TEXT-BOOK READING

OBAT PENURUN LIPID

Oleh:

Numbi Akhmadi Teguh

dr. I Putu Agus Surya Panji, Sp. An, KIC

DALAM RANGKA MENGIKUTI KEPANITERAAN KLINIK MADYA

DI BAGIAN ANESTESIOLOGI DAN REANIMASI

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS UDAYANA

RSUP SANGLAH DENPASAR

2017

1
 DAFTAR ISI

Halaman Judul ……………………………………………………………… .... .i

Kata Pengantar ……………………………………………………………........ .ii

Daftar Isi .............................................................................................................. .iii

Metabolisme Lipid ............................................................................................... 1

Gangguan Lipid ................................................................................................... .1

Obat-obatan Penatalaksanaan Hiperlipidemia ..................................................... 3

Statin ......................................................................................................... 3

Resin Asam Empedu ................................................................................ .7

Niasin ........................................................................................................ 8

Fibrat ......................................................................................................... 10

Ezetimib .................................................................................................... 11

Omega 3 .................................................................................................... 12

Agen yang Bermunculan dan Eksperimental ........................................... 12

DAFTAR PUSTAKA........................................................................................... 14

3
 OBAT PENURUN LIPID

Metabolisme Lipoprotein
Lipoprotein merupakan kompleks protein lipid makroseluler yang bertanggung
jawab untuk transpor lipid ke dan dari jaringan perifer. Lipoprotein diklasifikasikan
berdasarkan densitas relatifnya menjadi (a) kilomikron, (b) very-low-density lipoprotein
(VLDL), (c) intermediate-density lipoprotein (IDL), (d) low-density lipoprotein (LDL),
dan (e) high-density lipoprotein (HDL) (Tabel 23-1). Metabolisme lipoprotein dapat
dibagi menjadi jalur eksogen dan endogen (Gambar 23-1). Jalur eksogen merujuk pada
pengolahan asupan lemak dari makanan, kolesterol, dan vitamin larut lemak, sedangkan
jalur endogen menggambarkan sintesis kolesterol di hepar dan distribusinya ke jaringan
perifer.

Jalur Eksogen
Pada usus halus, empedu mengemulsifikasi lemak dari makanan dan kolesterul,
sedangkan lipase yang dieksrkresikan oleh pankeras menghidrolisis trigliserida. Endotel
usus halus mengambil produk-produk ini melalui endositosis dan pengepakan lipid
menjadi kilomikron berukuran besar, yang kemudian masuk ke sistem limfatik. Setelah
berjalan jauh melalui duktus torasikus, kilomikron masuk aliran darah dimana mereka
berinteraksi dengan lipoprotein lipase (LPL) pada sel-sel endotel vaskular,
menghasilkan gliserol dan asam lemak bebas, yang dapat digunakan oleh jaringan
perifer untuk penggunaan atau penyimpanan. Selama proses ini, kilomikron menyusut
dan menjadi kilomikron sisa. Sisa-sisa kilomikron ini ditranspor ke hati untuk kemudian
diambil oleh hepatosit melalui endositosis untuk selanjutnya dihidrolisis.

Jalur Endogen
Di hepar, hepatosit mensintesis kolesterol, lipid, dan protein, yang disusun
membentuk VLDL dan dieksresikan ke aliran darah. Serupa dengan pengolahan
kilomikron, sel endotel LPL menghidrolisis lemak pada partikel VLDL, yang
selanjutnya akan menyusut untuk membentuk IDL dan LDL. Partikel LDL mengandung
sebagian besar kolesterol plasma dan dibersihkan dari darah dengan berikatan ke
reseptor LDL (LDL-R) pada hepatosit. Apoprotein C dan E merupakan kofaktor yang

4
esensial untuk hidrolisis VLDL dan dikontribusikan oleh partikel HDL. HDL juga
mentransfer Apo-C II ke kilomikron pada jalur eksogen dan bertanggung jawab atas
transpor kolesterol terbalik, di mana kelebihan kolesterol dibawa dari jaringan perifer ke
hepar untuk diekskresikan bersama empedu.7

