596715 TAH 0010.1177 / 2040620715596715 Kemajuan Terapi dalam Hematologi M. Yilmaz et al.

review-article2015

Kemajuan Terapi dalam Hematologi Ulasan

Potensi klinis inotuzumab ozogamicin pada leukemia

Ada Adv Hematol

2015, Jil. 6 (5) 253–261

limfositik akut yang kambuh dan refrakter

DOI: 10.1177 /
2040620715596715

© The Author (s), 2015. Cetak ulang

dan izin:
http://www.sagepub.co.uk/
journalsPermissions.nav

Musa Yilmaz, Samantha Richard dan Elias Jabbour

Abstrak: Antibodi-konjugat obat (ADC) kemungkinan besar memberikan kontribusi yang signifikan dalam pengobatan
leukemia limfoblastik akut (ALL) dengan menggabungkan sitotoksisitas kemoterapi dengan spesifisitas antibodi monoklonal.
CD22, reseptor endositik yang diekspresikan oleh sebagian besar sel B, merupakan target yang sangat baik untuk ADC.
Inotuzumab ozogamicin (INO) adalah ADC yang terdiri dari bagian sitotoksik (turunan dari calicheamicin) yang melekat
pada antibodi anti-CD22 monoklonal manusiawi. Sebagai agen tunggal, INO, terbukti efektif dengan tingkat respons objektif
50% dalam pengobatan pasien ALL positif CD22 yang kambuh dan refrakter. Uji klinis yang menyelidiki kombinasi INO
dengan kemoterapi konvensional sedang berlangsung. Ulasan ini merangkum potensi klinis INO dalam pengobatan ALL
kambuh dan refrakter,

Kata kunci: leukemia limfoblastik akut, inotuzumab ozogamicin, refrakter, kambuh, penyelamatan

pengantar menjadi target yang menarik untuk imunoterapi. Korespondensi dengan:

Elias Jabbour, MD
Regimen kemoterapi multiagen menyebabkan respon pendekatan peutic. Departemen Leukemia,

lengkap (CR) pada 80-90% pasien leukemia limfoblastik Universitas Texas

akut (ALL) [Kantarjian dkk. CD22 adalah anggota keluarga homolog dari MD Anderson Cancer Pusat, Kotak 428, 1515

2004]. Namun, hampir setengah dari pasien ini akhirnya kambuh dan tidak lektin seperti imunoglobulin pengikat asam sialat Holcombe Blvd., Houston,
adanya regimen penyelamatan yang efektif secara signifikan membatasi (siglecs), yang terdiri dari sekelompok reseptor TX 77030, AS ejabbour @ mdanderson.

kelangsungan hidup pasien. Biasanya, kelangsungan hidup keseluruhan
(OS) 5 tahun untuk pasien dengan ALL yang kambuh dan refrakter kurang
dari 10% [Fielding dkk. 2007]. Dengan demikian, ada kebutuhan konstan
untuk meningkatkan strategi pengobatan pada ALL.
Sel leukemia mengekspresikan antigen spesifik garis keturunan
yang digunakan untuk membuat diagnosis dan menentukan subtipe
imunologis. Antigen permukaan dan intraseluler ini juga berfungsi
sebagai target untuk strategi pengobatan baru dengan antibodi
monoklonal. CD19, CD20, CD22 dan CD52 adalah antigen utama
yang diekspresikan dalam kasus B-ALL [Bene dkk.
1998]. Di antara yang lain, CD22 adalah salah satu antigen yang
paling sering diekspresikan pada sel B matang dan imatur, tetapi
tidak pada sel induk hematopoietik pluripoten [Piccaluga dkk. 2011].
Dengan demikian
yang diekspresikan secara terbatas dalam sel kekebalan org
[O'Reilly dan Paulson, 2009]. Siglec adalah endo- Musa Yilmaz, MD
Departemen Hematologi
reseptor sitik dimana agen sitotoksik bekerja dan Onkologi, Baylor
berpagar untuk antibodi dapat mengikat dan efektif Sekolah Tinggi Kedokteran,
Houston, TX, AS
dibawa ke dalam sel tanpa menumpahkan ke lingkungan Samantha Richard,
ekstraseluler [Shan dan Press, 1995]. Inotuzumab Prac.
Mantri kesehatan
ozogamicin (INO) adalah antibodi-konjugat obat (ADC) yang Departemen Leukemia,
terdiri dari turunan calicheamicin (agen sitotoksik pengikat Universitas Texas
MD Anderson Cancer
DNA yang kuat) yang dilekatkan pada antibodi monoklonal Center, Houston, TX, AS
humanized monoclonal immunoglobulin G4 (IgG4) yang
direkayasa yang menargetkan CD22 [Ricart, 2011]. efek INO
awalnya telah ditunjukkan pada limfoma non-Hodgkin (NHL)
[Advani dkk. 2010]. Di sini, kami meninjau properti dan
aplikasi klinis INO saat ini pada ALL yang kambuh dan
refrakter.

