Bagian Ilmu Anastesi Journal Reading

Fakultas Kedokteran 1 JULI 2020

Universitas Pattimura

Ade Irwan Suryadi

NIM. 2018-84-047

Pembimbing :
dr Ony W. Angkejaya, Sp. An

DIBAWAKAN DALAM RANGKA TUGAS KEPANITERAAN KLINIK

BAGIAN ILMU ANASTESI
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS PATTIMURA
AMBON
2020
 ABSTRAK

Formulasi analgesik topikal menjdi perhatian untuk pengobatan

nyeri neuropati perifer sejak awal 2000. Keuntungan : tidak
adanya efek samping sistemik dan interaksi obat-obat, konsentrasi
yang lebih tinggi dari senyawa aktif di daerah nyeri, onset cepat
pada tindakan, peningkatan kesesuaian, dan tidak ada risiko
penyalahgunaan.

Kebanyakan pasien mengalami penurunan efek nyeri dalam 30

menit setelah pemberian krim yang mengandung amitriptyline,
ketamine, Baclofen, atau clonidine.
 lanjutan

Pada beberapa pasien durasi formulasi analgesik topikal yang

diterapkan singkat. Oleh karena itu, strategi untuk memperpanjang
durasi dan mengintensifkan efek analgesik yang diperlukan.

Ditemukan bahwa fenitoin menambah efek analgesik topikal, 

aksi onset yg cepat, durasi yang lebih lama dari analgesia, dan efek
penghilang rasa sakit yang intensif
lanjutan

Terdapat 6 kasus di mana fenitoin 5% atau 10% mengarah ke

peningkatan efek terapeutik amitriptyline diterapkan topikal 10%,
ketamine 10%, Baclofen 5%, atau clonidine 0,2% krim dalam
pengobatan nyeri neuropati. Kami juga menghadirkan tes respons
analgesik yang cepat untuk mengidentifikasi responden dalam
jangka waktu penilaian 30 menit setelah dilakukan uji coba.
 PENDAHULUAN

Keuntungan ini didasarkan pada fakta bahwa analgesik topikal

memiliki mekanisme aksi perifer, tanpa perlu untuk memasuki
aliran darah. Terutama pada pasien geriatri dengan nyeri
neuropatik, dengan risiko tinggi efek samping yang tidak
diinginkan, interaksi obat-obat atau diubah metabolisme karena
asupan beberapa obat, analgesik topikal harus dianggap sebagai
pilihan pengobatan lini pertama.
Lanjutan

Institute for Neuropathic Pain, mengembangkan dan menguji

komponen topikal analgesik, seperti ketamine 10%, amitriptyline
10%, dan Baclofen 5% krim. Kebanyakan responden mengalami
penurunanan efek nyeri dalam 30 menit.
Lanjutan

Menemukan bahwa fenitin antikonvulsan yg lama memiliki sifat

yang luar biasa. Fenitoin ditambahkan ke senyawa aktif lainnya
dalam formulasi topikal  efek augmentasi, seperti aksi onset yg
cepat, durasi yang lebih lama dari analgesia,menghilangkan efek
nyeri secra intensif. Fenitin topikal saat ini hanya dikenal untuk
mempercepat penyembuhan ulkus kronis dan luka
PERSENTASI KASUS
 KASUS 1: Small Fiber Neuropathy (SFN)

Pasien mengeluh nyeri terbakar, kesemutan dan

Seorang pria
Gejala SFN dingin di kaki dan tangan, diperparah saat
berusia 57 tahun
berdiri dan berjalan.

Diobati dengan krim ketamine 10%  setelah 10 menit

nyeri terbakar menurun namun stelah itu nyeri kembali

Krim Fenitoin 10%  dalam jangka waktu 10 menit

nyeri terbakar serta rasa dingin mulai menurun

Kombinasi kedua krim  perbaikan (6,5  3 Pada

NRS)
 KASUS 2: Diabetic Nuropathic Pain
Menderita Neuropatikik diabetes sejak 2007 yang dialami
pada kedua forefeet dan menimbulkan rasa sakit sekitar 9
Seorang pria 69 tahun dari NRS. Rasa sakit itu ditandai rasa terbakar, sengatan
listrik, kesemutan, nyeri tertusuk jarum, dan allodynia
setelah soft stroking. Terutama allodynia di kaki kirinya
mengganggunya pada malam hari.

Diberikan Pregabalin 75 mg dua kali sehari tidak memiliki efek

apapun. Pemberian krim ketamine 10%, mengakibatkan
pengurangan rasa sakit dari 9 ke 5,5 pada NRS, dengan efek
onset 25 menit dan durasi pengurangan rasa sakit mnjdi 6,5
jam.

