FENITOIN DALAM FORMULASI TOPIKAL MENAMBAH MENGURANGI RASA

SAKIT DARI ANALGESIK LAIN DALAM PENGOBATAN NYERI NEUROPATI

David J Kopsky and Jan M Keppel Hesselink

ABSTRAK
Formulasi analgesik topikal mendapatkan bunga untuk pengobatan nyeri neuropati perifer sejak
awal 2000. Keuntungan dari analgesik topikal atas obat oral adalah tidak adanya efek samping
sistemik dan interaksi obat-obat, konsentrasi yang lebih tinggi dari senyawa aktif di daerah nyeri,
onset cepat pada tindakan, peningkatan kepatuhan, dan tidak ada risiko penyalahgunaan. Dalam
banyak nyeri neuropatif perifer menyatakan daerah nyeri yang kecil dan dengan demikian
analgesik topikal cocok. Kebanyakan pasien mengalami penurunan efek nyeri dalam 30 menit
setelah penerapan analgesik topikal, seperti krim yang mengandung amitriptyline, ketamine,
Baclofen, atau clonidine. Hal ini membantu untuk dengan cepat mengidentifikasi responden pada
krim analgesik yang dipilih.
Sayangnya, pada beberapa pasien durasi formulasi analgesik topikal yang diterapkan pendek
dan/atau pengurangan rasa sakit tidak mencukupi. Oleh karena itu, strategi untuk
memperpanjang durasi dan mengintensifkan efek analgesik yang diperlukan. Kami menemukan
bahwa fenitoin menambah efek analgesik topikal, menyebabkan onset cepat tindakan, durasi
yang lebih lama analgesia, dan efek penghilang rasa sakit yang intensif. Kami akan hadirkan 6
kasus di mana fenitoin 5% atau 10% mengarah ke peningkatan efek terapeutik amitriptyline
diterapkan topikal 10%, ketamine 10%, Baclofen 5%, atau clonidine 0,2% krim dalam
pengobatan nyeri neuropati. Kami juga menghadirkan tes respons analgesik yang cepat untuk
mengidentifikasi responden dalam jangka waktu penilaian 30 menit setelah aplikasi uji coba.
Responders didefinisikan sebagai mengalami setidaknya 2 poin pengurangan intensitas rasa
sakit, yang diukur dengan 11-titik skala angka penilaian. Responders kemudian diperlakukan
dengan krim analgesik sebagai diuji.

PENDAHULUAN
Sejak 2000 analgesik topikal telah mendapatkan bunga untuk pengobatan nyeri
neuropatif perifer. Hal ini paling mungkin karena fakta bahwa analgesik topikal memiliki
sejumlah keuntungan lebih dari obat oral, seperti tidak adanya efek samping sistemik dan
interaksi obat bius, cepat onset nyeri, konsentrasi tinggi dari senyawa aktif di daerah aplikasi,
peningkatan kepatuhan, dan tidak ada risiko penyalahgunaan 1. Keuntungan ini didasarkan pada
fakta bahwa analgesik topikal memiliki mekanisme perifer tindakan, tanpa perlu untuk
memasuki aliran darah. Terutama pada pasien geriatri dengan nyeri neuropatik, dengan risiko
tinggi efek samping yang tidak diinginkan, interaksi obat-obat dan/atau diubah metabolisme
karena asupan beberapa obat, analgesik topikal harus dianggap sebagai pilihan pengobatan lini
pertama.2
di Institute for Neuropathic Pain kami mengembangkan dan menguji topikal diperparah
analgesik, seperti ketamine 10%, amitriptyline 10%, dan Baclofen 5% krim. 3-10 Kebanyakan
responden mengalami nyeri mengurangi efek dalam 30 menit setelah aplikasi. Menggunakan tes
respons analgesik topikal, penanggap dapat diidentifikasi dalam 30 menit periode penilaian
setelah aplikasi tes. Responder didefinisikan sebagai pengurangan minimal 2 poin dari intensitas
nyeri, sebagaimana diukur dengan skala peringkat numerik 11-titik (NRS). Setelah
mengidentifikasi responder seperti itu, kami meresepkan analgesik topikal yang diuji.
Sayangnya, beberapa pasien kami mengalami nyeri hanya untuk jangka waktu yang
singkat (misalnya 1 sampai 2 jam). Dalam pencarian kami untuk memecahkan masalah ini kami
menemukan bahwa fenitin antikonvulsan tua memiliki sifat yang luar biasa. Fenitosis
ditambahkan ke senyawa aktif lainnya dalam formulasi topikal menyebabkan augmentasi efek,
seperti onset cepat tindakan, durasi yang lebih lama dari analgesia, dan/atau nyeri yang intensif
menghilangkan efek. Fenitin topikal saat ini hanya dikenal untuk mempercepat penyembuhan
ulkus kronis dan luka.11,12 Dalam studi ini 6 kasus di mana fenitin ditambahkan sebagai Booster
untuk analgesik dalam formulasi topikal pada pasien yang menderita berbagai sindrom nyeri
neuropati disajikan.

