Bagian Ilmu Anastesi Journal Reading

Fakultas Kedokteran JUNI 2020

Universitas Pattimura

Phenytoin in Topical Formulations Augments Pain Reduction of

Other Analgesics in the Treatment of Neuropathic Pain

Ade Irwan Suryadi

NIM. 2018-84-047

Pembimbing :
dr. Fahmi Maruapey, Sp.An
dr Ony W. Angkejaya, Sp. An

DIBAWAKAN DALAM RANGKA TUGAS KEPANITERAAN KLINIK

BAGIAN ILMU ANASTESI
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS PATTIMURA
AMBON
2020
 ABSTRAK
Formulasi analgesik topikal mendapatkan bunga untuk
pengobatan nyeri neuropati perifer sejak awal 2000. Keuntungan
dari analgesik topikal atas obat oral adalah tidak adanya efek
samping sistemik dan interaksi obat-obat, konsentrasi yang lebih
tinggi dari senyawa aktif di daerah nyeri, onset cepat pada
tindakan, peningkatan kepatuhan, dan tidak ada risiko
penyalahgunaan.

Kebanyakan pasien mengalami penurunan efek nyeri dalam 30

menit setelah penerapan analgesik topikal, seperti krim yang
mengandung amitriptyline, ketamine, Baclofen, atau clonidine.
 lanjutan

Pada beberapa pasien durasi formulasi analgesik topikal yang

diterapkan pendek atau pengurangan rasa sakit tidak mencukupi.
Oleh karena itu, strategi untuk memperpanjang durasi dan
mengintensifkan efek analgesik yang diperlukan.

Kami menemukan bahwa fenitoin menambah efek analgesik topikal,

 onset cepat tindakan, durasi yang lebih lama analgesia, dan efek
penghilang rasa sakit yang intensif
lanjutan

Terdapat 6 kasus di mana fenitoin 5% atau 10% mengarah ke

peningkatan efek terapeutik amitriptyline diterapkan topikal 10%,
ketamine 10%, Baclofen 5%, atau clonidine 0,2% krim dalam
pengobatan nyeri neuropati. Kami juga menghadirkan tes respons
analgesik yang cepat untuk mengidentifikasi responden dalam
jangka waktu penilaian 30 menit setelah aplikasi uji coba.
 PENDAHULUAN

Keuntungan ini didasarkan pada fakta bahwa analgesik topikal

memiliki mekanisme perifer tindakan, tanpa perlu untuk
memasuki aliran darah. Terutama pada pasien geriatri dengan
nyeri neuropatik, dengan risiko tinggi efek samping yang tidak
diinginkan, interaksi obat-obat atau diubah metabolisme karena
asupan beberapa obat, analgesik topikal harus dianggap sebagai
pilihan pengobatan lini pertama.2
Lanjutan

Institute for Neuropathic Pain kami mengembangkan dan

menguji topikal diperparah analgesik, seperti ketamine 10%,
amitriptyline 10%, dan Baclofen 5% krim.3-10 Kebanyakan
responden mengalami nyeri mengurangi efek dalam 30 menit
setelah aplikasi. Menggunakan tes respons analgesik topikal,
penanggap dapat diidentifikasi dalam 30 menit periode penilaian
setelah aplikasi tes
Lanjutan

Menemukan bahwa fenitin antikonvulsan tua memiliki sifat yang

luar biasa. Fenitoin ditambahkan ke senyawa aktif lainnya dalam
formulasi topikal menyebabkan augmentasi efek, seperti onset
cepat tindakan, durasi yang lebih lama dari analgesia, dan/atau
nyeri yang intensif menghilangkan efek. Fenitin topikal saat ini
hanya dikenal untuk mempercepat penyembuhan ulkus kronis
dan luka
PERSENTASI KASUS
 KASUS 1: NEUROPATI SERAT KECIL (SFN)

Seorang pria berusia 57 tahun menderita gejala SFN, diperlakukan

dengan pregabalin, tanpa cukup mengurangi rasa sakit. Pasien
mengeluh nyeri terbakar, kesemutan dan dingin di kaki dan
tangan, menjengkelkan sambil berdiri dan berjalan.
diperlakukan dengan ketamine 10% krim. Hal ini mengakibatkan
setelah 10 menit dalam pengurangan sedikit nyeri terbakar,
meskipun kesemutan diperburuk. Lain belum diperlakukan bagian
dari kaki yang paling menyakitkan kemudian diobati dengan
fenitoin 10% krim. Ini dihasilkan dalam jangka waktu 10 menit
dalam pengurangan nyeri terbakar serta kedinginan.