Gangguan Lipid
Sebagian kecil gangguan lipid berasal dari defek genetik pada metabolisme
lipoprotein, yang dapat muncul pada masa kanak-kanak atau dewasa muda. Salah satu
kelainan seperti ini, yaitu hiperkolesterolemia familial, terjadi akibat defek pada gen
untuk LDL-R. Heterozigot pada defek ini mengalami percepatan pembentukan
aterosklerosis dan merepresentasikan sekitar 1 dari 500 orang. Homozigot jauh lebih
jarang, memiliki kadar kolesterol total dan LDL empat kali lebih tinggi dari normal, dan
memiliki kecenderungan untuk mengalami aterosklerosis. Hiperlipidemia dapat pula
berasal dari penyebab-penyebab sekunder, seperti obesitas, diabetes, penyalahgunaan
alkohol, hipotiroidisme, kelebihan glukokortikoid, dan disfungsi hepar atau ginjal.1
Sebagian besar kasus hiperlipidemia pada orang dewasa berasal dari kombinasi
penyebab sekunder, predisposisi genetik, dan faktor lingkungan, termasuk diet yang
buruk dan kurang berolahraga.
Telah diketahui selama beberapa dekade bahwa peningkatan konsentrasi
kolesterol total dan LDL plasma berkaitan dsengan peningkatan risiko penyakit
kardiovaskular.3,4 Sebaliknya, kadar kolesterol HDL yang lebih tinggi mengurangi
risiko aterosklerosis dan penyakit jantung karena perannya yang penting dalam transpor
kolesterol terbalik.5-7 Selanjutnya, mernurunkan konsentrasi kolesterol total dan LDL
pada plasma dengan agen-agen farmakologis mengurangi risiko kejadian koroner pada
pasien dengan atau tanpa penyakit jantung koroner.8,9 Hipertrigliseridemia diketahui
menyebabkan pankreatitis, namun hubungan kausalnya dengan aterosklerosis masih
belum jelas.2
Keamanan dan efikasi dari inhibitor 3-hidroksi-3-metilglutiril koenzim A
reduktase (HMG-CoA reduktase) atau statin, telah banyak tersedia,9,10 sebagaimana
direfleksikan dalam pedoman saat ini yang disusun oleh American College of
Cardiology (ACC) dan American Heart Association (AHA). Pedoman-pedoman ini
mengadvokasi penggunaan statin pada empat kelompok berisiko tinggi (Tabel 23-2)

5
untuk pencegahan primer atau sekunder dari penyakit kardiovaskular aterosklerotik.11
Berdasarkan pedoman-pedoman ini, sekitar 56 juta orang dewasa di Amerika Serikat
perlu mendapatkan terapi statin.12 Oleh sebab itu, dokter spesialis anestesi dapat
berharap untuk secara rutin menghadapi pasien pada periode perioperatif mengonsumsi
statin untuk hiperlipidemia dan pencegahan penyakit kardiovaskular aterosklerotik.
Pedoman ACC/AHA tidak lagi merekomendasikan target penurunan kadar kolesterol
total dan LDL atau penggunaan obat selain statin untuk penatalaksanaan
hiperlipidemia.11 Namun, agen alternatif untuk statin masih digunakan pada praktik
klinis untuk terapi gangguan lipid familial dan untuk mereka yang mengalami
intoleransi terhadap statin.

Tabel 23-1 Klasifikasi lipoprotein

Lipoprotein Densitas (g/mL) Diameter (nm)
Kilomikron <0,95 75 – 1.200
VLDL 0,95 – 1,006 30 – 90
IDL 1,006 – 1,019 ~30
LDL 1,019 – 1,063 ~20
HDL 1,063 – 1,21 8 - 12

Obat-obatan untuk Penatalaksanaan Hiperlipidemia

Dalam beberapa tahun terakhir, statin telah menjadi pilihan utama pengobatan
hiperlipidemia: namun, terdapat agen-agen lain yang digunakan untuk pasien yang
intoleran terhadap statin atau mereka dengan kelainan lipid yang bersifat genetik. Efek
dari kelas-kelas obat yang berbeda ini pada LDL, HDL, dan trigliserida terangkum
dalam Tabel 23-3.