http://tah.sagepub.com 253
Kemajuan Terapi dalam Hematologi 6 (5)
Inotuzumab ozogamicin (INO)
Deskripsi
INO terdiri dari turunan semisintetik diklorida (NAc ɣ- calicheamicin
4 minggu sekali.
N- asetil ɣ- calicheamicin 1, 2-dimethyl hydrazine DNA-binding
DMH), antibodi IgG4 monoklonal manusiawi yang kuat, G544,
cytotoxic antibiotic, yang dilekatkan pada antigen CD22 yang
sel pada semua pasien dengan B-ALL dewasa dan sebagian
ada pada pasien B (> 90%) dengan prekursor B-ALL
besar
[Piccaluga tanpa obat sitotoksik terkonjugasi telah
dkk. 2011]. Antibodi monoklonal anti-CD22 tidak memiliki aktivitas
menunjukkan konjugasi dengan agen sitotoksik yang
antitumor dalam model praklinis; kerusakan sel tergantung dosis
disediakan
yang kuat [Dijoseph plement dan karena itu tidak dapat
dkk. 2004]. Antibodi IgG4 saja yang tidak dapat memperbaiki komplemen
menyebabkan apoptosis melalui
dengan baik dan bergantung pada antibodi
sitotoksisitas [Advani dkk. 2010]. Calicheamicin adalah produk
alami dari Micromon-
ospora echinospora dan dianggap toksik intoleran jika tidak
terikat pada antibodi [Kantarjian dkk. 2012b]. Calicheamicin
terkait dengan antibodi melalui 4- (4-asetilfenoksi) asam
butanoat (asetil butirat), yang memberikan stabilitas dalam
pH fisiologis dan pelepasan calicheamicin yang berhasil di
dalam lingkungan asam lisosom [Hamann dkk. 2002]. INO
berikatan dengan reseptor CD22 pada permukaan sel B dan
kompleks reseptor CD22-INO diinternalisasi membentuk
endosom. Selanjutnya, kompleks reseptor-INO CD22 yang
mengandung sekering endosom dengan lisosom. Ini diikuti
oleh pelepasan calicheamisin intraseluler. Calicheamicin
mengikat alur kecil DNA dalam urutan tertentu dan
memecah DNA bermerek ganda, yang mengakibatkan
kematian sel.
Farmakokinetik dan farmakodinamik
Dosis maksimum yang dapat ditoleransi (MTD) adalah detertrial
ditambang sebagai 1,8 mg / m 2 oleh pasien NHL klinis dan refraktori
yang mengevaluasi keamanan INO pada 79 pasien yang kambuh.
pertama pada manusia [Advani dkk. 2010]. dievaluasi: 0,4, 0,8, 1,34,
Jadwal peningkatan dosis berikut dilakukan secara vena (sebagai
1,8 dan 2,4 mg / m 2 intra3 minggu dalam kohort awal MTD (36
infus 1 jam) setelah setiap kriteria penghentian eskalasi terpenuhi
pasien). pasien memiliki toksisitas yang membatasi dosis (satu
sebagai 2 dari 6 neutropenia kohort, satu trombositopenia tingkat 4 )
derajat 4
di MTD.
2,4 mg / m 2. Jadi, 1,8 mg / m 2 didirikan sebagai
254
Trombositopenia reversibel adalah salah satu efek samping utama
(90%) dari INO dan menyebabkan sejumlah penundaan pengobatan.
Oleh karena itu, MTD yang dinyatakan dievaluasi dalam jadwal setiap
untuk memungkinkan pemulihan trombosit. Toksisitas pembatas dosis
tidak diamati pada enam kohort pasien dari rejimen yang
1,8 mg / m 2 setiap 4 minggu sekali. Hasilnya, ini
digunakan pada kohort MTD yang diperpanjang. Sampel
farmakokinetik tersedia untuk INO, turunannya. Data
antibodi anti-CD22, bebas dan total calicheamicin tion
menunjukkan bahwa dosis INO semakin meningkat. Nonlinier
nonlinear dengan jumlah dosis atau dengan antibodi lain juga
terlihat umumnya karena disposisi obat yang dimediasi target,
[Lobo dkk. 2004]. Itu yang eliminasi dan distribusinya
dalam interaksi antibodi dan sel target [Cao dan trations untuk
dipengaruhi oleh Jusko, 2014]. Rata-rata konsentrasi puncak
2,4 mg / m 2 setiap 3 minggu sekali dan 1,8 berbeda satu sama
infus akhir / m 2 setiap 3 minggu sekali tidak dapat dibedakan
lain. Untuk INO dan total
calicheamicin, meningkat di area di bawah kurva
diekstrapolasi selama interval dosis (AUC T) dengan
periode dan peningkatan AUC T dengan dosis yang diamati.
Antibodi anti-CD22 dan total kalis
cheamicin mengikuti tren eliminasi serupa dan konsentrasi
calicheamicin bebas tetap kurang dari 1 ng / ml dari waktu
ke waktu, menunjukkan bahwa linker asetil butirat terlihat
stabil dalam plasma [Advani dkk. 2010].
Pada manusia, molekul rata-rata ekuivalen ekspresi fluorofor
terlarut dari limfosit CD19 yang CD22-phycoerythrin-positif
sebelum dan sesudah infus INO dilaporkan [Advani dkk. 2010].
Penurunan intensitas fluoresensi rata-rata CD22 oleh flow
cytometry diamati segera setelah dosis pertama INO dan
intensitasnya bahkan lebih berkurang setelah dosis kedua.
Gemtuzumab ozogamicin (GO), ADC lain dari antigen CD33,
NAc ɣ- calicheamicin DMH, ditujukan untuk melawan
dan telah digunakan dalam pengobatan-
leukemia myeloid akut (AML) [Larson tive dampak pada
dkk. 2005]. Namun, resistensi obat telah dinegasikan dengan
hasil klinis pasien menunjukkan bahwa resistensi obat
GO [Matsui dkk. 2002]. Ini adalah ekspresi proP-glikoprotein
dikaitkan dengan glikoprotein bran yang secara aktif
(P-gp). P-gp adalah memagents keluar dari sel dan
memompa konsentrasi lar sitotoksik obat [Takeshita dkk.
mengurangi intracellu2005]. Seperti halnya GO, INO juga
ditemukan
http://tah.sagepub.com