PERSENTASI KASUS
KASUS 1: NEUROPATI SERAT KECIL (SFN)
Seorang pria berusia 57 tahun menderita gejala SFN, diperlakukan dengan pregabalin, tanpa
mengurangi rasa sakit. Pasien mengeluh nyeri terbakar, kesemutan dan dingin di kaki dan
tangan, diperparah saat berdiri dan berjalan. Salah satu bagian dari daerah nyeri neuropatih
(terletak di kaki yang paling menyakitkan) diperlakukan dengan ketamine 10% krim. Hal ini
mengakibatkan setelah 10 menit dalam pengurangan sedikit nyeri terbakar, meskipun kesemutan
diperburuk. Lain belum diperlakukan bagian dari kaki yang paling menyakitkan kemudian
diobati dengan fenitoin 10% krim. Ini dihasilkan dalam jangka waktu 10 menit dalam
pengurangan nyeri terbakar serta kedinginan. Menambahkan krim fenitoin di atas krim ketamine
dihasilkan dalam 5 menit dalam pengurangan rasa sakit lebih lanjut dari 6,5 ke 3 pada NRS.
Anehnya, kesemutan yang diperparah memprovokasikan oleh ketamine Cream menghilang sama
sekali setelah aplikasi dari krim fenitoin. Temuan keseluruhan diungkapkan oleh pasien sebagai:
"itu semua terasa baik di daerah di mana dua krim yang diterapkan". Perbaikan berlangsung
selama 24 jam.

KASUS 2: NYERI NEUROPATI DIABETES

Seorang pria berusia 69 tahun menderita nyeri neuropatikik diabetes sejak 2007 di kedua kaki
bagian depan dan memberikan rasa sakit sekitar 9 dari NRS. Rasa sakit itu seperti terbakar,
sengatan listrik, kesemutan, pin dan jarum, allodynia (nyeri dalam menanggapi rangsangan
biasanya tidak menyakitkan) setelah soft stroking. Terutama allodynia di kaki kirinya
mengganggunya pada malam hari. Pregabalin 75 mg dua kali sehari tidak memiliki efek apapun.
Mengelola ketamine 10% krim [8], mengakibatkan pengurangan rasa sakit dari 9 ke 5,5 pada
NRS, dengan onset efek 25 menit dan durasi pengurangan rasa sakit dari 6,5 jam. Menambahkan
fenitoin 10% di atas ketamine 10% krim mengakibatkan timbulnya efek sekitar 5 menit,
pengurangan rasa sakit untuk 2,5 pada NRS, dan durasi lama efek 11 jam.