Statin
Statin merupakan obat yang bekerja sebagai inhibitor HMG-Coa reduktase, enzim
yang mengkatalisis tahap yang membatasi laju pada biosintesis kolesterol di mana
HMG-CoA dikonversikan menjadi mevalonate (lihat Gambar 23-1). Statin secara
struktural berkaitan dengan HMG-CoA dan inhibisi kompetitif enzim tersebut
menyebabkan peningkatan reseptor LDL di hepar. Efek kombinasi dari penurunan
sintesis kolesterol dan peningkatan ambilan LDL oleh hepar yang dimediasi oleh statin
menyebabkan penurunan konsentrasi LDL sebanyak 20% hingga 60%. Statin juga

6
meningkatkan HDL sekitar 10%, mungkin akibat peningkatan apolipoprotein A-1.
Konsentrasi trigliserida plasma menurun sebayak 10% hingga 20% pada pasien-pasien
yang mendapatkan terapi statin, walaupun hal ini biasanya tidak cukup untuk menjadi
satu-satunya terapi huntuk hipertrigliseridemia.2

Gambar 23-1. Representasi diagramatik metabolisme lipid. Penanda berbentuk T

mengindikasikan inhibisi, penanda berbentuk panah mengindikasikan peningkatan.

Tabel 23-1 Kelompok yang mendapatkan manfaat pemberian statin

1. Bukti klinis penyakit jantung aterosklerotik
2. Kadar kolesterol LDL >190 mg/dL
3. Usia 40-75 tahun dengan diabetes dan kadar kolesterol LDL 70-189 mg/dL
4. Usia 40-75 tahun tanpa diabetes, kadar kolesterol LDL 70-189 mg/dL, dan
estimasi risiko penyakit kardiovaskular aterosklerotik dalam 10 tahun >7,5%
(risiko penyakit kardiovaskular aterosklerotik dalam 10 tahun berdasarkan
Persamaan Kohort Terakumulasi yang tersedia di
my.americanheart.org/vcriskcalculator)

Obat-obatan yang termasuk dalam kelas ini (atorvastatin, fluvastatin, lovastatin,

pravastatin, simvastatin, dan rosuvastatin) dipikirkan setara dan relatif bebas efek
samping. Uji klinis acak telah menunjukkan bahwa statin menurunkan kejadian
kardiovaskular (mortalitas keseluruhan, kematian akibat infark miokardium, prosedur
revaskularisasi, stroke, dan penyakit vaskular perifer) pada pasien-pasien dengan atau
tanpa aterosklerosis.13,14 Selanjutnya, studi angiografik telah menunjukkan manfaat pada
stenosis koroner pada pembuluh darah asli atau hasil grafting pada pasien-pasien yang
mendapatkan terapi statin serta pada pasien-pasien yang mengalami sindroma koroner

7
akut.15 Inisiasi awal pemberian terapi statin setelah kejadian infark miokardium akut
sangat direkomendasikan.16,17
Penurunan kejadian kardiak yang diamati dengan pemberian statin mungkin tidak
hanya terjadi secara sekunder akibat efeknya yang menurunkan kadar LDL. Statin
dipikirkan juga menstabilisasikan plak aterosklerotik yang telah terbentuk, dan terdapat
bukti bahwa statin memiliki banyak efek pleiotropik, termasuk efek antiinflamasi,
antioksidan, dan vasodilatasi. Penurunan morbiditas dan mortalitas akibat masalah
kardiak telah dilaporkan setelah pemberian statin perioperatif pada kelompok berisiko
tinggi, walaupun hal ini masih belum diadvokasi secara luas.18

Asal dan Struktur Kimiawi

Lovastatin merupakan suatu produk yang terbentuk secara alami yang diisolasi
dari salah satu galur Aspergillus terreus. Simvastatin dan pravastatin secara sintetik
diturunkan dari produk fermentasi jamur yang sama, sedangkan atorvastatin, fluvastatin,
dan rosuvastatin merupakan senyawa sintetik murni.19