Menambahkan fenitoin 10% di atas krim ketamine 10%

mengakibatkan timbulnya efek sekitar 5 menit, pengurangan
rasa sakit mnjdi 2,5 pada NRS, dan durasi lama efek 11 jam.
 KASUS 3: KRONIS IDIOPATIK AKSONAL
POLINEUROPATI (CIAP)
Menderita sejak 2012 dari CIAP dengan rasa sakit di
Seorang Pria 63 tahun kedua kaki (8 pada NRS) dengan karakteristik sebagai
berikut: rasa terbakar, tertusuk jarum dan mati rasa.

Diberikan Amitriptyline oral namun tidak memiliki efek menghilangkan rasa sakit. Krim
Topikal clonidine 0,2% mengurangi gejala setelah 15 menit: sensasi tertusuk jarum
menurun ke 5 dan nyeri terbakar  2,5 pada NRS. Durasi efeknya adalah 6 jam saja,
mengakibatkan tidur terganggu.

fenitoin 5% ke krim clonidine 0,2%, onset efek adalah dalam 5 menit, sensasi tertusuk
jarum  2,5, dan nyeri terbakar  0 pada NRS. Durasi efeknya adalah 10 jam. Ia bisa
tidur sepanjang malam. Dan mengurangi penggunaan krim dari 3  2x sehari
 KASUS 4: Chemoterapy Induced
Polyneuropathy (CIPN)
Menderita CIPN sejak 2015, selama pengembangan
pengobatan dengan oxaliplatin dari metastasis karsinoma
Seorang pria 67 tahun
rektal. Dia mengalami rasa sakit seperti kesemutan, tertusuk
jarum dan mati rasa di kedua kakinya dan mengeluhkan
kedingaran di kaki. Dengan skor keluhan adalah 5 pada NRS.

Kombinasi krim dari lidokain 3% bersama-sama dengan krim isosorbide dinitrate

0,4% mengurangi rasa sakit  4. Untuk memeriksa perbedaan efek antara krim
fenitoin 10%, dibandingkan dengan kombinasi fenittoin 10% dan krim Baclofen
5%, krim fenitoin 10% diterapkan pada kaki kiri, dan krim kombinasi
diaplikasikan pada kaki kanan

Pengurangan rasa sakit dari kaki kiri dari 4  3 dan kaki kanan dari 4  1.
Booster krim fenitoin 10% diterapkan sendiri  penurunan efek yang tidak
efektik, sementara kombinasi dengan kirm Baclofen 5% penuruanan efeknya
jelas terlihat.
 KASUS 5: CIPN
Menderita leukemia akut diperlakukan dengan
mitoxantrone dan Etoposide pada Juli 2014. Kemoterapi
 sindrom pada tangan-kaki (kemerahan dan edema),
dan nyeri neuropati di kaki. Dia menggambarkan rasa sakit
Seorang pria 48 tahun
seperti terbakar, kesemutan, tertusuk jarum, dengan skor
8,5 pada bulan November 2015. Pemeriksaan fisik
menunjukkan hipoestesia untuk tusukan jarum dan
sentuhan, dan allodynia

Krim Amitriptyline 10% berkurang dalam 8 menit untuk rasa sakit dan Skornya
 0 (hanya1 sampai 1,5 jam). Pada bulan Oktober 2016, skor nyeri neuropatikik
= 6. Krim Fenitoin 5%,  hilangnya nyeri neuropati secara menyeluruh, (durasi:
3,5 jam, dengan onset efek 15 menit setelah aplikasi)
Lanjutan Kasus 5

• Diberikan Kombinasi fenitoin 5% dan amitriptyline 10%

mengakibatkan hilangnya rasa sakit secara menyeluruh, dengan
efek yg panjang (total 8 jam dan onset aksi 3 menit)  Dia bisa
tidur lagi sepanjang malam tanpa terganggu.
 KASUS 6: NYERI NEUROPATIIC SETELAH
SINDROM GUILLAIN-BARRE
menderita sindrom Guillain-Barre di 1980. Dia pulih
dengan sequelae kecil: mati rasa pada kaki, ekspresi wajah
Seorang pria 63 thn berkurang, dan fungsi motorik menurun dari tangan kiri.
Pada 2011, ia mengalami rasa sakit tertusuk di kaki kiri
(8,5 pada NRS) terutama pada malam hari.

Diberikan Pregabalin oral memiliki beberapa efek mengurangi rasa sakit, namun
efek samping: kecemasan dan depresi. Krim Baclofen 5% jelas mengurangi rasa
sakit sepenuhnya, tetapi harus diterapkan 2 sampai 4 kali pada malam hari.