KASUS 3: KRONIS IDIOPATIK AKSONAL POLINEUROPATI (CIAP)

Seorang pria berusia 63 tahun menderita CIAP sejak 2012 dengan rasa sakit di kedua kaki (8
pada NRS) dengan karakteristik sebagai berikut: rasa terbakar, pin dan jarum dan mati rasa.
Amitriptyline oral tidak memiliki efek menghilangkan rasa sakit. Topikal clonidine 0,2% krim
mengurangi gejala setelah 15 menit: sensasi pin dan jarum adalah berkurang ke 5 dan nyeri
terbakar menjadi 2,5 pada NRS. Durasi efeknya adalah 6 jam saja, mengakibatkan tidur
terganggu. Setelah menambahkan fenitoin 5% ke clonidine 0,2% krim, efek onsetnya dalam 5
menit, sensasi pin dan jarum lebih dikurangi ke Skor 2,5, dan nyeri terbakar kw Skor 0 pada
NRS. Durasi efeknya adalah 10 jam; dengan demikian, ia bisa tidur sepanjang malam. Dia juga
dapat mengurangi penggunaan krim dari 3 ke 2 kali sehari setelah fenitin ditambahkan.
KASUS 4: KEMOTERAPI MENGINDUKSI POLYNEUROPATHY (CIPN)
Seorang pria 67 tahun menderita CIPN sejak 2015 sebuah perkembangan selama pengobatan
dengan oxaliplatin dari metastasis karsinoma rektal. Dia mengalami rasa sakit seperti kesemutan,
pin dan jarum dan mati rasa di kedua kakinya dan mengeluhkan kedinginan di kaki. Dia
membuat keluhannya dengan skor 5 pada NRS. Kombinasi krim lidokain 3% bersama-sama
dengan isosorbide dinitrate 0,4% krim mengurangi rasa sakit menjadi 4 pada NRS. Untuk
memeriksa perbedaan efek antara fenitoin 10% krim, dibandingkan dengan kombinasi fenitoin
10% dan Baclofen 5% krim, fenitoin 10% krim diterapkan pada kaki kiri, dan krim kombinasi
diaplikasikan pada kaki kanan. Dia mengalami pengurangan rasa sakit dari kaki kiri dari 4
sampai 3 dan kaki kanan dari 4 ke 1 pada NRS. Booster fenitoin 10% krim diterapkan sendiri
hanya memiliki sedikit gejala mengurangi efek, sementara dalam kombinasi dengan Baclofen
5% krim pengurangan gejala yang jelas terlihat.

KASUS 5: CIPN
Seorang pria 48 tahun menderita leukemia akut diperlakukan dengan mitoxantrone dan
Etoposide pada Juli 2014. Kemoterapi menyebabkan sindrom pada tangan-kaki (kemerahan dan
edema), dan nyeri neuropati di kaki. Dia menggambarkan rasa sakit seperti terbakar, kesemutan,
pin dan jarum, dan rasa sakit ini dengan skor 8,5 di NRS pada November 2015. Pemeriksaan
fisik menunjukkan hipoestesia untuk tusukan pin dan sentuhan, dan allodynia. Amitriptyline
10% krim berkurang dalam 8 menit untuk rasa sakit dan Skornya 0 pada NRS, meskipun hanya 1
sampai 1,5 jam. Pada bulan Oktober 2016, ia memberikan skor 6 umtuk nyeri neuropatikik pada
NRS. Dia kemudian diperlakukan dengan fenitin 5% krim, yang juga mengakibatkan hilangnya
rasa nyeri neuropatit secara komplit, meskipun durasi jelas lebih lama: 3,5 jam, dengan efek
onset 15 menit setelah aplikasi. Kombinasi fenitoin 5% dan amitriptyline 10% mengakibatkan
hilangnya rasa sakit secara menyeluruh, dengan total efek yang panjang yaitu 8 jam dan onset
aksi dari 3 menit. Dia bisa tidur lagi sepanjang malam tanpa terganggu.