Farmakokinetik
Absorpsi statin pada traktus gastrointestinal berbeda-beda setelah pemberian oral.
Resin yang mengikat asam empedu dapat menurunkan absorpsi dari obat-obat ini.
Lovastatin dan simvastatin merupakan prodrug yang membutuhkan metabolisme untuk
diubah menjadi bentuk asam β-hidroksi. Asupan makanan meningkatkan konsentrasi
plasma lovastatin, namun efeknya minimal pada statin yang lainnya. Semua statin
secara kuat berikatan dengan protein, kecuali pravastatin. Kecuali untuk pravastatin,
seluruh statin mengalami metabolisme ekstensif di hepar oleh enzim-enzim P450 hepar.
Waktu paruh eliminasi statin adalah 1 hingga 4 jam untuk seluruh statin, kecuali
atorvastatin yang memiliki waktu paruh eliminasi yang mencapai 14 jam.
Meskipun waktu paruh eliminasinya yang singkat, durasi efek farmakologisnya
berlangsung selama 24 jam. Hal ini merupakan pertimbangan pada periode perioperatif
ketika pasien tidak memungkinkan utnuk mengonsumsi obat secara peroral.
Atorvastatin dan fluvastatin diekskresikan sedikit melalui ginjal dan mungkin tidak
membutuhkan penyesuaian dosis pada kasus insufisiensi ginjal. Dosis pravastatin dan,
untuk derajat yang lebih rendah, lovastatin dan simvastatin mungkin membutuhkan

8
penyesuaian pada pasien-pasien dnegan insufisiensi ginjal. Statin bersifat teratogenik
pada hewan dan oleh karena itu tidak direkomendasikan penggunaannya selama
kehamilan.20

Tabel 23-3 Obat-obatan untuk terapi hiperlipidemia

LDL HDL Trigliserida

Modifikasi diet ↓10% - 15% Peningkatan ↓10%-20%
bervariasi
Statin ↓20% - 60% ↑10%-15% ↓10%-20%
Resin asam empedu ↓15% - 30% ↑3%-5% Tidak berubah atau
sedikit meningkat
Fibrat ↓5% - 20% atau ↑105-35% ↓40%-50%
meningkat
Ezetimib ↓18% - 22% ↑1%-3% ↓8%-12%
Niasin ↓ 15% - 30% ↑20%-30% ↓20%-50%

Efek Samping
Statin biasanya ditoleransi dengan baik dengan efek samping yang paling sering
dikeluhkan adalah gangguan gastrointestinal, kelelahan, dan nyeri kepala. Pada uji
klinis, kurang dari 5% pasien yang mendapatkan terapi statin mengalami efek samping,
serupa dengan laju efek samping pada kelompok yang mendapatkan terapi dengan
plasebo. Insidensi efek samping pada populasi umum dipikirkan lebih tinggi.

Efek samping terkait otot

Efek samping yang paling umum dari statin adalah efek samping terkait otot
skelet. Hal ini dapat terjadi mulai dari mialgia sederhana hingga miositis dengan sedikit
peningkatan kreatin kinase (creatine kinase; CK) hingga rhabdomiolisis yang
mengancam nyawa yang ditandai dengan peningkatan CK hingga 10 kali lebih tinggi.
Miositis dan rhabdomiolisis cukup jarang terjadi dan pada uji klinis terjadi dengan
frekuensi yang serupa dengan kelompok yang diberikan plasebo. Sebaliknya, mialgia
dilaporkan pada sebanyak satu per tiga pasien yang diberikan terapi statin pada praktik
klinik dan lebih umum ditemukan pada pasien-pasien dengan faktor risiko tertentu
(Tabel 23-4). Mekanisme yang mendasari miotoksisitas terkait penggunaan statin masih
belum sepenuhnya dimengerti. Mungkin bahwa dengan menginhibisi enzim HMG-CoA
reduktase, statin menurunkan tidak hanya sintesis kolesterol namun juga pembetukan

9
ubikuinon (sebaliknya dikenal sebagai koenzim Q10), yang penting untuk fungsi
mitokondria dan integritas membran sel.21 Sebagai alternatif, penurunan kadar
kolesterol pada membran sel otot skelet dapat meningkatkan cairan membran, yang
menyebabkan sarkolema yang tidak stabil, pelepasan miotonik, da, pada situasi yang
lebih lanjut namun jarang terjadi, rhabdomiolisis.22
Efek samping buruk terkait otot yang berat yang berkaitan dengan penggunaan
statin biasanya bersifat sekunder akibat interaksi obat dengan agen-agen yang juga
dimetabolisme oleh sistem sitokrom P450 hepatosit (CYP). Miopati paling sering terjadi
pada pasien-pasien yang mendapatkan terapi simvastatin dan lovastatin, mengingat
obat-obat ini dimetabolisme oleh enzim CYP3A4 dan konsentrasinya ditingkatkan oleh
inhibitor enzi CYP3A4, seperti coumadin, inhibitor protease, antibiotik golongan
makrolid, dan antijamur golongan azol. Fluvastatin dan rosuvastatin dimetabolisme oleh
enzim CYP2C9 dan memiliki laju kejadian efek samping yang paling rendah. Obat yang
cenderung diberikan pada saat anestesi, seperti suksinilkolin, tidak terbukti
meningkatkan insidensi miopati yang diinduksi statin.21,23

