Mood Stabilizer dan Antipsikotik untuk Mania Akut: Tinjauan Sistematik

dan Meta-Analisis Terapi Kombinasi/Augmentasi versus Monoterapi

Yusuke Ogawa • Aran Tajika • Nozomi Takeshima • Yu Hayasaka • Toshi A.

Furukawa

Abstrak
Latar Belakang Farmakoterapi tetap menjadi terapi andalan untuk bipolar mania
akut, tetapi ada banyak pilihan dalam farmakoterapi tersebut termasuk mood
stabilizer (MS) dan antipsikotik (AP).
Tujuan Untuk memberikan ulasan terkini dan komprehensif tentang efikasi,
akseptabilitas dan efek samping dari MS dan AP sebagai terapi kombinasi atau
augmentasi versus monoterapi dalam pengobatan mania akut.
Sumber Data. The Cochrane Central Register of Controlled Trials, MEDLINE,
PsycINFO, Scopus, dan database uji klinis yang diterbitkan antara awal database
tersebut ditulis hingga 1 Juli 2014 menjadi sumber data pada penelitian ini. Kata
kunci yang digunakan adalah: [gangguan bipolar, mania, manik, bipolar tipe
campuran, skizoafektif] dikombinasikan dengan nama-nama obat MS dan AP.
Daftar referensi dari semua uji randomized controlled trials (RCT), artikel yang
mengutip eksperimen terkait pengobatan tersebut, dan ulasan sistematis terbaru
juga menjadi sumber data dalam penelitian ini.
Pengambilan sampel RCT double-blind membandingkan MS dan AP sebagai
terapi kombinasi atau augmentasi dengan salah satu monoterapi selama
pengobatan fase akut mania dimasukkan dalam penelitian ini. Pencarian
elektronik menghasilkan 6.445 artikel potensial pada bulan September 2013 dan
264 referensi baru dalam pencarian yang diperbarui yang dilakukan pada bulan
Juli 2014. Akhirnya, 19 RCT dianggap memenuhi syarat untuk meta-analisis
peneliti: kombinasi MS dan AP atau terapi augmentasi dibandingkan dengan
monoterapi MS dalam 14 percobaan (n = 3.651) dan dengan monoterapi AP
dalam 6 percobaan (n = 606) [satu penelitian membandingkan terapi kombinasi
versus monoterapi MS dan monoterapi AP].
Ekstraksi Data Hasil utama pada penelitian ini adalah rata-rata perubahan nilai
pada skala penilaian yang divalidasi untuk mania dan semua penyebab
penghentian pada 3 minggu. Luaran sekunder termasuk respon, remisi, rata-rata
perubahan nilai untuk depresi, dropout karena efek samping obat dan efek obat
yang tidak dirasakan subjek penelitian, serta efek samping pada 3 minggu dan
rata-rata perubahan nilai pada skala penilaian yang divalidasi pada 1 minggu.
Menggunakan model acak, standardized mean difference (SMD), rasio risiko/risk
ratio (RR) dan angka-angka yang diperlukan untuk mendukung confidence
interval 95% (CI) perlu diperhatikan.

Hasil Sebagian besar pasien yang dilibatkan dalam uji coba yang membandingkan
terapi kombinasi/augmentasi dengan monoterapi MS pernah menjalani
pengobatan sebelumnya dengan MS, sementara lebih dari 70% peserta dalam uji
coba yang membandingkan terapi kombinasi/augmentasi dengan monoterapi AP
belum pernah menjalani pengobatan atau washed out dari pengobatan sebelumnya
sebelum randomisasi. Terapi kombinasi/augmentasi MS dan AP lebih efektif
daripada monoterapi MS dalam hal perubahan skor pada skala penilaian mania
selama 3 minggu (SMD -0.26; 95% CI -0.36 hingga -0.15) dan pada 1 minggu
(SMD -0.17, -0.29 hingga -0.04). Kombinasi MS plus AP/terapi augmentasi lebih
efektif daripada terapi monoterapi AP pada 3 minggu (SMD -0,31, -0,50 hingga
-0,12), tetapi tidak pada 1 minggu (SMD -0,22, -0,84 hingga 0,40). Tidak ada
perbedaan signifikan yang terlihat antara terapi kombinasi/augmentasi dan
kelompok monoterapi dalam penelitian. Penarikan dengan alasan apa pun
(MS+AP vs MS monoterapi: RR 0,99, 0,88-1,12; MS+AP vs AP monoterapi: RR
0,70, 0,47-1,04) atau efek samping (MS+AP vs MS monoterapi : RR 1,39, 0,97-
1,99; MS+AP vs AP monoterapi: RR 0,62, 0,27-1,40). Kombinasi/terapi
augmentasi memiliki lebih banyak efek samping, terutama efek sedasi, sementara
itu metode ini tidak meningkatkan depresi yang muncul akibat pengobatan.
Kesimpulan Menggabungkan MS dan AP lebih efektif dan lebih memiliki efek
samping dalam beberapa hal, tetapi secara keseluruhan dapat diterima sebagai
terapi lanjutan dari MS atau AP monoterapi, ketika salah satu monoterapi belum
berhasil. Saat ini tidak ada bukti kuat untuk menilai apakah terapi kombinasi MS
dan AP lebih efektif daripada monoterapi MS sebagai terapi awal untuk pasien
manik akut tanpa pengobatan sebelumnya.