dipengaruhi dengan mekanisme resistensi yang sama.
Dalam sebuah penelitian, INO tidak berpengaruh pada sel
ganas CD22-positif dengan ekspresi P-gp dibandingkan
dengan sel orang tua [Takeshita dkk. 2009]. Dalam sampel
klinis, efek toksik INO berbanding terbalik dengan jumlah
P-gp ( p = 0,003). Sebaliknya, sitotoksisitas INO berkorelasi
positif dengan jumlah CD22 ( p = 0,010).
Studi klinis dengan INO pada ALL kambuh dan
refrakter
Jadwal dosis INO (dosis tunggal atau dosis mingguan) telah
dipelajari dalam dua uji klinis fase II yang terpisah
[Kantarjian dkk. 2012a, 2013]; baru-baru ini, hasil awal dari
jadwal pemberian dosis mingguan lainnya telah dilaporkan
pada SEMUA pasien yang kambuh dan refrakter [Advani
dkk. 2014] (Tabel 1). Kombinasi INO dan kemoterapi intensitas
rendah juga telah terbukti dapat ditoleransi dan efektif dalam
pengaturan penyelamatan [Jabbour dkk. 2014b].
Agen tunggal INO
Dalam uji klinis fase II, INO diuji untuk menunjukkan aktivitas
pertama kali di B-ALL kambuh dan tahan api dan agen it (Tabel
klinis yang signifikan karena satu dari 49 pasien diobati
1) [Kantarjian dkk. 2012a]. Total setiap 3–4 minggu. Pasien
dengan 1,8 mg / m. 2 Kursus INO (kisaran 1 sampai 5).
menerima median dari 2 pasien yang diterima • 2 siklus dan 47%
Sebanyak 82% dari
diterima dinyatakan dalam • 50% ledakan, dan untuk 28 pasien
• 3 siklus INO. Pada semua pasien, CD22 adalah (57%) • 90%
ledakan.
Tingkat respons keseluruhan (ORR) adalah 57% (28 respons
49 pasien); dari 28 pasien ini, sembilan pasien mengalami
sumsum lengkap (CR), 14 pasien memiliki CR dengan
CR tanpa pemulihan platelet (CRp) dan lima sel darah tepi
pemulihan tidak lengkap dari kariotipe loid [t (4; 11), kromosom
(CRi). Pasien dengan nondipor lain] kurang mungkin untuk
Philadelphia dengan pasien dengan kariotipe diploid. Total dari
merespon dibandingkan 12 (83%) pasien dengan kariotipe
10 18 dari 37 (49%) pasien kariotipe lain mencapai hasil yang
diploid dan respon, tetapi perbedaan ini tidak dicapai secara
signifikan ( p = 0,08). Sebanyak 27 pasien yang dinilai minimal
statistik respon morfologi lengkap 63% (17 dari 27) pasien
residual disease (MRD) dan berstatus negatif. Sebagian besar
ditemukan memiliki MRD
tanggapan terjadi sejak awal
http://tah.sagepub.com
M Yilmaz, S. Richard dkk.
jalannya pengobatan; di antara sembilan pasien yang mencapai CR,
delapan di antaranya melakukannya setelah satu siklus, dan satu
pasien setelah dua siklus. Di antara 14 pasien yang mencapai CR
tanpa pemulihan trombosit, 6 (43%) melakukannya setelah satu siklus
dan 8 (57%) setelah tiga siklus. Terakhir, empat dari lima pasien
mencapai CR dengan pemulihan hitung darah tepi yang tidak lengkap
setelah dua siklus pengobatan dan satu setelah tiga siklus. Median
OS adalah 5,1 bulan dan
7,9 bulan, pada semua pasien dan 28 responden, masing-masing. Di
antara sembilan pasien yang mencapai CR, perkiraan kelangsungan
hidup pada 1 tahun adalah 78%. Pasien yang menjalani pemindahan
sel induk alogenik
tanaman (allo-SCT) disensor untuk durasi respons pada saat
transplantasi, dan data yang disensor menunjukkan median
OS yang sama (5,2 bulan) pada 22 (45%) pasien yang
menerima SCT. Setelah allo-SCT, 23% (lima dari 22) pasien
memiliki bukti klinis untuk penyakit veno-oklusif (VOD).
Demam dan hipotensi terkait obat biasanya diamati selama
1-2 hari pertama pemberian infus. Demam dilaporkan pada
29 (59%) pasien dan derajat 3-4 pada 9 (31%) pasien ini.
Hipotensi tingkat 1-2 dilaporkan pada 12 (24%) pasien dan
hipotensi tingkat 3-4 diamati hanya pada satu (2%) pasien.
Efek samping lain yang sering terlihat adalah peningkatan
transaminase hati. Kelas 1–2
peningkatan diamati pada 27 dari 49 (55%) pasien
dan hanya terjadi satu kejadian kelas 3–4.
Berdasarkan studi praklinis menunjukkan bahwa lebih banyak dan
dosis yang sering tetapi lebih rendah dapat meningkatkan
kurangi toksisitas, seminggu sekali (0,8 mg / m 2 pada hari minggu)
kemanjuran 1 dan 0,5 mg / m 2 pada hari ke 8 dan 15 setiap 3 dan
jadwal dosis INO diselidiki pasien terdaftar. Secara keseluruhan, 24
4 (Tabel 1) [Kantarjian dkk. 2013]. Sebanyak 41 menanggapi
(59%) pasien memiliki CR, 13 (32%) pasien memiliki CRp (3%) dan
dosis mingguan INO; 8 (20%) pasien (7%) memiliki CRi. Tingkat
3 serupa dengan INO dosis tunggal yang diberikan. Menerima INO
respons ini ditemukan setiap 3–4 minggu [Kantarjian dkk. 2012a].
lebih awal memberikan hasil yang lebih baik. tingkat 1, 2 atau 3
OS median untuk pasien yang menerima INO sebagai
adalah 9,2, 4,3 dan 6,6 bulan, dicapai pada 17 dari 24 (70%) pasien
salrespectively ( p = 0,002). Penyakit MRD negatif menanggapi
yang memiliki tingkat atif dengan dosis mingguan atau tunggal pada
INO. Dalam studi yang sama, jadwal MRD neg3–4 minggu
setiap perbedaan yang signifikan secara rutin diamati. Total
dievaluasi dan tidak ada statistik dari 14 (34%) pasien yang dapat
allo-SCT, dan 9 dari 14 (65%) masih hidup dan dalam ketegangan
menjalani remisi pada follow up terakhir. Demam dan hipo-
kurang umum dengan INO mingguan.
255
Kemajuan Terapi dalam Hematologi 6 (5)

Tabel 1. Ringkasan uji klinis untuk SEMUA pasien kambuh dan refrakter yang diobati dengan inotuzumab ozogamicin (INO) saja atau
dalam kombinasi dengan kemoterapi.