KASUS 6: NYERI NEUROPATIIC SETELAH SINDROM GUILLAIN-BARRE

Seorang pria 63 tahun menderita sindrom Guillain-Barre di 1980. Dia pulih dengan sequelae
kecil: mati rasa pada kaki, ekspresi wajah berkurang, dan fungsi motorik berkurang dari tangan
kiri. Pada 2011, ia mengalami rasa sakit tertusuk di kaki kiri yang besar (8,5 pada NRS) terutama
pada malam hari. Pregabalin oral memiliki beberapa efek mengurangi rasa sakit, tapi ia
mengalami efek samping: kecemasan dan depresi. Baclofen 5% krim jelas mengurangi rasa sakit
sepenuhnya, tetapi harus diterapkan 2 sampai 4 kali pada malam hari. Menambahkan fenitoin 5%
untuk Baclofen 5% krim berkepanjangan untuk mengurangi rasa sakit dan hanya satu kali
aplikasi sebelum tidur.
Tak satu pun di atas dijelaskan pasien melaporkan efek samping lokal atau sistemik, krim
ditoleransi dengan baik dan administrasi dilakukan tanpa masalah.

DISKUSI
Baru-baru ini, kami melaporkan bahwa fenitoin dapat menambah efek ketamine 10% dan
Baclofen 5% di trigeminal neuralgia. 13 Menambahkan fenitin untuk analgesik atau Co-analgesik
dalam formulasi topikal, menyebabkan 1) onset lebih cepat dari tindakan, 2) durasi lebih lama
dari analgesia, dan 3) lebih jelas analgesia dalam nyeri neuropatikik. Mekanisme aksi fenitoin
adalah pleiotropic, terkait dengan sejumlah saluran ion dan target lainnya, dan dengan demikian
efek sinergis bila dikombinasikan dengan analgesik yang dijelaskan di bawah ini diharapkan.
Fenitoin dikenal sebagai non-selektif tegangan-gated sodium Channel (Na) stabilizer. 14
Selanjutnya, fenitoin menghambat tegangan tergantung L-jenis saluran kalsium,15 dan
mempengaruhi reseptor GABA.16 Namun, spektrum penuh mekanisme fenitoin tindakan masih
berlangsung.
Fungsi nociceptor yang utuh dalam epidermis sangat penting untuk mencapai analgesia
dengan analgesik topikal. Campell, et al. meneliti fenomena ini dalam randomized controlled
trial pada pasien yang menderita painful diabetic neuropathy.17 Efektivitas topikal clonidine 0,1%
dalam mengurangi rasa sakit tergantung pada keparahan atau intensitas nyeri diukur 30 menit
setelah capsaicin 0,1% aplikasi.
Faster onset of action
Onset cepat tindakan setelah menambahkan fenitin ke krim analgesik, paling mungkin
karena efek sinergis dari fenitosis dan senyawa aktif lainnya. Seperti dijelaskan dalam kasus 2,
amitriptyline dan ketamine diterapkan secara terpisah menyebabkan terjadinya tindakan dalam
10 sampai 15 menit, sementara menggabungkan baik amitriptyline atau ketamine dengan
fenitosis menyebabkan onset tindakan kurang dari 5 menit. Onset cepat efek analgesik topikal
dalam literatur, jarang dijelaskan. Untuk pengetahuan kita, hanya satu publikasi menunjukkan
bahwa kombinasi senyawa menunjukkan onset cepat tindakan daripada senyawa tunggal. Dalam
paten dari 1997 onset cepat tindakan dijelaskan setelah aplikasi topikal dari kombinasi ketamine
dan amitriptyline, dibandingkan dengan senyawa tunggal topikal. 18 Sebuah analgesik topikal
harus menembus Stratum lipofilik korneum, yang adalah sekitar 0,02 mm tebal, 19 untuk
mencapai ujung saraf nosiseptif terletak di Stratum spinosum. Sifat lipofilik fenitosis, ukuran
kecil molekul (252 Dalton), konsentrasi tinggi yang dipilih (10%), dan kehadiran Enhancer