1. Pendahuluan

Gangguan bipolar, penyebab utama disabilitas ke-18 di dunia [1], adalah

gangguan kronis dengan perkiraan prevalensi seumur hidup sekitar 1% [2].
Gangguan ini ditandai dengan episode manik dan depresi berulang. Dalam edisi
kelima Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-5) yang
diterbitkan pada tahun 2013, bab tentang “gangguan mood” tidak ada lagi dan
“gangguan bipolar dan gangguan terkait” dibedakan dengan jelas dari “gangguan
depresi”. Selain itu, konsep episode campuran yang memiliki gejala mania dan
depresi yang ada dalam kriteria DSM-IV telah dihapus. Alih-alih, episode manik,
hipomania, atau depresi dapat ditetapkan sebagai “dengan fitur campuran’.
Episode gangguan bipolar ini menghambat fungsi penderitanya serta kualitas
hidup mereka. Ini juga disertai dengan peningkatan morbiditas, biaya sosial-
ekonomi dan risiko bunuh diri yang signifikan [3].

Farmakoterapi tetap menjadi terapi andalan untuk bipolar mania akut, tetapi
ada banyak pilihan, termasuk mood stabilizer (MS) dan antipsikotik (AP).
Beberapa pedoman untuk pengobatan mania akut merekomendasikan bahwa
pengobatan lini pertama untuk episode manik harus monoterapi dengan mood
stabilizer, agen antipsikotik atau obat lain [4-6]. Kombinasi, seperti dua obat
diminum secara bersama-sama (terapi kombinasi) atau sebagai obat kedua yang
ditambahkan pada obat pertama (augmentasi), disarankan hanya untuk kasus
yang parah atau sebagai pilihan kedua pada pasien yang monoterapi tidak efektif.

Dua meta-analisis sebelumnya [7,8] telah menunjukkan efek yang lebih besar
untuk menambahkan AP pada MS dibandingkan dengan monoterapi MS selama
fase manik. Sayangnya, meta-analisis ini sekarang sudah ketinggalan zaman.
Metaanalisis ini mencakup hanya delapan [7] dan enam [8] studi, masing-masing,
diterbitkan sebelum 2004, tetapi beberapa uji randomized controlled trial (RCT)
penting dan dalam skala besar pada topik ini mulai dilakukan sejak saat itu.
Selain itu, tidak hanya remisi tetapi juga kecepatan onset penting untuk
pengobatan mania akut karena beberapa pasien menunjukkan perilaku berbahaya,
tetapi meta-analisis sebelumnya tidak mengevaluasi efikasi pada titik waktu awal
(misal pada 1 minggu). Selain itu, beberapa meta-analisis tentang efek samping,
termasuk depresi yang diinduksi obat [9], telah dilakukan, menghasilkan
pedoman yang tidak jelas untuk dokter sehubungan dengan keseimbangan
manfaat dan risiko ketika memilih alternatif pengobatan. Tidak ada analisis
subkelompok di antara MS yang berbeda telah dilakukan, yang menambah
lapisan ambiguitas dalam rekomendasi keputusan klinis. Lebih lanjut, MS plus
AP dibandingkan dengan MS saja, meskipun monoterapi dengan AP untuk mania
akut telah secara luas disediakan dalam praktek klinis baru-baru ini, dan tidak ada
ulasan sistematis atau meta-analisis yang membandingkan MS plus AP versus AP
monoterapi untuk mania akut telah diterbitkan sejauh ini.

Oleh karena itu, tujuan dari penelitian ini adalah untuk memperbarui dan
memperluas bukti mengenai farmakoterapi untuk mania akut dengan
membandingkan terapi kombinasi/augmentasi MS dan AP dibandingkan dengan
monoterapi terhadap efikasi dan efek samping penggunaan obat tersebut.