Menambahkan fenitoin 5% untuk krim Baclofen 5% yg berkepanjangan

mengurangi efek rasa sakit dan diperlukan 1 kali pemberian sebelum tidur
 DISKUSI

Fenitoin dapat menambah efek ketamine 10% dan Baclofen 5% di

trigeminal neuralgia. Menambahkan fenitoin untuk analgesik
atau Co-analgesik dalam formulasi topikal, menyebabkan :
1) Aksi onset yg lebih cepat
2) Durasi lebih lama dari analgesia
3) Lebih jelas analgesia dalam nyeri neuropati
lanjutan

Mekanisme aksi dari Fenitoin adalah pleiotropic, terkait dengan

sejumlah saluran ion dan target lainnya.
Fenitoin dikenal sebagai non-selektif voltage-gated dari sodium
Channel (Na) stabilizer. Selanjutnya, fenitoin menghambat
tegangan tergantung L-jenis saluran kalsium, dan mempengaruhi
reseptor GABA
lanjutan

Campell, et al. meneliti fenomena ini dalam randomized

controlled trial pada pasien yang menderita painful diabetic
neuropathy. Efektivitas topikal clonidine 0,1% dalam mengurangi
rasa sakit tergantung pada keparahan atau intensitas nyeri yg
diukur dlm 30 menit setelah pemberian capsaicin 0,1%.
 Faster onset of action

Amitriptyline dan ketamine diterapkan secara terpisah  aksi

dari onset dalam waktu 10 sampai 15 menit, sementara
menggabungkan baik amitriptyline atau ketamine dengan
fenitoin  onset dari tindakan kurang dari 5 menit
1997 Faster onset of action: kombinasi ketamine dan
amitriptyline, menbandingkan dengan senyawa tunggal topikal.
Sebuah analgesik topikal harus menembus Stratum lipofilik
korneum, yang tebalnya sekitar 0,02 mm ,untuk mencapai ujung
saraf nosiseptif yg terletak di Stratum spinosum. Sifat lipofilik
fenitoin, ukuran molekul kecil (252 Dalton), konsentrasi tinggi
yang dipilih (10%), dan kehadiran Enhancer penetrasi  efek
onset yang cepat.
Faster onset of action dengan menambahkan fenitoin ke analgesik
lain dalam formulasi topikal, fenitoin mungkin mempengaruhi
epidermal keratinocytes, dan mempengaruhi nociceptors sampai
lapisan atas Stratum spinosum.

Na pada epidermal keratinosit dalam sindrom nyeri yang

diregulasi, dan hasil aktivasi dalam pelepasan ATP mengarah
ke aktivasi reseptor P2X pada akhiran sensorik nosiseptif.
Fenitoin sebagai stabilizer Na dengan demikian dapat
menstabilkan teregulasi Na dari Keratinocyte dalam sindrom
nyeri.
 Longer duration of analgesia

Mekanisme masih tidak diketahui. Dari senyawa lain yang

digunakan sebagai adjuvan diketahui bahwa ini efek anestesi
lokal yang lebih lama.
Sebagai contoh, perpanjangan nyeri mengurangi efeknya diamati
ketika menggunakan magnesium sulfat sebagai ajduvan untuk
anestesi lokal dalam blok saraf perineural; dalam blok neuraxial
dexmedetomidine adjuvan untuk anestesi lokal dan untuk
memperpanjang durasi analgesia.
 More pronounced analgesia

Penggunaan beberapa analgesik oral dari kelas yang berbeda

memberikan pengurangan rasa sakit yang lebih jelas
dibandingkan dengan analgesik oral tunggal. Ada beberapa bukti
bahwa kombinasi dari analgesik topikal (Co)
1. menurunnya rasa sakit yang lebih nyata dibandingkan dengan
monoterapi topikal.
2. Mempengaruhi beberapa reseptor dan/atau meningkatkan
afinitas dari senyawa analgesik utama.
 KESIMPULAN

Fenitoin tampaknya menambah komponen analgesik lain

ketika ditambahkan ke formulasi topikal. Reseptor yang luas
dan afinitas dari ion channell mungkin menjelaskan efek
sinergis yang di temukan ketika menggabungkan fenitin
dengan senyawa analgesik. Pasien tidak melaporkan efek
samping dalam pengobatan nyeri neuropatik, ketika diobati
dengan kombinasi fenitoin topikal dan senyawa analgesik
lainnya
lanjutan

Analgesik topikal memiliki keuntungan lebih dari analgesik

oral, seperti tidak adanya efek samping sistemik,
kecenderungan rendah untuk interaksi obat-obat,
sementara mengarah ke konsentrasi yang lebih tinggi dari
senyawa aktif di daerah nyeri, onset cepat dari nyeri,
peningkatan kesesuaian, dan tidak ada risiko
penyalahgunaan
 Conflict of Interest

Para penulis adalah pemegang dari kedua hak paten:

1) fenitin topikal untuk digunakan dalam pengobatan nyeri
neuropati perifer dan
2) 2) komposisi topikal farmasi yang mengandung fenitosis
dan (Co-) analgesik untuk pengobatan sakit kronis.
Penulis tidak melaporkan konflik kepentingan lain dalam
pekerjaan ini.
TERIMA KASIH