Karakteristik pasien INO sendiri INO +

kemoterapi

Dosis tunggal * Dosis mingguan $ n Dosis mingguan ‡ Dosis tunggal dengan

n = 49 (%) = 41 (%) n = 35 (%) mini-hyper-CVD §
n = 35 (%)

Paruh baya 36 NR 34 35
Status penyelamatan

Penyelamatan 1 13 (27) 16 (39) NR 19 (54)

Penyelamatan 2 24 (49) 10 (24) NR 8 (23)
Menyelamatkan 3 atau lebih 12 (24) 15 (37) NR 8 (23)
Karyotype

Diploid 12 (24) 9 (22) 3 (9) 8 (23)

t (9; 22) 7 (14) 8 (20) 9 (26) NR
t (4; 11) 5 (10) 3 (7) NR 5 (14)
Lain 25 (51) 21 (51) 18 (51) 22 (63)
Sebelumnya allo-SCT 7 (14) 3 (7) 15 (43) NR
Tanggapan

Tingkat respons keseluruhan 27 (57) 24 (59) 23 (66) 25 (71)

CR 9 (18) 8 (20) 11 (32) 18 (51)
CRi 19 (39) 16 (39) 12 (34) 7 (20)
Tidak ada respon 19 (39) 15 (37) 12 (34) 4 (12)
Kematian dini 2 (4) 2 (5) NR 6 (17)
Negativitas MRD 19 (39) 17 (41) 18 (51) NR
Dilanjutkan ke allo-SCT 22 (45) 14 (34) 7 (20) 12 (34)
Median tindak lanjut, bulan Kelangsungan 21 4 4.4 10
hidup keseluruhan, bulan 5 7.3 7.4 7
Semua nilai

Hiperbilirubinemia 14 (29) 2 (5) NR NR

Peningkatan transaminase 28 (57) 11 (27) 2 (6) || NR
Penyakit vena-oklusif 5 (10) 1 (2) 3 (9) 4 (11)

Hasil dari uji coba yang disebutkan di atas tidak boleh dibandingkan satu sama lain secara langsung.
SEMUA, leukemia limfoblastik akut; allo-SCT, transplantasi sel induk alogenik; CR, tanggapan lengkap; CRi, respons lengkap dengan pemulihan
hitungan tidak lengkap; MRD, penyakit sisa minimal, NR, tidak dilaporkan.
* Kantarjian dkk. [ 2012a]: Dosis INO, 1,8 mg / m 2 setiap 3–4 minggu.
$ Kantarjian dkk. [ 2013]: Dosis INO, mingguan (0,8 mg / m 2 pada hari ke-1 dan 0,5 mg / m 2 pada hari ke 8 dan 15), setiap 3–4 minggu.
‡ Advani dkk. [ 2014]: Dosis INO, mingguan (0,8 mg / m 2 pada hari 1, dan 0,5 mg / m 2 pada hari ke 8 dan 15), setiap 3–4 minggu.
§ Jabbour dkk. [ 2014b]: mini-hyper-CVD (tanpa antrasiklin, siklofosfamid dan deksametason (pengurangan dosis 50%), metotreksat (pengurangan dosis 75%),
sitarabin (0,5 mg / m 2 × 4 dosis)). Rituximab diberikan selama empat siklus pertama. INO diberikan pada hari ke-3 dari masing-masing 4 siklus pertama (1,8 mg /
m 2 pada siklus pertama dan 1,3 mg / m 2 pada siklus berikutnya).
|| Data hanya untuk • acara kelas 3.

Demam terkait obat dalam 1-2 hari setelah infus terlihat pada
sembilan dari 41 (21%) pasien yang diobati dengan dosis mingguan
dibandingkan dengan 29 dari 49 (59%) pasien dengan INO dosis
tunggal. Toksisitas hati juga kurang umum dengan INO dosis
mingguan. Hanya 11 dari 41 (27%) pasien mengalami peningkatan
transaminase hati dengan INO mingguan dibandingkan dengan 28
dari 49 (57%) dengan INO dosis tunggal. VOD diamati hanya pada
satu pasien di antara yang menjalani allo-SCT.
Hasil awal dari percobaan fase II lainnya dilaporkan
baru-baru ini (Tabel 1) [Advani dkk.
2014]. Sebanyak 35 pasien dengan CD22 + B-ALL kambuh
dan refrakter diobati dengan dosis total 1,8 mg / m. 2 per
siklus sebagai dosis awal diikuti dengan pengurangan dosis
menjadi 1,6 mg / m 2 setelah pencapaian CR, CRp atau CRi
dengan jadwal 28 hari hingga 6 kursus. ORR (CR, CRi, CRp)
adalah 66% dan 78% (18 dari 23) pasien dengan respon
mencapai status MRD negatif.