Disfungsi hepar
Peningkatan konsentrasi aminotransferasi plasma yang persisten terjadi pada 0,5%
hingga 2% pasien yang ditatalaksana dengan statin dan bersifat tergantung dosis.
Penghentian pengobatan statin direkomendasikan bila konsentrasi aminotransferasi
plasma meningkat lebih dari tiga kali normal. Perkembangan menjadi gagal hepar
sangat jarang terjadi.2

Resin Asam Empedu

Resin asam empedu merupakan obat yang efektif untuk penatalaksanaan
gangguan lipid yang mana abnormalitas utamanya adalah peningkatan kadar kolesterol
LDL plasma dengan kadar trigliserida yang normal atau hampir normal. Tiga obat yang
termasuk ke dalam kelas ini, yanitu colesevalam, kolestiramin, dan colestipol, memiliki
potensi yang rendah untuk menyebabkan toksisitas dan biasanya ditoleransi dengan
baik. Kedua obat tersedia hanya dalam bentuk bubuk/serbuk yang harus dihidrasi
sebelum dikonsumsi. Tidak ada absorpsi sistemik dari resin. Pemberiannya sebagai
monoterapi, resin yang mengikat asam empedu menurunkan konsentrasi plasma

10
kolesterol LDL sebanyak 15% hingga 30%. Konsentrasi trigliserida plasma dapat
meningkat sebesar 5% hingga 20% pada pasien yang mendapatkan terapi resin yang
berdampak pada peningkatan produksi VLDL.
Resin asam empedu mengikat empedu di usus, mengganggu sirkulasi
enterohepatik dan meningkatkan ekskresi feses yang mana meningkatkan sintesis asam
empedu di hepar dari simpanan kolesterol (Gambar 23-1). Hal ini meningkatkan
produksi LDL-R di hepar dan meningkatkan ambilan kolesterol LDL dari darah,
menurunkan konsentrasi kolesterol LDL plasma. Aktivitas HMG-CoA reduktase juga
mengalami peningkatan.

Efek Samping
Palatabilitas dan konstipasi merupakan efek samping yang paling sering
dikeluhkan oleh pasien-pasien yang sedang dalam terapi kolestiramin. Asupan cairan
yang tinggi berguna untuk meminimalisir terjadinya konstipasi. Colesvelam memiliki
efek samping gastrointestinal yang lebih sedikit dan sudah mendapatkan izin untuk
digunakan pada remaja dengan hiperkolesterolemia familial. Mungkin terdapat
peningkatan konsentrasi plasma fosfatase alkali dan transaminase yang bersifat transien.
Karena kolestiramin merupakan bentuk klorida dari pertukaran ion resin, asidosis
hiperkloremik dapat terjadi, khususnya pada pasien-pasien yang lebih muda dan lebih
kecil yang mana dosis relatifnya lebih besar. Absorpsi vitamin larut lemak serta agen
farmakologis lain dapat terganggu. Atas alasan ini, obat-obatan lain harus diberikan
setidaknya 1 jam sebelum atau 4 jam setelah pemberian kolestiramin.

Tabel 23-4 Faktor Risiko miotoksisitas statin

1. Usia >80 tahun
2. Perempuan
3. Ras Asia
4. Gagal ginjal/hepar
5. Penggunaan alkohol berlebihan
6. Riwayat penyakit otot sebelumnya
7. Hipotiroid tidak terkontrol

Niasin
Niasin (asam nikotin) merupakan vitamin B kompleks larut air yang menghambat
sintesis VLDL di hepar melalui mekanisme yang belum diketahui (lihat Gambar 23-1).