2. Metode

Strategi Pencarian, Kriteria Inklusi, Ekstraksi Data

RCT double-blind yang membandingkan kombinasi MS plus AP atau terapi

augmentasi dengan monoterapi selama pengobatan fase bipolar mania akut
diidentifikasi dengan mencari The Cochrane Central Register of Controlled
Trials (CENTRAL), MEDLINE, PsycINFO, dan Scopus untuk artikel yang
diterbitkan antara awal basis data dan 20 September 2013, serta pencarian yang
diperbarui dilakukan pada 1 Juli 2014. Peneliti menggunakan strategi pencarian
yang sensitif untuk RCT. Peneliti juga mencari basis data uji klinis, seperti
ClinicalTrials.gov, International Standard Randomized Controlled Trial Number
Register (ISRCTN) dan WHO International Clinical Trials Registry Platform
(ICTRP). Kata kunci yang digunakan adalah: [gangguan bipolar, mania, manik,
bipolar tipe campuran, skizoafektif] dan dikombinasikan dengan MS dan AP
termasuk nama merek obat tersebut. Peneliti mendefinisikan MS sebagai obat
yang digunakan untuk profilaksis maintenance jangka panjang dan yang bukan
berfungsi sebagai AP. Telah diketahui bahwa beberapa AP memiliki efek mood
stabilizer. Namun, dalam ulasan ini, peneliti membagi obat menjadi ‘antipsikotik’
dan ‘mood stabilizer selain antipsikotik’ untuk mengevaluasi efektivitas obat
kombinasi yang memiliki mekanisme berbeda. MS termasuk lithium, valproate,
dan carbamazepine. AP termasuk amisulpride, aripiprazole, asenapine,
chloropropazine, clozapine, flupentixol, fluphenazine, haloperiol,
levomepromazine, olanzapine, paliperidone, perazin, perphenazine,
prochlorperazine quetiapine, risperidone, sulpiride, ziprasidone, zotepine and
zuclopenthixol. Daftar referensi dari semua RCT yang diidentifikasi, artikel yang
mengutip uji eksperimen dan ulasan sistematis terbaru juga turut menjadi sumber
data dalam penelitian ini.
Semua RCT double-blind yang membandingkan AP ditambah kombinasi MS
atau terapi augmentasi dengan monoterapi selama pengobatan fase akut bipolar
mania dijadikan sumber data penelitian ini. Percobaan Quasi-randomized (seperti
pengobatan yang dialokasikan dalam beberapa hari dalam seminggu) dikeluarkan.
Tidak ada batasan bahasa atau waktu yang diterapkan. Dalam ulasan ini,
pengobatan akut didefinisikan sebagai 3 (kisaran, 2 sampai 6) minggu pengobatan
baik dalam analisis efikasi dan akseptibilitas, dan studi jangka panjang
dikeluarkan jika tidak memberikan data untuk periode antara 2–6 minggu. Pasien
dari kedua jenis kelamin dan berusia 18 tahun atau lebih tua dengan episode
manik atau campuran, dengan atau tanpa fitur psikotik, dari gangguan bipolar atau
skizoafektif sesuai dengan kriteria diagnostik standar dimasukkan. Peneliti
mengecualikan peserta dengan diagnosis primer bersamaan gangguan Axis I atau
II lain atau peserta dengan penyakit medis yang serius secara bersamaan.
Dua penulis ulasan secara independen memeriksa judul dan abstrak dari
semua publikasi yang diperoleh melalui strategi pencarian yang dijelaskan di atas.
Artikel lengkap dari semua studi yang diidentifikasi oleh salah satu penulis ulasan
diperoleh dan diperiksa oleh dua penulis ulasan untuk mengidentifikasi uji coba
yang memenuhi kriteria ulasan. Konflik pendapat tentang kelayakan studi dibahas
dengan penulis ulasan ketiga. Dua penulis tinjauan independen mengekstraksi
data dari setiap penelitian dan menilai risiko bias menggunakan alat “risiko bias”
Cochrane Collaboration [10], yang memberikan perhatian khusus pada generasi
urutan acak, pembatalan dari subjek penelitian, penyimpangan dari peserta dan
personel studi, integritas penilaian hasil yang acak, kelengkapan data hasil,
pelaporan selektif, dan bias lainnya. Setiap item dikategorikan memiliki risiko
bias tinggi, risiko bias rendah, atau risiko bias tidak jelas dalam setiap studi.
Setiap perbedaan pendapat diselesaikan melalui diskusi dengan penulis ulasan
ketiga. Bila perlu, penulis studi asli dihubungi untuk informasi lebih lanjut.

Tipe Pengukuran Hasil

Fokus pengobatan bipolar mania harus mencakup gejala akut mania,

gangguan perilaku dan psikosis [11]. Dalam ulasan ini, peneliti telah fokus pada
dua yang pertama, yang diukur dengan skala penilaian untuk mania yang
digunakan oleh semua studi yang disertakan. Luaran utama adalah (1) rata-rata
perubahan nilai pada skala penilaian yang divalidasi untuk mania, seperti Young
Mania Rating Scale (YMRS), dan (2) dropout karena alasan apa pun. Luaran
sekunder meliputi (1) respons gejala manik (diukur sebagai jumlah total pasien
yang mengalami penurunan keparahan manik setidaknya 50% dari nilai dasar), (2)
remisi (didefinisikan sebagai B12 pada YMRS), (3) rata-rata perubahan nilai pada
skala penilaian yang divalidasi untuk mania dari titik awal hingga titik 1 minggu,
(4) skor perubahan rata-rata pada skala penilaian tervalidasi untuk depresi, seperti
Hamilton Depression Rating Scale (HDRS) atau Rating Depresi Montgomery-
Australia Skala (MADRS), (5) dropout karena efek samping, (6) dropout karena
ketidakefisienan, dan (7) efek samping sesuai dengan laporan individu, seperti
gejala ekstrapiramidal (EPS), tremor, pengobatan depresi yang muncul,
somnolence, dan penambahan berat badan. Kecuali luaran sekunder (3) (skor
perubahan pada titik 1-minggu), titik waktu penilaian primer ditetapkan pada 3
minggu setelah pengacakan, tetapi jika data tersebut tidak tersedia, peneliti
menerima data yang diperoleh antara 2 dan 6 minggu, memberikan preferensi
untuk titik waktu terdekat dengan 3 minggu.

Sintesis Data dan Analisis Statistik

Peneliti melakukan 2 perbandingan: Perbandingan 1: MS plus terapi

kombinasi/augmentasi AP versus monoterapi, dan Perbandingan 2: MS plus terapi

kombinasi/augmentasi AP versus monoterapi AP.

Peneliti menggunakan model acak untuk metaanalisis [12] karena peneliti

telah mengantisipasi apriori beberapa heterogenitas klinis di antara populasi dan

intervensi yang akan dimasukkan dalam penelitian ini. Perbedaan rata-rata standar

(SMD) dan interval kepercayaan 95% (CI) dihitung untuk hasil yang

berkelanjutan. Peneliti menganalisis data titik akhir secara terpisah ketika data

perubahan tidak tersedia. Untuk data biner, rasio risiko (RR) dan 95% CI-nya

dihitung. Angka yang perlu diobati/number need to treat (NNT) dihitung dengan

mengambil rata-rata kejadian di antara kontrol dan kemudian menerapkan RR ke

tingkat ini.

Ketika sebuah penelitian melibatkan lebih dari dua kelompok pengobatan

yang relevan (misalnya, dua dosis keduanya dalam kisaran standar), peneliti

menggabungkan data kontinu mengikuti formula yang diberikan dalam Bagian

7.7.3.8 dari Cochrane Handbook untuk Tinjauan Intervensi Sistematik [10].