256 http://tah.sagepub.com

Secara keseluruhan, waktu median untuk mencapai remisi dan
negatif MRD adalah 25 hari. Sebanyak 34% (12 dari 35) pasien
dapat menjalani allo-SCT, dan enam di antaranya masih hidup
dan dalam remisi pada tindak lanjut terakhir. INO dihentikan
pada lima pasien karena efek samping dan peningkatan
transaminase hati adalah alasan yang paling umum ( • tingkat 3
pada dua pasien, 6%). Insiden transaminitis derajat 3 atau lebih
dengan INO mingguan tampaknya sebanding dengan jadwal
INO dosis tunggal (2%) [Kantarjian dkk. 2013]. Namun,
transaminitis tingkat 1 atau 2 jauh lebih jarang terjadi dengan
jadwal dosis mingguan. Kelas terkait INO lainnya yang relevan • 3 Kombinasi INO dan mini-hyper-CVD juga telah diuji dalam
kejadian tersebut adalah sebagai berikut: trombositopenia
(31%), neutropenia (26%) dan demam neutropenik (20%).
Hasil dari SEMUA pasien yang kambuh dan refrakter yang
menerima dosis tunggal ( n = 49 pasien) atau dosis mingguan ( n umum termasuk infeksi (85%), trombositopenia (65%),
= 41 pasien) INO dibandingkan dengan data historis yang
terdiri dari 292 SEMUA pasien dengan karakteristik klinis
serupa yang dirawat dengan kemoterapi konvensional [Faderl
dkk. 2013]. Usia rata-rata adalah 39 (4-84) dan 37 (14-81) tahun
pada kelompok INO dan kemoterapi. Tingkat CR / CRi keseluruhan
adalah 49% untuk INO dan 29% untuk kelompok kemoterapi. Tingkat
CR / CRi untuk pasien yang diobati dengan INO atau kemoterapi,
sebagai penyelamatan pertama, masing-masing adalah 66% dan
40% ( p = 0,007). Tingkat respons juga lebih unggul sebagai
penyelamatan kedua (44% melawan 16%,
p < 0,001), penyelamatan ketiga (46% melawan 19%, p = 0,03)
dan sisa sisa (27% dan 9%, p = 0,01) terapi. Median OS tampak
lebih baik pada pasien yang diobati dengan INO, tetapi itu tidak
signifikan secara statistik kecuali pada kelompok penyelamatan
ketiga; penyelamatan 1 (9.2 bulan melawan 6,2 bulan, p = 0,06),
sisa 2 (4,3 bulan melawan 2,5 bulan,
p = 0,74), sisa 3 (6,6 bulan melawan 2,6 bulan,
p = 0,01) dan sisa 4 (7,4 bulan melawan 1,9 bulan, p = 0,09).
Kombinasi INO dengan kemoterapi
Hasil awal dari uji klinis terapi lain baru-baru ini telah
menggabungkan INO dengan bahan kimia nonmyelosupresif
dilaporkan [Jabbour dan CD22 + B-ALL refraktori menerima
dkk. 2014b]. Sebanyak 35 pasien dengan kemoterapi intensitas
CVD mini-hyper-CVD yang lebih rendah (Tabel 1). INO
kambuh, yang dirujuk pada hari ke-3 dari masing-masing dari 4
adalah administrasi dari 46% (16 dari 35) pasien menerima
siklus pertama. Total rejimen penyelamatan kedua atau
INO seperti 71%; 18 (51%) pasien menderita CR, 6 (17%)
selanjutnya. ORR
http://tah.sagepub.com
M Yilmaz, S. Richard dkk.
pasien memiliki CRp dan 1 (3%) memiliki CRi. OS median
untuk responden (CR, CRp, CRi) adalah 14 bulan; itu kurang
dari 1 bulan di non-responden. OS median tidak tercapai
untuk semua pasien. Efek samping nonhematologis tingkat
3-4 termasuk infeksi, peningkatan transaminase hati dan VOD
(1 pasien dengan SCT sebelumnya selama studi dan 3 pasien
setelah studi selama SCT mengembangkan VOD).
pengaturan garis depan pada pasien lansia B-ALL [Jabbour dkk.
2014a]. Sebanyak 26 pasien dengan usia median 68 tahun
(kisaran 60-79) dirawat dan ORR 96%; 21 pasien menderita
CR dan 4 pasien mengalami CRp. Semua pasien dengan CR
mencapai status MRD negatif juga. Median follow up adalah
13 bulan, dan pada follow up terakhir, 20 (74%) pasien masih
hidup dan dalam remisi. Efek samping tingkat 3-4 yang paling
hiperglikemia (44%), hiperbilirubinemia (22%), perdarahan
intrakranial (15%) dan peningkatan transaminase (11%).
Tidak ada laporan toksisitas yang membatasi dosis.
Faktor prognostik untuk hasil pada pasien yang diobati
dengan INO
Faktor klinis dan penyakit dasar yang mempengaruhi hasil
pengobatan INO telah diselidiki. Sebanyak 89 pasien B-ALL
kambuh dan refrakter diobati dengan dosis tunggal ( n = 49)
atau mingguan ( n = 40) Jadwal INO dianalisis [Jabbour dkk. 2015].
ORR (CR, CRp, CRi) serupa dengan dosis tunggal atau
jadwal mingguan (57% dan 61%, masing-masing). Adanya
kariotipe kompleks, t (4; 11), t (9; 22), kelainan kromosom
17, sisa 2 atau lebih, hitung ledakan absolut darah perifer
tinggi [ABC ( • 1.0 × 10 9 / l)] dan trombositopenia (<100 × 10 9 / l)
dikaitkan dengan probabilitas yang lebih rendah dari
pencapaian CR sumsum dengan analisis univariat (Tabel 2).
Ditemukan trombositopenia dasar dan ABC yang tinggi
independen terkait dengan probabilitas ysis lebih rendah.
pencapaian CR sumsum dengan kariotipe analpleks multivariat, t
Dengan analisis univariat, pasien dengan kelainan com17
(4; 11), t (9; 22) atau kromosom dibandingkan dengan 44 bulan
memiliki OS median kariotipe 5 bulan ( p < 0,001) (Tabel 2).
untuk orang lain atau diploid yang menerima INO karena
Pasien yang OS dibandingkan dengan salvage 2 atau yang
penyelamatan 1 memiliki trombositopenia median superior dan
lebih baru. Dasar
ABC tinggi juga
257
Kemajuan Terapi dalam Hematologi 6 (5)

Meja 2. Parameter klinis yang terkait dengan respons dan kelangsungan hidup pasca terapi inotuzumab ozogamicin. *

Gambaran klinis n Sumsum UVA MVA Kelangsungan hidup rata-rata, UVA MVA
CR, n (%) bulan

p ATAU p p HR p

Trombosit, × 10 9 / l
< 100 71 35 (49) < 0,001 11.5 0,03 5.0 < 0,001 NA NS
• 100 18 17 (94) NR
ABC, × 10 9 / l
< 1.0 58 43 (74) < 0,001 6.8 < 0,001 7.8 < 0,001 1.7 0,02
• 1.0 31 9 (29) 4.3
Jadwal dosis
Mingguan 40 24 (60) 0.79 NA NA 9.5 0,03 NA NS
Dosis tunggal 49 28 (57) 5.0
Status pengobatan
Penyelamatan 1 29 22 (76) 0,02 NA NS 10.2 < 0,001 2.3 0,007
> Penyelamatan 1 60 30 (50) 4.8
Kariotipe
Diploid 17 NS 0,05 NA NS 44.0 < 0,001 2.9 0,01
Lain 10
Kompleks 24 5.0
Abnormal Ch 17 11
Ph-positif 17
Translokasi (4; 11) 9

