentuk skualen
4. Siklisasi skualen menghasilkan steroid induk, lanosterol;
5. Pembentukan kolesterol dari lanosterol

1. Biosintesis Mevalonat

HMG-CoA (3-hydroxy-3methylglutaryl-CoA)
dibentuk oleh reaksi yang digunakan dalam
mitokondria untuk mensintesis badan keton.

Namun, karena sintesis kolesterol bersifat

ekstramitokondria, kedua jalur tersebut
berbeda.

 Molekul asetil-KoA berkondensasi

membentuk asetoasetil-KoA dikatalisis
oleh tiolase sitosolik.
 Acetoacetyl-CoA bersama dengan
molekul asetil-KoA dikatalisis oleh
HMG-CoA sintase untuk membentuk
HMG-CoA.
 HMG-CoA yang direduksi oleh NADPH
dalam reaksi yang dikatalisis oleh HMG-
CoA reduktase menghasilkan
mevalonat.
 Selanjutnya, pengaturan utama dalam
jalur sintesis kolesterol dan merupakan
situs aksi dari kelas yang paling efektif
dari obat penurun kolesterol, statin, yang
merupakan inhibitor reduktase
HMGCoA.
2. Pembentukan Unit Isoprenoid

Mevalonat difosforilasi secara berurutan menggunakan ATP oleh tiga kinase (mevalonat kinase,
fosfomevalonat kinase, difosfomevalonat kinase), dan setelah dekarboksilasi dari unit isoprenoid
aktif, terbentuklah isopentenyl diphosphate.

3. Enam Unit Isoprenoid membentuk Squalene

 Isopentenyl diphosphate di isomerisasi dengan pergeseran ikatan rangkap untuk

membentuk dimethylallyl diphosphate
 dimethylallyl diphosphate dikondensasi dengan molekul lain dari isopentenyl
diphosphate untuk membentuk 10-karbon geranyl diphosphate. Kondensasi lebih
lanjut dengan isopentenil difosfat membentuk farnesyl difosfat.
 Dua molekul farnesyl difosfat bergabung di ujung difosfat untuk membentuk squalene.
Awalnya, pirofosfat anorganik dihilangkan, membentuk presqualene difosfat, yang
kemudian direduksi oleh NADPH dengan eliminasi molekul pirofosfat anorganik lebih
lanjut.
4. Pembentukan Lanosterol

 Squalene dapat melipat ke dalam struktur yang sangat mirip dengan inti steroid.
 Sebelum penutupan cincin terjadi, squalene dikonversi menjadi squalene 2,3-epoksida
oleh fungsi campuran oksidase dalam RE, squalene epoxidase.
 Gugus metil pada C14 dipindahkan ke C13 dan C8 pindah ke C14 ketika terjadi siklisasi,
dikatalisis oleh oksidosqualen-lanosterol siklase.

5. Pembentukan Kolesterol

 Pembentukan kolesterol dari lanosterol terjadi di membran RE dan melibatkan

perubahan dalam nukleus steroid dan rantai samping.
 Gugus metil pada C14 dan C4 dikeluarkan untuk membentuk 14-desmethyl lanosterol
dan kemudian zymosterol.
 Ikatan rangkap pada C8-C9 selanjutnya dipindahkan ke C5-C6 dalam dua langkah,
membentuk desmosterol.
 Akhirnya, ikatan rangkap rantai samping berkurang, menghasilkan kolesterol.
Transport Kolesterol
 Kolesterol diangkut dari plasma dalam bentuk lipoprotein, dengan sebagian besar dalam
bentuk ester kolesterol, dan pada manusia,lipoprotein proporsi tertinggi ditemukan dalam
bentuk LDL.
 Kolesterol ester dalam makanan dihidrolisis menjadi kolesterol, yang kemudian diserap
oleh usus bersama-sama dengan diet yang tidak teresterifikasi kolesterol dan lipid
lainnya.
 Dengan kolesterol yang disintesis dalam usus, kolesterol ini kemudian dimasukkan ke
dalam kilomikron.
 Dari kolesterol yang diserap, 80 hingga 90% diesterifikasi dengan asam lemak rantai
panjang di mukosa usus.
 95% persen dari kolesterol kilomikron dikirim ke hati dalam sisa-sisa kilomikron dan
sebagian besar kolesterol yang dikeluarkan oleh hati dalam VLDL dipertahankan selama
pembentukan lipoprotein densitas sedang (IDL) dan akhirnya LDL, yang diambil oleh
reseptor LDL di hati dan jaringan ekstrahepatik.
INTERELASI METABOLISME