11
Selain itu, niasi menghambat pelepasan asam lemak dari jaringan adiposa dan
meningkatkan aktivitas lipase lipoprotein. Hasil dari efek-efek ini adalah penurunan
konsentrasi kolesterol LDL plasma sebanyak 15% hingga 30%, penurunan kadar
trigliserida sebesar 20% hingga 50%, dan peningkatan HDL sebesar 20% hingga 30%
yang mana semuanya bergantung dosis. Niasin tidak menghasilkan perubahan apapun
yang dapat dideteksi terkait sintesis kolesterol maupun perubahan ekskresi asam
empedu.24

Farmakokinetik
Niasin siap diabsrobsi dari traktus gastrointestinal dan mengalami metabolisme
pertama yang ekstensif di hepar. Cara metabolisme utamanya adalah metilasi ke dalam
bentuk N-metil-nikotinamid. Niasin juga mengalami konjugasi dengan glisin untuk
menghasilkan asam nikotinurik. Metabolitnya diekskresikan melalui ginjal dan pada
dosis yang tinggi, niasin diekskresikan melalui ginjal dalam bentuk aslinya (bukan
metabolit).

Efek Samping
Niasin, tidak seperti resin dan statin, memiliki banyak efek samping yang dapat
membatasi kebermanfaatannya. Efek samping yang paling sering dialami adalah
kemerahan kulit yang intens yang diinduksi oleh prostaglandin yang terjadi pada sekitar
10% pasien. Aspirin yang diberikan 30 menit sebelum pemberian niasin mengurangi
kemerahan, sedangkan konsumsi alkohol meningkatkan kemerahan kulit. Nyeri
abdomen, nausea, vomitus, diare dan malaise merupakan keluhan yang umum pada
pasien yang mendapatkan terapi niasin. Disfungsi hepar yang bermanifestasi sebagai
peningkatan aktivitas transaminase plasma dan ikterus kolestasis dapat berkaitan dnegan
penggunaan niasin dosis tinggi. Oleh sebab itu, niasin tidak direkomendasikan untuk
diberikan pada pasien dengan penyakit hepar. Hiperglikemia dan toleransi glukosa
terganggu dapat terjadi pada pasien non-diabetes yang ditatalaksana dengan niasin.
Konsentrasi plasma asam urat meningkat, yang mana meningkatkan insidensi arttritis
gout. Niasin dapat meningkatkan kejadian hipotensi ortostatik yang berkaitan dengan
obat antihipertensi dan miopati yang berkaitan dengan statin. Penyakit tukak peptik
dapat direaktivasi oleh niasin.

12
Fibrat
Fibrat merupakan turunan dari asam fibrat dan merupakan obat yang paling efektif
dalam menurunkan kadar trigliserida plasma. Pada periode pasca operasi, tatalaksana
dengan fibrat dimulai kembali ketika pasien dalam status hidrasi yang baik dan mampu
untuk mengonsumsi obat oral. Terdapat tiga derivat asam fibrat yang umum digunakan
untuk tatalaksana hiperlipidemia: gemfibrozil, fenofibrat, dan bezafibrat. Klofibrat
merupakan derivat asam fibrat orisinal untuk penatalaksanaan peningkatan konsentrasi
trigliserida plasma. Obat ini tidak lagi dipertimbangkan sebagai pilihan terapi, secara
prinsip karena perhatian bahwa kejadian non-kardiovaskular dapat mengalami
peningkatan pada pasien yang mendapatkan terapi fibrat.25 Fibrat menghasilkan
penurunan konsentrasi trigliserida plasma sebesar 40% hingga 50% dan peningkatan
konsentrasi HDL sebesar 10% hingga 35% yang bergantung dosis, sedangkan efeknya
pada konsentrasi LDL bervariasi. Peningkatan aktivitas lipase lipoprotein yang
diinduksi obat ini kemungkinan besar merupakan mekanisme untuk terjadinya efek
penurunan kadar trigliserida yang dihasilkan obat-obatan golongan ini (lihat Gambar
23-1). Kerja fibrat dapat merefleksikan aktivasi faktor transkripsi spesifik (reseptor
yang diaktivasi oleh periksisom proliferator), yang berdampak pada peningkatan
regulasi gen yang mengkode lipase lipoprotein dan oksidasi asam lemak. Induksi lipase
lipoprotein berkontribusi terhadap proses lipolisis lipoprotein yang kaya akan
trigliserida, VLDL, dan kilomikron. Ketika konsentrasi LDL meningkat, hal ini diduga
merefleksikan perbaikan katabolisme VLDL dan karenanya meningkatkan produksi
LDL. Bezafibrat juga dipikirkan meningkatkan sensitivitas insulin.26