Ketika sebuah penelitian melibatkan dua kelompok terapi bersama dan kelompok

monoterapi, peneliti membagi kelompok monoterapi menjadi dua kelompok yang

berukuran sama untuk analisis subkelompok untuk menghindari penghitungan

ganda pada subyek yang sama. Semua data dianalisis berdasarkan prinsip

intention-to-treat (ITT): dropout selalu dimasukkan dalam analisis ini. Ketika

peserta ditarik dari percobaan sebelum titik akhir, diasumsikan bahwa kondisi

mereka akan tetap tidak berubah jika mereka tetap tinggal di percobaan. Kapan

pun data ITT disajikan oleh penulis, mereka lebih suka “per protokol atau set data

pelengkap”. Peneliti menghubungi penulis penelitian asli untuk data yang hilang.

Jika data yang hilang tidak dapat diperoleh, mereka dimasukkan menurut metode

yang divalidasi [13]. Koefisien korelasi intra-kelas (ICC) antara jumlah respon

yang diamati dan remisi dan angka yang sesuai yang diperoleh dari metode

imputasi ini dihitung untuk memeriksa validitas metode dalam bidang klinis ini.

Dengan tidak adanya data tambahan setelah permintaan kepada penulis, SD

diperkirakan dari CI, nilai t atau nilai P [10].

Peneliti menilai heterogenitas pertama dengan inspeksi visual dari plot.

Peneliti kemudian menghitung statistik I2 [12]. Selain statistik I2, peneliti

menghitung statistik Chi2 dan nilai P-nya dan mempertimbangkan arah dan

besarnya efek pengobatan. Karena uji Chi2 kurang kuat untuk mendeteksi

heterogenitas dalam meta-analisis dengan sejumlah kecil studi, nilai P sebesar

0,10 digunakan sebagai ambang batas signifikansi statistik.

Peneliti melakukan analisis subkelompok pra-rencana berikut: (1) jenis

MS dan AP, dan (2) keparahan mania pada awal (dibagi menurut median rata-rata

skor total YMRS yang dilaporkan pada awal). Peneliti juga melakukan analisis
sensitivitas sebagai berikut: (1) pengecualian uji coba di mana peserta telah

diobati dengan obat target tanpa periode pencucian untuk mengevaluasi

kemanjuran terapi kombinasi (bukan terapi augmentasi), dan (2) pengecualian uji

coba dengan risiko bias yang tinggi. Peneliti menyelidiki bias pelaporan dengan

membangun plot dan melakukan tes Egger [14] ketika sepuluh atau lebih studi

dikumpulkan untuk hasil utama. Analisis subkelompok pertama dilakukan untuk

semua luaran primer dan sekunder. Analisis sensitivitas pertama dilakukan untuk

kedua luaran primer. Analisis subkelompok kedua, analisis sensitivitas kedua dan

analisis alur corong dilakukan untuk hasil efikasi primer saja.

Peneliti menggunakan SPSS versi 20 (IBM Corporation, Somers, NY,

USA) untuk menghitung ICC, Versi Manager Review 5.1 (Nordic Cochrane

Center, Cochrane Collaboration; Copenhagen, Denmark;

http://ims.cochrane.org/revman) untuk melakukan meta-analisis, dan Stata versi

12.1 (Stata Corporation, College Station, TX, USA) untuk melakukan Tes Egger.

3. Hasil

Gambar 1 merangkum proses pemilihan studi. Pencarian elektronik

menghasilkan 6.445 artikel. Peneliti mengeliminasi 1.488 studi ganda. Setelah

judul dan abstrak diperiksa, teks lengkap diunduh dan ditinjau untuk 139 artikel.

Satu percobaan tambahan yang tidak dipublikasikan dari register percobaan dan

satu abstrak konferensi yang termasuk dalam tinjauan sistematis sebelumnya juga

diidentifikasi. Peneliti mengecualikan 122 laporan yang tidak memenuhi kriteria

kelayakan. Hasil dari dua penelitian lengkap tidak dilaporkan [15, 16]. Akhirnya,

19 RCT, yang termasuk total 4.250 pasien, dimasukkan dalam analisis. Empat
belas studi [17–30] (termasuk 3.651 pasien) membandingkan terapi kombinasi

MS/AP ditambah/terapi kombinasi dengan monoterapi MS, dan 6 studi (termasuk

606 pasien) membandingkan terapi kombinasi MS/kombinasi/augmentasi dengan

terapi AP dibandingkan terapi monoterapi AP [19, 31- 35] (satu penelitian [19]

membandingkan terapi kombinasi versus monoterapi MS dan monoterapi AP).

Pada bulan Juli 2014 peneliti memperbarui pencarian dan total 264

referensi baru diidentifikasi. Atas dasar informasi yang disediakan dalam judul

dan abstrak, lima studi yang berpotensi relevan dicatat tetapi saat mengambil

makalah lengkap, peneliti menemukan tidak ada studi yang memenuhi syarat.
Karakteristik Studi dan Penilaian Kualitas

Tabel 1 merangkum karakteristik studi. Usia rata-rata di baseline dari

semua uji coba yang disertakan adalah di bawah 43 tahun. Peserta telah diobati

dengan MS sebelum pengacakan di sebagian besar studi dalam Perbandingan 1,

meskipun dalam satu studi [19] tidak ada pasien yang menggunakan MS sebelum

dimasukkan ke dalam penelitian dan studi lain [26] menetapkan fase washout.

Dalam perbandingan 2, dari enam penelitian yang dimasukkan, sebagian besar

pasien tidak menggunakan terapi obat sebelum dimasukkannya penelitian dalam

satu studi [19], sekitar setengahnya menggunakan terapi obat [31], dan dua

percobaan [32, 33] telah menetapkan periode washout. Semua studi dalam

Perbandingan 1 dan setengah dari penelitian [19, 32, 35] dalam Perbandingan 2

disponsori oleh industri farmasi, dan sponsor dalam sisa penelitian tidak jelas [31,

33, 34].