Menambahkan krim fenitoin di atas krim ketamine dihasilkan dalam

5 menit dalam pengurangan rasa sakit lebih lanjut dari 6,5 ke 3 pada
NRS. Anehnya, kesemutan yang diperparah memprovokasikan oleh
ketamine Cream menghilang sama sekali setelah aplikasi dari krim
fenitoin. Temuan keseluruhan diungkapkan oleh pasien sebagai: "itu
semua terasa sekarang damai dan berhenti di daerah di mana dua
krim yang diterapkan". Perbaikan berlangsung selama 24 jam.
 KASUS 2: SAKIT NEUROPATI DIABETES

Seorang 69 tahun pria menderita sejak 2007 dari sakit

neuropatikik diabetes di kedua forefeet dan mencetak rasa sakit
sebagai 9 pada NRS. Rasa sakit itu ditandai dengan pembakaran,
sengatan listrik, kesemutan, pin dan jarum, allodynia setelah soft
stroking. Terutama allodynia di kaki kirinya mengganggunya pada
malam hari.
Pregabalin 75 mg dua kali sehari tidak memiliki efek apapun.
Mengelola ketamine 10% krim, mengakibatkan pengurangan rasa
sakit dari 9 untuk 5,5 pada NRS, dengan onset efek 25 menit dan
durasi pengurangan rasa sakit dari 6,5 jam.

Menambahkan fenitosis 10% di atas ketamine 10% krim

mengakibatkan timbulnya efek sekitar 5 menit, pengurangan rasa
sakit untuk 2,5 pada NRS, dan durasi lama efek 11 jam.
 KASUS 3: KRONIS IDIOPATIK AKSONAL
POLINEUROPATI (CIAP)

Seorang 63 tahun pria menderita sejak 2012 dari CIAP dengan rasa
sakit di kedua kaki (8 pada NRS) dengan karakteristik sebagai
berikut: pembakaran, pin dan jarum dan mati rasa.
Amitriptyline oral tidak memiliki efek menghilangkan rasa sakit.
Topikal clonidine 0,2% krim mengurangi gejala setelah 15 menit:
sensasi pin dan jarum adalah reducd ke 5 dan nyeri terbakar untuk
2,5 pada NRS. Durasi efeknya adalah 6 jam saja, mengakibatkan
tidur terganggu.

Setelah menambahkan fenitoin 5% untuk clonidine 0,2% krim, onset

efek adalah dalam 5 menit, sensasi pin dan jarum lebih dikurangi
untuk Skor 2,5, dan nyeri terbakar untuk Skor 0 pada NRS. Durasi
efeknya adalah 10 jam; dengan demikian, ia bisa tidur sepanjang
malam. Dia juga dapat mengurangi penggunaan krim dari 3 untuk 2
kali sehari setelah fenitin ditambahkan.
 KASUS 4: KEMOTERAPI DIINDUKSI
POLYNEUROPATHY (CIPN)

Seorang pria 67 tahun menderita sejak 2015 CIPN yang

dikembangkan selama pengobatan dengan oxaliplatin dari
metastasis karsinoma rektal. Dia mengalami rasa sakit sebagai
kesemutan, pin dan jarum dan mati rasa di kedua kakinya dan
mengeluhkan kedingaran kaki. Dia mencetak keluhan sebagai 5
pada NRS.
Kombinasi krim lidokain 3% bersama-sama dengan isosorbide
dinitrate 0,4% krim mengurangi rasa sakit ke 4 pada NRS. Untuk
memeriksa perbedaan efek antara fenitoin 10% krim,
dibandingkan dengan kombinasi fenittoin 10% dan Baclofen 5%
krim, fenitoin 10% krim diterapkan pada kaki kiri, dan krim
kombinasi diaplikasikan pada kaki kanan