* Jabbour dkk. [ 2015]

ABC, hitung ledakan mutlak darah tepi; Ch: kromosom; CR, tanggapan lengkap; HR, rasio bahaya; MVA, analisis multivariat; Ph: Philadel- phia kromosom; NA, tidak berlaku; NR,
tidak dilaporkan; NS, tidak signifikan; ATAU, rasio odds; UVA, analisis univariat.

terkait dengan kelangsungan hidup yang lebih buruk. Dengan
analisis multivariat, karakteristik klinis berikut ditemukan terkait
dengan kelangsungan hidup yang lebih buruk: penyelamatan
penyakit 2 atau lebih, sitogenetik merugikan [kariotipe kompleks, t (4;
11), t (9; 22), kelainan kromosom 17] dan ABC tinggi .
Masing-masing dari ketiga gambaran klinis ini memiliki dampak yang
relatif serupa terhadap kelangsungan hidup. Jadi, nilai arbitrer 1
ditetapkan untuk setiap fitur yang merugikan. Pasien dengan 3 ( n = 22), tunggal atau mingguan INO telah dilaporkan [Kebriaei dkk. 2013].
2 ( n = 35), 1 ( n = 25) atau 0 ( n = 6) fitur yang merugikan memiliki
median OS masing-masing 2,4, 7,4, 7,6 dan 39 bulan.
Kelayakan transplantasi sel induk
alogenik setelah INO
Saat ini, allo-SCT adalah pendekatan terapeutik yang paling efektif
untuk pengendalian penyakit yang tahan lama pada SEMUA pasien
yang kambuh dan refrakter [Fielding dkk. 2007]. Tingkat OS adalah
0-4% untuk pasien yang menerima kemoterapi saja, dibandingkan
dengan 16-23% untuk pasien yang menerima allo-SCT [Kozlowski dkk.
2012]. Penggunaan antibodi target yang efektif
terapi dengan toksisitas nonoverlapping memungkinkan lebih banyak
pasien menjalani SCT dalam pengaturan penyelamatan. Dalam
beberapa uji klinis, agen tunggal INO memungkinkan sejumlah besar
(20-45%) pasien B-ALL refraktori multiply untuk melanjutkan dengan
allo-SCT.
Hasil dari 26 pasien yang menerima alloSCT setelah dosis
Pasien memiliki median dari tiga regimen penyelamatan
sebelum alloSCT. Sebanyak 24 pasien yang mencapai
minimal CR sumsum menjalani allo-SCT secara langsung,
sedangkan 2 pasien yang tidak merespon INO menerima
kemoterapi sebelum memulai rejimen pengkondisian
allo-SCT. Mayoritas pasien (77%) menerima kecocokan
terkait atau tidak terkait
transplantasi donor dengan rejimen pengkondisian mieloablatif (85%).
Sebanyak 15 (58%) pasien memiliki noMRD pada saat allo-SCT; lima
pasien meninggal pada hari ke-30 (empat mengalami gagal organ, satu
mengalami perkembangan penyakit) dan satu pasien meninggal karena
graft parah
melawan penyakit tuan rumah (GVHD) dan tidak dinilai sebelum
kematiannya. Durasi tindak lanjut rata-rata adalah

258 http://tah.sagepub.com
 M Yilmaz, S. Richard dkk.

13 bulan dan kelangsungan hidup OS pada 1 tahun dilaporkan sebagai
20%. Tak satu pun dari pasien dengan penyakit MRD positif pada saat
allo-SCT bertahan hidup lebih dari 1 tahun dan 42% dari pasien MRD
negatif hidup dalam 1 tahun ( p = Efek samping terjadi dalam kisaran
yang diharapkan dari komplikasi terkait allo-SCT kecuali toksisitas hati.
Sebanyak 7 pasien (27%) mengalami peningkatan transaminase
tingkat 3-4. Dalam penelitian ini, 5 pasien (19%) memiliki liverVOD
yang fatal pada median 23 hari pasca-transplantasi. Tingkat
pasca-SCTVOD sangat bervariasi, mulai dari 0 hingga 38% [Carreras dkk.
cytarabine dan mitoxantrone) pada pasien dengan ALL yang
kambuh dan refrakter sedang berlangsung. INO selanjutnya
dievaluasi dalam uji coba acak pada pasien dengan ALL refraktori
dalam kombinasi dengan kemoterapi nonintensif pada pasien usia
lanjut dan pada pasien dengan ALL positif Philadelphia. Percobaan
masa depan menilai peran INO pada pasien dengan MRD positif
dan pengaturan garis depan pada pasien yang lebih muda
direncanakan.