Hanya sejumlah kecil data yang dapat diperoleh dari satu penelitian lama

[19] dan satu abstrak konferensi [28]. Lebih dari 30% pasien telah keluar dalam 8

studi [17, 20-23,29, 30] membandingkan terapi kombinasi/augmentasi vs

monoterapi MS. Kecuali untuk dua item ini (pelaporan hasil selektif dan data hasil

tidak lengkap), tidak ada penelitian yang dinilai memiliki risiko bias tinggi sesuai

dengan risiko alat bias dari Cochrane Handbook [10]. Nilai-nilai ICC antara yang

diamati dengan angka yang diperhitungkan adalah 0,99 untuk respon dan 0,98

untuk remisi.

Inspeksi visual dari plot corong untuk hasil utama (rata-rata perubahan

nilai dalam keparahan mania) tidak sugestif terhadap bias publikasi atau efek studi

kecil lainnya, dan tes Egger untuk bias tidak signifikan (P = 0,37) dalam
Perbandingan 1. Untuk Perbandingan 2, peneliti tidak melakukan analisis plot

corong karena hanya enam studi yang dimasukkan.

996 Y. Ogawa et al.
Perbandingan 1. Terapi Kombinasi/Augmentasi MS Plus AP versus

Monoterapi MS

Efikasi

Terapi kombinasi/augmentasi MS plus AP lebih efektif daripada

monoterapi MS sehubungan dengan perubahan skor pada skala penilaian untuk

mania (12 studi: SMD -0.26, 95% CI -0.36 hingga -0.15; I 2 = 47%; Gbr. 2),

respons (11 studi: RR 1,25, 1,14 hingga 1,36; I 2 = 6%; NNT 10.1, 7.0 hingga

18.1), remisi (12 studi: RR 1.17, 1,07 hingga 1,28; I 2 = 23%; NNT 15,7, 9,6-38,2)

pada 3 minggu dan perubahan skor pada skala penilaian pada 1 minggu (7 studi:

SMD -0,17, -0,29 ke -0,04; I2 = 33%). Terapi kombinasi/augmentasi dengan

haloperidol, asenapine, olanzapine, quetiapine atau risperidone memberikan

peningkatan signifikan yang lebih besar dalam skor YMRS dibandingkan

monoterapi MS. Heterogenitas di antara trial individu adalah moderat, dengan

estimasi I2 47%, dan secara statistik signifikan menurut uji Chi 2 (P = 0,03); ini

mungkin disebabkan oleh heterogenitas di antara dua percobaan memeriksa

aripiprazole [17, 27] dan di antara tiga studi memeriksa olanzapine [20, 25, 26].

Heterogenitas subkelompok di antara AP, tidak terlihat (I2 = 0%; Gambar. 2).

Terapi kombinasi/augmentasi lebih efektif dari monoterapi MS

sehubungan dengan perubahan skor untuk depresi (6 studi: SMD -0,21, -0,37

hingga -0,06). Melihat sebagai obat tunggal, terapi kombinasi

olanzapine/augmentasi secara signifikan lebih efektif daripada monoterapi MS

sehubungan dengan gejala depresi.

Penarikan Percobaan

Tidak ada perbedaan yang signifikan antara terapi kombinasi/augmentasi dan

monoterapi MS dalam hal penarikan percobaan dengan alasan apa pun (13
penelitian: RR 0,99, 0,88-1,12; I2 = 37%; Gambar 3). Heterogenitas antara

subkelompok AP signifikan (I2 = 61,2%, P = 0,01), dan perbedaan kualitatif

dicatat. Untuk quetiapine dan risperidone, angka dropout menunjukkan

keunggulan yang signifikan dari terapi kombinasi/augmentasi untuk monoterapi,

sedangkan terapi kombinasi/augmentasi ziprasidone menunjukkan kelemahan

dibandingkan monoterapi dalam hal penarikan percobaan dengan alasan apa pun.

Tidak ada perbedaan yang signifikan antara terapi kombinasi/augmentasi

dan monoterapi MS dalam hal penarikan karena perkembangan efek samping (12

studi: RR 1.39, 0.97-1.99). Melihat AP individu, tingkat dropout karena efek

samping lebih tinggi untuk terapi kombinasi/augmentasi paliperidone dan

ziprasidone, dibandingkan dengan monoterapi.

Tingkat dropout karena ketidakefisienan menunjukkan keunggulan

signifikan secara statistik untuk pengobatan kombinasi/augmentasi, dibandingkan

dengan monoterapi MS (12 studi: RR 0,62, 0,47-0,82; NNT 34,5, 24,7-72,7).

Efek Samping

Secara signifikan lebih banyak peserta dalam kelompok terapi

kombinasi/augmentasi yang mengalami setidaknya satu efek samping (8 studi: RR

1,18, 1,08-1,30; I2 untuk subkelompok, 28,0%). Dalam hal efek samping individu,

penambahan AP ke MS secara signifikan meningkatkan mengantuk (9 studi: RR

2.46, 1.91-3.18; I2 untuk subkelompok, 0%) dan kenaikan berat badan (7 studi:

RR 3.72, 2.46-55.63; I2 untuk subkelompok, 0%), dengan heterogenitas rendah di

seluruh AP. Sehubungan dengan EPS, estimasi yang dikumpulkan tidak signifikan

tetapi heterogen di antara AP untuk EPS (7 studi: RR 1.55, 0.84-2.85; I 2 untuk

subkelompok 75,0%, P = 0,001). Menambahkan haloperidol (2 penelitian: RR

6.01, 1.55–23.4) dan aripiprazole (1 penelitian: RR 2.03, 1.26–3.25) secara

signifikan meningkatkan EPS, dibandingkan dengan MS monoterapi. Tidak ada

perbedaan yang kuat antara terapi kombinasi/augmentasi dan monoterapi MS

dalam hal perkembangan tremor (8 studi: RR 1.40, 1.00-1.95; I 2 untuk

subkelompok, 0%) atau Depresi (9 studi: RR 0.97, 0.66-1.42 ; I 2 untuk

subkelompok, 2,8%)

Subkelompok dan Analisis Sensitivitas untuk Hasil Khasiat Primer

Ketika diklasifikasikan menurut masing-masing MS, tidak ada

heterogenitas subkelompok yang signifikan dalam skor perubahan rata-rata yang

diamati di antara MS (6 perbandingan: Chi2 = 3,90, P = 0,14, I2 = 48,7%). Hanya

untuk carbamazepine, di sana tidak ada perbedaan yang signifikan antara terapi

kombinasi dan monoterapi MS, mungkin karena ukuran sampel yang kecil (1

penelitian, 117 peserta: SMD 0,06, -0,31-0,42). Tidak ada heterogenitas

subkelompok antara kelompok dengan baseline YMRS \ 28 atau C 28 (11 studi:

= 0,40, P = 0,53, I2 = 0%).

Setelah mengecualikan 8 studi dengan risiko bias yang tinggi karena data

hasil yang tidak lengkap, hasilnya serupa tetapi kehilangan signifikansi statistik

mereka (5 studi: SMD -0,19, -0,40 hingga 0,03). Hanya ada satu studi di mana

para peserta memiliki pencucian dari obat-obatan sebelum randomisasi [26].

Perbandingan 2. Terapi Kombinasi/Augmentasi MS Plus AP versus

Monoterapi AP

Efikasi

Tiga uji coba [31-33] membandingkan terapi kombinasi lithium plus AP dengan

monoterapi AP melaporkan rata-rata perubahan nilai. Terapi kombinasi dengan

lithium lebih efektif daripada monoterapi AP sehubungan dengan skor perubahan

rata-rata untuk mania (3 studi: SMD -0,31, -0,50 untuk

-0,12; Gambar 4). Satu percobaan [35] membandingkan valproate plus AP terapi

kombinasi dengan monoterapi AP hanya melaporkan skor titik akhir rata-rata.

Terapi kombinasi dengan valate lebih efektif daripada monoterapi AP sehubungan

dengan skor akhir (1 penelitian: SMD -0,50, -0,85 ke -0,16; Gambar 4). Terapi

kombinasi/augmentasi dengan baik litium atau valproat lebih efektif daripada

monoterapi AP sehubungan dengan respons (4 studi: RR 1.24, 1,11 hingga 1,39;

NNT 6.8, 4.3 hingga 15.5) dan remisi (2 studi: RR 1.28, 1.12 hingga 1.47; NNT

6.3, 3.8 hingga 14.8). Hanya satu percobaan [34] melaporkan perubahan skor

mania pada 1 minggu, dan tidak ada perbedaan yang signifikan dalam skor

perubahan rata-rata antara lithium plus terapi kombinasi haloperidol dan

monoterapi haloperidol (1 studi: SMD -0,22, -0,84 hingga 0,40). Hanya satu

percobaan [32] melaporkan perubahan skor depresi, dan tidak ada perbedaan yang

signifikan dalam skor perubahan rata-rata untuk depresi antara terapi kombinasi

lithium ditambah quetiapine dan monoterapi quetiapine (1 penelitian: SMD -0,15,

-0,35 hingga 0,06).

Penarikan Percobaan

Tidak ada perbedaan yang signifikan antara terapi kombinasi/augmentasi dengan

salah satu MS dan monoterapi AP dalam hal penarikan percobaan dengan alasan

apa pun (4 studi: RR 0,70, 0,47-1,04; Gambar 5), pengembangan efek samping. (4

studi: RR 0,62, 0,27-1,40) atau ketidakefisienan (4 studi: RR 0,44, 0,12-1,69).

Efek Samping
Hanya satu atau dua studi yang tersedia untuk analisis efek samping individual.

Menurut sebuah laporan oleh Bourin [32], menambahkan litium ke quetiapine

meningkatkan tremor dan mengantuk (RR 3.17, 1.54-6.55; dan RR 2.33, 1.13-

4.77, masing-masing). Menambahkan MS ke AP tampaknya tidak meningkatkan

EPS (2 penelitian: RR 0,99, 0,57-1,72), depresi (1 penelitian: RR 2.12, 0.19–

23.12) atau kenaikan berat badan (RR 0.42, 0.08 hingga 2.15).

Subkelompok dan Analisis Sensitivitas untuk Hasil Efikasi Primer

Karena sejumlah kecil studi yang relevan, peneliti tidak dapat melakukan analisis

subkelompok atau analisis sensitivitas untuk mengecualikan studi dengan risiko

bias yang tinggi. Setelah mengecualikan uji coba tanpa periode pencucian, terapi

kombinasi tetap secara signifikan lebih efektif daripada monoterapi AP (2

penelitian: SMD -0,32, -0,52 hingga -0,12) dan dapat diterima sebagai monoterapi

(1 penelitian: RR 0,71, 0,45 hingga 1.11).