Dia mengalami pengurangan rasa sakit dari kaki kiri dari 4 sampai 3
dan kaki kanan dari 4 ke 1 pada NRS. Booster fenitoin 10% krim
diterapkan sendiri hanya memiliki sedikit gejala mengurangi efek,
sementara dalam kombinasi dengan Baclofen 5% krim pengurangan
gejala yang jelas terlihat.
 KASUS 5: CIPN

Seorang pria 48 tahun menderita leukemia akut diperlakukan

dengan mitoxantrone dan Etoposide pada Juli 2014. Kemoterapi
disebabkan sindrom tangan-kaki (kemerahan dan edema), dan
nyeri neuropati di kaki. Dia menggambarkan rasa sakit sebagai
pembakaran, kesemutan, pin dan jarum, dan mencetak rasa sakit
ini dengan 8,5 di NRS pada November 2015. Pemeriksaan fisik
menunjukkan hipoestesia untuk penjepusan dan sentuhan, dan
allodynia
 Amitriptyline 10% krim berkurang dalam 8 menit rasa sakit untuk
Skor 0 pada NRS, meskipun hanya untuk 1 sampai 1,5 jam. Pada
bulan Oktober 2016, ia mencetak nyeri neuropatikik sebagai 6
pada NRS. Dia kemudian diperlakukan dengan fenitin 5% krim,
yang juga mengakibatkan hilangnya lengkap nyeri neuropatit,
meskipun durasi jelas lebih lama: 3,5 jam, dengan onset efek 15
menit setelah aplikasi

• Kombinasi fenitoin 5% dan amitriptyline 10% mengakibatkan

hilangnya lengkap rasa sakit, dengan efek berkepanjangan total 8
jam dan onset aksi dari 3 menit. Dia bisa tidur lagi sepanjang
malam tanpa terganggu.
 KASUS 6: NYERI NEUROPATIIC SETELAH
SINDROM GUILLAIN-BARRE

Seorang pria 63 thn menderita sindrom Guillain-Barre di 1980. Dia

pulih dengan sequelae kecil: mati rasa kaki, mengurangi ekspresi
wajah, dan fungsi motorik berkurang dari tangan kiri. Pada 2011,
ia mengalami rasa sakit menusuk di kaki kiri besarnya (8,5 pada
theNRS) terutama pada malam hari.
Pregabalin oral memiliki beberapa efek mengurangi rasa sakit, tapi
ia mengalami mengganggu efek samping: kecemasan dan depresi.
Baclofen 5% krim jelas mengurangi rasa sakit sepenuhnya, tetapi
harus diterapkan 2 sampai 4 kali pada malam hari.

Menambahkan fenitoin 5% untuk Baclofen 5% krim berkepanjangan

mengurangi rasa sakit efek jauh dan hanya satu aplikasi sebelum
tidur diperlukan.
 DISKUSI

fenitoin dapat menambah efek ketamine 10% dan Baclofen 5% di

trigeminal neuralgia.13 Menambahkan fenitin untuk analgesik
atau Co-analgesik dalam formulasi topikal, menyebabkan :
1) Onset lebih cepat dari tindakan
2) Durasi lebih lama dari analgesia
3) Lebih jelas analgesia dalam nyeri neuropatikik
lanjutan

Mekanisme aksi fenitoin adalah pleiotropic, terkait dengan

sejumlah saluran ion dan target lainnya.
Fenitoin dikenal sebagai non-selektif tegangan-gated sodium
Channel (Na) stabilizer.14 Selanjutnya, fenitoin menghambat
tegangan tergantung L-jenis saluran kalsium,15 dan
mempengaruhi reseptor GABA
lanjutan