penetrasi dalam formulasi topikal mungkin menjelaskan onset cepat efek.
Onset cepat tindakan dengan menambahkan fenitin ke analgesik lain dalam formulasi
topikal, juga bisa berada dalam kenyataan bahwa fenitoin mungkin mempengaruhi epidermal
keratinocytes, yang pada gilirannya mereka dapat mempengaruhi nociceptors mencapai hingga
lapisan atas Stratum spinosum.20 Na pada epidermal keratinosit dalam sindrom nyeri yang
diregulasi,21 dan hasil aktivasi dalam rilis ATP mengarah ke aktivasi reseptor P2X pada akhiran
sensorik nosiseptif. Fenitoin sebagai stabilizer Na dengan demikian dapat menstabilkan
teregulasi na dari Keratinocyte dalam sindrom nyeri.14,22
Onset cepat tindakan lebih lanjut menunjukkan peran sensitisasi perifer dalam sindrom
nyeri. Meskipun sensitisasi Pusat dapat dipengaruhi dengan analgesik topikal, 23 dalam hal ini
seseorang mungkin mengharapkan timbulnya efek menjadi lebih lama dari yang dijelaskan
dalam kasus kami.
Longer duration of analgesia
Mekanisme pengurangan nyeri berkepanjangan ketika menambahkan fenitoin untuk
formulasi topikal dengan ketamine, Baclofen atau clonidine masih tidak diketahui. Dari senyawa
lain yang digunakan sebagai adjuvan diketahui bahwa ini efek berkepanjangan anestesi lokal.
Sebagai contoh, perpanjangan nyeri mengurangi efek diamati ketika menggunakan magnesium
sulfat sebagai ajuvan untuk anestesi lokal dalam blok saraf perineural24; dalam blok neuraxial
dexmedetomidine ajuvan untuk anestesi lokal memperpanjang durasi analgesia.25
More pronounced analgesia
Penggunaan beberapa analgesik oral dari kelas yang berbeda memberikan pengurangan
rasa sakit yang lebih jelas dibandingkan dengan analgesik oral tunggal. 26-29 Juga ada beberapa
bukti bahwa kombinasi dari analgesik topikal (Co) menyebabkan pengurangan rasa sakit yang
lebih nyata dibandingkan dengan monoterapi topikal.30-32 Mempengaruhi beberapa reseptor
dan/atau meningkatkan afinitas dari senyawa analgesik utama mungkin penjelasan untuk
pengurangan nyeri diucapkan.
Kesimpulannya, fenitoin tampaknya menambah senyawa analgesik lain ketika
ditambahkan ke formulasi toipikal. Afinitas yang luas reseptor dan ion saluran mungkin
menjelaskan efek sinergis yang kita temukan ketika menggabungkan fenitin dengan senyawa
analgesik. Pasien kami tidak melaporkan efek samping dalam pengobatan nyeri neuropatikan,
ketika diobati dengan kombinasi fenitoin topikal dan senyawa analgesik lainnya. Analgesik
topikal memiliki beberapa keuntungan lebih dari analgesik oral, seperti tidak adanya efek
samping sistemik, kecenderungan rendah untuk interaksi obat-obat, sementara mengarah ke
konsentrasi yang lebih tinggi dari senyawa aktif di daerah nyeri, onset cepat dari nyeri,
peningkatan kepatuhan, dan tidak ada risiko penyalahgunaan. Kami merekomendasikan untuk
melakukan tes-respon sebelum resep analgesik topikal, untuk mengoptimalkan pengobatan.

Conflict of Interest
Para penulis adalah pemegang dua paten: 1) fenitin topikal untuk digunakan dalam pengobatan
nyeri neuropati perifer dan 2) komposisi topikal farmasi yang mengandung fenitosis dan (Co-)
analgesik untuk pengobatan sakit kronis. Penulis tidak melaporkan konflik kepentingan lain
dalam pekerjaan ini.