4. Pembahasan

Temuan Keseluruhan

Peneliti mengidentifikasi dan memasukkan 19 RCT yang relevan, lebih dari dua

kali jumlah RCT yang dimasukkan dalam ulasan sebelumnya [7, 8],

mengidentifikasi terapi kombinasi/augmentasi MS plus AP selama fase

pengobatan mania akut. Peneliti membandingkan terapi kombinasi MS/AP

ditambah/ ugmentasi tidak hanya terhadap monoterapi MS, seperti dalam ulasan

sebelumnya, tetapi juga terhadap monoterapi AP, yang tampaknya menjadi

pilihan pengobatan yang semakin populer [4-6]. Berdasarkan meta-analisis

peneliti, terapi kombinasi augmentasi MS plus AP menunjukkan efikasi yang

lebih besar daripada monoterapi MS atau AP dalam mengurangi keparahan manik

dan meningkatkan respons dan remisi pada 3 minggu, sementara tidak ada

perbedaan antara terapi kombinasi/augmentasi. dan baik monoterapi dalam hal

penarikan percobaan dengan alasan apa pun atau karena efek samping. NNT yang

dihasilkan menyarankan bahwa hanya 10 pasien yang menerima monoterapi MS

perlu memiliki AP ditambahkan dan hanya 7 pasien yang menerima monoterapi

AP perlu menambahkan MS agar satu pasien tambahan untuk menunjukkan 50%

atau lebih besar dalam pengurangan keparahan manik nya selama fase akut. Hasil

ini kuat untuk mempengaruhi moderator, seperti keparahan mania dasar (dalam

Perbandingan 1) dan periode pembersihan (dalam Perbandingan 2).

Hasil ini konsisten dengan metaanalisis sebelumnya [7, 8] yang

menunjukkan bahwa terapi kombinasi/augmentasi menghasilkan kemanjuran yang

lebih tinggi, dibandingkan dengan monoterapi MS. Analisis peneliti menunjukkan

bahwa tidak ada perbedaan yang signifikan antara terapi kombinasi/augmentasi

dan monoterapi MS dalam hal penarikan percobaan dengan alasan apa pun dan

karena efek samping, yang konsisten dengan hasil meta-analisis oleh Smith et al.

[7], sementara Scherk et al. [8] menunjukkan bahwa terapi tambahan

menghasilkan tingkat putus sekolah yang berkurang secara signifikan karena

alasan apa pun. Temuan ini mungkin disebabkan oleh fakta bahwa dalam uji coba

yang lebih baru pasien yang diobati dengan AP ditambah MS memiliki tingkat

putus sekolah yang serupa dengan mereka yang menerima monoterapi MS.

Menambahkan AP ke MS lebih efektif daripada terapi MS monoterapi

dalam mengurangi keparahan manik pada 1 minggu sementara tidak ada

perbedaan yang signifikan dalam skor perubahan rata-rata untuk mania antara AP

ditambah MS kombinasi/augmentasi terapi dan monoterapi AP. Salah satu alasan

untuk perbedaan mungkin adalah perbedaan dalam kecepatan timbulnya efek

antara kedua rejimen. Beberapa RCT melaporkan bahwa AP lebih efektif daripada

MS dalam perubahan skala penilaian pada minggu 1 [36-39].

Menambahkan AP ke MS juga lebih efektif daripada monoterapi MS

dalam mengurangi gejala depresi selama mania akut. Kadang-kadang telah

disarankan bahwa pemberian obat untuk mania dapat dikaitkan dengan risiko

beralih ke depresi [9]. Namun, analisis peneliti menyarankan bahwa tidak ada

bukti yang menunjukkan bahwa penambahan AP untuk MS meningkatkan

pengobatan depresi yang muncul tetapi mengurangi gejala depresi lebih dari

monoterapi MS. Di sisi lain, hanya ada satu percobaan yang membandingkan

terapi kombinasi dengan monoterapi AP dalam hal skor depresi, yang tidak

berbeda secara signifikan.

Peneliti menyertakan pasien dengan episode campuran dalam ulasan ini.

Episode campuran dalam kriteria DSM-IV yang memiliki kedua gejala mania dan

depresi yang sudah tidak tercantum pada DSM-5. Namun, episode campuran

dalam kriteria diagnostik sebelumnya sekarang akan memenuhi definisi episode

mania dengan fitur campuran gangguan bipolar 1 di DSM-5, sehingga masuk akal

bahwa pasien dengan episode campuran dimasukkan dalam ulasan ini dan

perubahan kriteria diagnostik tidak akan memengaruhi hasil peneliti.

Perbedaan antar Obat Individu

Heterogenitas subkelompok di berbagai AP yang berbeda sebagai

tambahan untuk MS memiliki efikasi yang kecil tetapi substantif untuk

akseptabilitas; menambahkan risperidone atau quetiapine ke MS secara signifikan

mengurangi dropout percobaan untuk alasan apa pun, sementara ziprasidone

meningkatkannya. Dari catatan, risperidone dan quiapine adalah di antara lima

agen yang secara individual ditemukan untuk menawarkan keuntungan tambahan

dibandingkan monoterapi MS dalam hal efikasi juga.

Sehubungan dengan efek samping, secara keseluruhan, terapi

kombinasi/augmentasi tampaknya menyebabkan lebih banyak efek samping

daripada monoterapi. Entah menambahkan AP atau MS ke monoterapi lain

meningkat, somnolen. AP dan MS individu tampaknya memiliki profil efek

samping yang berbeda, tetapi pelaporan efek samping yang tidak memadai dalam

studi asli melarang penilaian komprehensif. Untuk efek samping, Smith et al. [7]

melakukan metaanalisis hanya untuk penambahan berat badan, dan Scherk et al.

[8] melakukan analisis meta hanya untuk somnolensi. Hasil ini konsisten dengan

analisis peneliti.