Campell, et al. meneliti fenomena ini dalam randomized

controlled trial pada pasien yang menderita painful diabetic
neuropathy.17 Efektivitas topikal clonidine 0,1% dalam
mengurangi rasa sakit tergantung pada keparahan atau intensitas
nyeri diukur 30 menit setelah capsaicin 0,1% aplikasi.
 Faster onset of action

Amitriptyline dan ketamine diterapkan secara terpisah

menyebabkan terjadinya tindakan dalam 10 sampai 15 menit,
sementara menggabungkan baik amitriptyline atau ketamine
dengan fenitosis menyebabkan onset tindakan kurang dari 5
menit
1997 Faster onset of action: kombinasi ketamine dan
amitriptyline, dibandingkan dengan senyawa tunggal topikal.18
Sebuah analgesik topikal harus menembus Stratum lipofilik
korneum, yang adalah sekitar 0,02 mm tebal,19 untuk mencapai
ujung saraf nosiseptif terletak di Stratum spinosum. Sifat lipofilik
fenitoin, ukuran molekul kecil (252 Dalton), konsentrasi tinggi
yang dipilih (10%), dan kehadiran Enhancer penetrasi  efek
onset yang cepat.
Faster onset of action dengan menambahkan fenitin ke analgesik
lain dalam formulasi topikal, fenitoin mungkin mempengaruhi
epidermal keratinocytes, yang pada gilirannya mereka dapat
mempengaruhi nociceptors mencapai hingga lapisan atas Stratum
spinosum.20

Na pada epidermal keratinosit dalam sindrom nyeri yang

diregulasi,21 dan hasil aktivasi dalam rilis ATP mengarah ke
aktivasi reseptor P2X pada akhiran sensorik nosiseptif. Fenitoin
sebagai stabilizer Na dengan demikian dapat menstabilkan
teregulasi Na dari Keratinocyte dalam sindrom nyeri.14,22
 Longer duration of analgesia

Mekanisme masih tidak diketahui. Dari senyawa lain yang

digunakan sebagai adjuvan diketahui bahwa ini efek
berkepanjangan anestesi lokal.
Sebagai contoh, perpanjangan nyeri mengurangi efek diamati
ketika menggunakan magnesium sulfat sebagai ajuvan untuk
anestesi lokal dalam blok saraf perineural24; dalam blok neuraxial
dexmedetomidine ajuvan untuk anestesi lokal memperpanjang
durasi analgesia.25
 More pronounced analgesia

Penggunaan beberapa analgesik oral dari kelas yang berbeda

memberikan pengurangan rasa sakit yang lebih jelas
dibandingkan dengan analgesik oral tunggal.26-29 Ada beberapa
bukti bahwa kombinasi dari analgesik topikal (Co)pengurangan
rasa sakit yang lebih nyata dibandingkan dengan monoterapi
topikal.30-32 Mempengaruhi beberapa reseptor dan/atau
meningkatkan afinitas dari senyawa analgesik utama.
 KESIMPULAN

Afinitas yang luas reseptor dan ion saluran mungkin

menjelaskan efek sinergis yang kita temukan ketika
menggabungkan fenitin dengan senyawa analgesik. Pasien
kami tidak melaporkan efek samping dalam pengobatan
nyeri neuropatikan, ketika diobati dengan kombinasi
fenitoin topikal dan senyawa analgesik lainnya
 lanjutan

Analgesik topikal memiliki keuntungan lebih dari analgesik

oral, seperti tidak adanya efek samping sistemik,
kecenderungan rendah untuk interaksi obat-obat, sementara
mengarah ke konsentrasi yang lebih tinggi dari senyawa aktif
di daerah nyeri, onset cepat dari nyeri, peningkatan
kepatuhan, dan tidak ada risiko penyalahgunaan
 Conflict of Interest

Para penulis adalah pemegang dua paten:

1) fenitin topikal untuk digunakan dalam pengobatan nyeri
neuropati perifer dan
2) 2) komposisi topikal farmasi yang mengandung fenitosis
dan (Co-) analgesik untuk pengobatan sakit kronis.
Penulis tidak melaporkan konflik kepentingan lain dalam
pekerjaan ini.