Pendanaan

1998, Johnson dkk. 2012]. Penelitian ini tidak menerima hibah khusus dari lembaga
pendanaan mana pun di sektor publik, komersial, atau nirlaba
Secara historis, rejimen yang mengandung iradiasi tubuh total (TBI),
tiotepa yang dikombinasikan dengan agen alkilasi lainnya telah
dikaitkan dengan tingkat VOD yang tinggi [Lee dkk. 1999]. Dua dari Pernyataan konflik kepentingan
lima pasien telah menerima rejimen allo-SCT sebelumnya dan Penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan dalam
empat pasien menerima rejimen preparatif yang mengandung mempersiapkan artikel ini.
rejimen dua agen alkilasi (thiotepa yang dikombinasikan dengan
melphalan atau busulphan) dan tiga pasien menerima rejimen
berbasis TBI. Calicheamicin con-
Referensi
ADC juga telah terbukti asosiasinya- Advani, A., Coiffier, B., Czuczman, M., Dreyling,
dengan insidensi VOD yang tinggi. Namun, M., Foran, J., Gine, E. dkk. ( 2010) Keamanan,
interval antara pemberian INO dan dimulainya farmakokinetik, dan aktivitas klinis awal
rejimen preparatif tidak mempengaruhi risiko inotuzumab ozogamicin, suatu imunokonjugat baru
untuk pengobatan limfoma non-Hodgkin sel B: hasil studi fase
mengembangkan VOD (median, 36 hari pada kelompok non-VOD melawan
I. J Clin Oncol
40 hari dalam grup VOD). Angka kematian nonrelapse kumulatif (NRM)
28: 2085–2093.
pada 1 tahun adalah 60%
total 11 kematian disebabkan oleh NRM dan refrac- Advani, A., Stein, A. dan Kantarjian, H. (2014) A
penyakit tory menyumbang 8 kematian. Administrasi develINO studi fase II inotuzumab ozogamicin mingguan
operasi tampaknya tidak terkait dengan (INO) pada pasien dewasa dengan CD22-positif akut
GVHD. leukemia limfoblastik (ALL) dalam hitungan detik atau lebih
menyelamatkan. Pertemuan dan Eksposisi Tahunan ASH ke-56, 6–9

Desember, San Francisco, abstrak 2255.

Kesimpulan Bene, M., Kolopp Sarda, M., El Kaissouni, J., De

Secara historis, CR dengan kemoterapi konvensional March Kennel, A., Mole, C., Kohler, C. dkk. ( 1998)
dalam pengaturan ALL kambuh dan refrakter memiliki Jumlah sel otomatis dalam aliran sitometri: nilai yang dilaporkan hanya pada
sepertiga dari alat pasien untuk menilai tingkat absolut CD4 dalam darah tepi.
[Thomas dkk. 1999; Fielding dkk. 2007; Faderl Am J Clin Pathol 110: 321–326.
dkk. 2013]. Dalam studi fase I / II, agen tunggal
INO telah terbukti mendorong CR hingga dua- Cao, Y. dan Jusko, W. (2014) Incorporating
disposisi obat yang dimediasi target dalam jumlah minimal
sepertiga dari pasien. Meskipun model farmakokinetik berbasis fisiologis respon tinggi untuk
tingkat dan peningkatan MRD Negatif, tanggapan antibodi monoklonal. J Pharmacokinet Pharmacodyn
tidak tahan lama dan OS terbatas; 20–45% dari 41: 375–387. pasien yang diobati
dengan agen tunggal INO mampu
untuk melanjutkan dengan allo-SCT. Dengan demikian, penyesuaian yang tepat- Carreras, E., Bertz, H., Arcese, W., Vernant, J.,

materi dari regimen pengkondisian dan mungkin Tomas, J., Hagglund, H. dkk. ( 1998) Insiden
penambahan kemoterapi ke INO sebelum allo- dan hasil dari penyakit veno-oklusif hati
setelah transplantasi darah atau sumsum: calon
SCT memungkinkan kelangsungan hidup lebih lama. Saat ini, studi kohort kelompok Eropa untuk darah dan
uji klinis fase III domized yang membandingkan transplantasi sumsum. Grup Eropa untuk
agen tunggal INO dengan pilihan penyidik Transplantasi Darah dan Sumsum Kemoterapi kronis (BENDERA:
fludarabine, sitarabin, Kelompok Kerja Leukemia. Darah 92:
dan G-CSF, HIDAC: sitarabin dosis tinggi, atau 3599–3604.