Keterbatasan

Ada beberapa batasan untuk analisis peneliti. Pertama dan utama, sebagian

besar pasien yang termasuk dalam perbandingan 1 memiliki pengobatan

sebelumnya dengan MS. Dengan kata lain, desain hampir semua percobaan dalam

perbandingan 1 membandingkan monoterapi MS berkelanjutan atau penambahan

AP pada pasien yang memiliki episode mania berulang meskipun terapi

pemeliharaan dengan MS, atau yang episode mania tidak berespons dengan

pengobatan awal dengan MS monoterapi. Oleh karena itu, saat ini tidak ada bukti

kuat bahwa terapi kombinasi lebih manjur daripada monoterapi MS sebagai

farmakoterapi awal untuk pasien manik akut tanpa pengobatan sebelumnya. Dapat

diperdebatkan, adalah wajar untuk menambahkan sesuatu yang baru pada sesuatu

yang sudah gagal dalam mengobati episode manik, dan hasil ini tidak memberikan

panduan, apakah lebih baik untuk memulai dengan dua obat dari awal. Di sisi lain,

lebih dari 70% peserta dalam perbandingan 2 tidak menggunakan obat-obatan

atau dicuci dari obat mereka sebelumnya sebelum diacak. Peneliti dapat

melakukan analisis sensitivitas untuk mengecualikan uji coba tanpa periode

pencucian, yang menunjukkan terapi kombinasi tetap secara signifikan lebih

efektif daripada, dan dapat diterima sebagai, monoterapi AP.

Kedua, analisis utama peneliti menganggap MS yang berbeda sebagai satu

kelompok, baik dalam studi individu maupun studi. Diakui bahwa lithium,

valproate, dan carbamazepine memiliki mekanisme kerja yang berbeda dan

mungkin memiliki efikasi kombinasi yang berbeda ketika digunakan dengan AP

yang berbeda. Namun, kebijakan analitik peneliti tampaknya dapat dipertahankan

karena analisis subkelompok antara MS tidak menunjukkan heterogenitas. Selain

itu, meta-analisis multipel perawatan baru-baru ini untuk mania [40] menunjukkan

bahwa tidak ada perbedaan yang signifikan di antara MS ini untuk kemanjuran

atau penerimaan.

Ketiga, sebagian besar uji coba yang termasuk dalam ulasan ini disponsori

oleh industri farmasi. Tidak ada studi yang dilakukan tanpa dukungan industri.

Oleh karena itu, kemungkinan bias sponsor yang mendukung produk mereka tidak

dapat dikecualikan, dan ini mungkin berhasil dalam mendukung terapi

kombinasi/augmentasi karena sponsor paling sering adalah produsen obat yang

ditambahkan.

Terakhir, peneliti tidak dapat melakukan meta-analisis dari banyak hasil

yang telah direncanakan sebelumnya untuk uji coba yang membandingkan terapi

kombinasi/augmentasi dengan monoterapi AP karena jumlah uji coba yang

relevan kecil dan, terlebih lagi, sebagian besar dari mereka hanya melaporkan

sebagian hasil yang telah peneliti tetapkan untuk ulasan ini. Selain itu, sebagian

besar dari mereka dilakukan pada atau sebelum tahun 2000 dan dinilai memiliki

risiko bias yang tidak jelas untuk banyak item. Akibatnya, kita perlu lebih berhati-
hati dalam berdebat untuk kemanjuran yang lebih besar dari terapi kombinasi

dibandingkan monoterapi AP.

5. Simpulan

Singkatnya, peneliti telah mengumpulkan rangka penelitian yang besar dari

bukti acak hingga saat ini yang membandingkan terapi kombinasi

MS/AP/augmentasi dengan monoterapi saja. Selain hasil utama peneliti tentang

kemanjuran dan penerimaan, peneliti juga memberikan pemeriksaan terperinci

terhadap efek samping, termasuk depresi yang muncul akibat pengobatan. Jenis

informasi ini, yang tidak dilaporkan dalam tinjauan sistematis sebelumnya, sangat

penting untuk membuat pilihan pengobatan di dunia nyata.

Implikasi klinis dari tinjauan peneliti adalah sebagai berikut: rata-rata,

kombinasi/augmentasi AP dan MS dalam mengobati mania akut atau

menambahkan AP ke MS ketika yang terakhir tidak memuaskan lebih efektif

daripada dan dapat diterima sebagai monoterapi MS atau AP. Namun, terapi

kombinasi/augmentasi dikaitkan dengan lebih banyak efek samping, terutama

sedasi. AP yang berbeda dapat dikaitkan dengan efek samping yang berbeda;

misalnya, menambahkan haloperidol dan aripiprazole dikaitkan dengan lebih

banyak EPS. Di sisi lain, menambahkan risperidone atau quetiapine ke MS

menunjukkan keunggulan dibandingkan monoterapi MS dalam hal tidak hanya

kemanjuran tetapi juga keuntungan tambahan untuk mengurangi dropout

percobaan. Perbedaan dalam manfaat dan risiko ini harus dipertimbangkan ketika

membuat pilihan perawatan untuk masing-masing pasien.

Ada beberapa implikasi penelitian juga. Pertama, penelitian di masa depan

harus memberikan evaluasi efek samping yang lebih rinci dan seragam. Kedua,

penelitian tentang pengobatan lini pertama (yaitu apakah akan menggunakan

terapi kombinasi, daripada monoterapi) diperlukan untuk menjawab pertanyaan

klinis mendesak tentang bagaimana memperlakukan pasien yang naif obat dengan

mania akut. Studi-studi seperti itu tampak lebih dibenarkan mengingat NNT kecil

dari terapi kombinasi dibandingkan monoterapi. Ketiga, semakin banyak

percobaan yang lebih baik, terutama membandingkan terapi kombinasi MS dan

AP terhadap monoterapi AP, yang tampaknya semakin sering dilakukan akhir-

akhir ini.