http://tah.sagepub.com 259
Kemajuan Terapi dalam Hematologi 6 (5)
Dijoseph, J., Armellino, D., Boghaert, E., Khandke,
K., Dougher, M., Sridharan, L. dkk. ( 2004) Kemoterapi bertarget
antibodi dengan CMC-544: imunokonjugat calicheamicin tertarget
CD22 untuk pengobatan keganasan limfoid-B. Darah 103:
1807–1814.
Faderl, S., Jain, N., O'Brien, S. dan Thomas,
D. (2013) Inotuzumab ozogamicin (CMC-544) dibandingkan
dengan kemoterapi pada pasien (pts) dengan leukemia
limfoblastik akut (ALL) relaps / refrakter (R / R): perbandingan
retrospektif. J Clin Oncol 31 (Suppl.): Abstrak 7095.
Fielding, A., Richards, S., Chopra, R., Lazarus, H., Litzow, M., Buck,
G. dkk. ( 2007) Hasil dari 609 orang dewasa setelah relaps leukemia
limfoblastik akut (ALL); sebuah studi MRC UKALL12 / ECOG 2993. Darahdalam pengobatan leukemia limfoblastik akut. J Clin Oncol 30:
3876–3883.
109: 944–950.
Hamann, P., Hinman, L., Hollander, I., Beyer, C., Lindh, D.,
Holcomb, R. dkk. ( 2002) Gemtuzumab ozogamicin, konjugat
anti-CD33 antibodi-calicheamicin yang kuat dan selektif untuk
pengobatan leukemia myeloid akut. Bioconjug Chem 13: 47–58.
Jabbour, E., O'Brien, S., Huang, X., Thomas, D., Rytting, M.,
Sasaki, K. dkk. ( 2015) Faktor prognostik untuk hasil pada pasien
dengan leukemia limfositik akut refrakter dan relaps diobati dengan
inotuzumab ozogamicin, antibodi monoklonal CD22. Am J Hematol 90: 2003-2007.
193–196. Haematologica 97: 1414–1421.
Jabbour, E., O'Brien, S., Thomas, D. dan Kantarjian,
H. (2014a) Inotuzumab ozogamicin dalam kombinasi dengan kemoterapi
intensitas rendah (Mini-Hyper-Cvd) sebagai terapi garis depan untuk
pasien yang lebih tua ( • 60 tahun) dengan leukemia limfoblastik akut
(ALL). Pertemuan dan Eksposisi Tahunan ASH ke-56, 6–9 Desember,
San Francisco, abstrak 794.
Jabbour, E., O'Brien, S., Thomas, D. dan Kantarjian, H. (2014b)
Inotuzumab ozogamicin dalam kombinasi dengan kemoterapi
intensitas rendah (mini-hyper-CVD) sebagai terapi penyelamatan
untuk pasien dewasa dengan refrakter / relaps (R / R) leukemia
limfoblastik akut (ALL). Pertemuan dan Eksposisi Tahunan ASH
ke-56, 6–9 Desember, San Francisco, abstrak 964.
Johnson, D. dan Savani, B. (2012) Bagaimana kita dapat mengurangi
kematian terkait penyakit veno-oklusif hati setelah transplantasi sel induk
alogenik? Exp Hematol
40: 513–517.
Kantarjian, H., Thomas, D., Jorgensen, J., Jabbour, E., Kebriaei, P.,
Rytting, M. dkk. ( 2012a) Inotuzumab ozogamicin, konjugat
anti-CD22-calecheamicin, untuk penyakit akut yang refrakter dan
kambuh
leukemia limfositik: studi fase 2. Lancet Oncol
13: 403–411.
260
Kantarjian, H., Thomas, D., Jorgensen, J., Kebriaei,
P., Jabbour, E., Rytting, M. dkk. ( 2013) Hasil inotuzumab
ozogamicin, antibodi monoklonal CD22, pada leukemia limfositik
akut yang refrakter dan relaps. Kanker 119: 2728–2736.
Kantarjian, H., Thomas, D., O'Brien, S., Cortes, J., Giles, F., Jeha,
S. dkk. ( 2004) Hasil tindak lanjut jangka panjang dari siklofosfamid
hiperfraksionasi, vinkristin, doksorubisin, dan deksametason
(hiper-CVAD), rejimen intensif dosis, pada leukemia limfositik akut
dewasa. Kanker 101: 2788–
2801.
Kantarjian, H., Thomas, D., Wayne, A. dan O'Brien,
S. (2012b) Terapi berbasis antibodi monoklonal: fajar baru
Kebriaei, P., Wilhelm, K., Ravandi, F., Brandt, M., De Lima, M.,
Ciurea, S. dkk. ( 2013) Kelayakan allografting pada pasien dengan
leukemia limfoblastik akut lanjut setelah terapi penyelamatan
dengan inotuzumab ozogamicin. Clin Limfoma Myeloma Leuk 13:
296–301.
Kozlowski, P., Astrom, M., Ahlberg, L., Bernell,
P., Hulegardh, E., Hagglund, H. dkk. ( 2012) Ketahanan yang tinggi melalui
kemoterapi reinduksi intensif dan transplantasi sel punca pada orang
dewasa muda dengan leukemia limfoblastik akut yang kambuh di Swedia
Larson, R., Sievers, E., Stadtmauer, E., Lowenberg,
B., Estey, E., Dombret, H. dkk. ( 2005) Laporan akhir tentang efikasi dan
keamanan gemtuzumab ozogamicin (mylotarg) pada pasien dengan
leukemia myeloid akut positif CD33 pada kekambuhan pertama. Kanker
104: 1442–1452.
Lee, J., Gooley, T., Bensinger, W., Schiffman, K. dan
Mcdonald, G. (1999) penyakit Veno-oklusif hati setelah terapi
pengkondisian usulfan, melphalan, dan thiotepa: kejadian,
faktor risiko, dan
hasil. Transplantasi Sumsum Darah Biol 5: 306–315.
Lobo, E., Hansen, R. dan Balthasar, J. (2004) farmakokinetik
antibodi dan farmakodinamik.
J Pharm Sci 93: 2645–2668.
Matsui, H., Takeshita, A., Naito, K., Shinjo, K., Shigeno, K.,
Maekawa, M. dkk. ( 2002) Mengurangi efek gemtuzumab
ozogamicin (CMA-676) pada P-glikoprotein dan / atau sel leukemia
CD34-positif dan pemulihannya dengan pengubah resistensi
multidrug.
Leukemia 16: 813–819.
O'Reilly, M. dan Paulson, J. (2009) Siglecs sebagai target terapi
penyakit yang dimediasi oleh sel imun. Tren
Pharmacol Sci 30: 240–248.
Piccaluga, P., Arpinati, M., Candoni, A., Laterza, C., Paolini, S.,
Gazzola, A. dkk. ( 2011) Antigen permukaan
http://tah.sagepub.com

Analisis menunjukkan ekspresi signifikan dari target kandidat
untuk imunoterapi pada leukemia limfoid akut dewasa. Limfoma
Leuk 52: 325–327.
Ricart, A. (2011) konjugat obat antibodi turunan calicheamicin:
gemtuzumab ozogamicin dan inotuzumab ozogamicin. Clin
Cancer Res 17: 6417–6427.
Shan, D. dan Press, O. (1995) Endositosis konstitutif dan
degradasi CD22 oleh sel B manusia. J Immunol 154:
4466–4475.
Takeshita, A., Shinjo, K., Naito, K., Matsui, H., Sahara, N.,
Shigeno, K. dkk. ( 2005) Khasiat gemtuzumab ozogamicin
pada atra- dan arsen-
http://tah.sagepub.com
M Yilmaz, S. Richard dkk.
resisten terhadap sel leukemia promyelocytic akut (APL).
Leukemia 19: 1306–1311.
Takeshita, A., Shinjo, K., Yamakage, N., Ono,
T., Hirano, I., Matsui, H. dkk. ( 2009) CMC-544 (inotuzumab
ozogamicin) menunjukkan efek yang lebih sedikit pada sel resisten
multidrug: analisis dalam garis sel dan sel dari pasien dengan
leukemia limfositik kronis dan limfoma sel B. Br J Haematol 146:
34–43.
Thomas, D., Kantarjian, H., Smith, T., Koller, C., Cortes, J., O'Brien,
S. dkk. ( 1999) Leukemia limfoblastik akut dewasa yang refrakter
dan kambuh: karakteristik, hasil pengobatan, dan prognosis dengan Kunjungi jurnal SAGE online
terapi penyelamatan. Kanker 86: 1216–1230.
http://tah.sagepub.com
Jurnal SAGE
261