Farmakokinetik
Gemfibrozil diabsorbsi dengan baik pada traktus gastrointestinal setelah
pemberian peroral. Metabolisme terjadi melalui oksidasi kelompok metil untuk
membentuk hidroksimetil dan kemudian membentuk metabolit karboksil. Pengikatan
protein sangat tinggi. Waktu paruh eliminasi gemfibrozil adalah sekitar 15 jam, dengan
estimasi sebanyak 70% dari dosis tunggal diekskresikan tanpa perubahan melalui urin.
Fenofibrat merupakan prodrug yang dihidrolisis dengan esterase untuk menghasilkan
metabolit aktif, asam fenofibrat. Asam fenofibrat dimetabolisme dengan konjugasi

13
dengan asam glukoronida yang mengalami ekskresi melalui ginjal secara ekstensif.
Waktu paruh eliminasi fenofibrat adalah 20 jam. Absorpsi fenofibrat meningkat ketika
obat diberikan dengan makanan. Pengikatan protein sekitar 99%. Peningkatan
konsentrasi enzim transaminase hepat dalam plasma cenderung terjadi dengan
pemberian fenofibrat dibandingkan dengan fibrat lainnya.

Efek Samping
Efek samping yang paling umum dari fibrat adalah keluhan gastrointestinal (nyeri
abdomen, nausea) dan nyeri kepala. Gemfibrozil meningkatkan konten kolesterol dalam
empedu (litogenisitas) dan dapat meningkatkan pembentukan batu empedu. Insidensi
miopati otot skelet dan risiko rhabdomiolisis meningkat ketika obat ini diberikan
bersama statin, khususnya lovastatin. Efek antikoagulan yang ditimbulkan warfarin,
dipotensiasi dengan pemberian gemfibrozil, dipikirkan hal ini merefleksikan
perpindahannya dari situs pengikatan di albumin. Sedikit peningkatan kadar enzim
transaminase dalam plasma dapat terjadi pada pasien yang mendapatkan terapi fibrat.
Memperhatikan ekskresinya yang melalui ginjal dan peningkatan pada tes fungsi hepar
yang kadang-kadang terjadi, akan sangat bijak untuk menghindari pemberian obat ini
pada pasien yang sudah memiliki gangguan ginjal atau hepar. Peningkatan mortalitas
non-kardiovaskular yang diamati dengan pemberian klofibrat25 mungkin disebabkan
karena konsentrasi kolesterol plasma yang rendah, yang dapat menjadi predisposisi
untuk stroke hemoragik, khususnya ketika hipertensi sistemik terjadi.27 Namun, banyak
dari peningkatan mortalitas pada konsentrasi kolesterol plasma yang sangat rendah
mungkin bertanggung jawab terhadap penyakit-penyakit spesifik, yang menurunkan
konsentrasi kolesterol.

Ezetimib
Ezetimib merupakan agen yang relatif baru untuk penatalaksanaan hiperlipidemia
yang bekerja sebagai inhibitor selektif absopsi kolesterol, yang menyebabkan
peningkatan regulasi sekunder dari reseptor LDL (lihat gambar 23-1). Absorpsi
kolesterol dihambat karena kemampuan ezetimib untuk mengganggu kompleks antara
protein annexin-2 dengan cavolin-1 pada brush border di usus halus. Digunakan sebagai
monoterapi, ezetimib menurunkan kadar kolesterol LDL sebesar 8% hingga 22% dan

14
dapat mempotensiasi efek statin dengan penurunan tambahan sebesar 17%. Ezetimib
hanya sedikit mempengaruhi kadar trigliserida dan memiliki efek yang dapat diabaikan
terhadap kadar kolesterol HDL.24 Uji klinis yang mempelajari efikasi ezetimib dalam
memperbaiki titik akhir kardiovaskular menunjukkan hasil yang kontroversial, dengan
beberapa studi menunjukkan penurunan risiko kejadian aterosklerosis ketika digunakan
bersamaan dengan statin, sedangkan yang lainnya menunjukkan hasil yang negatif.28,29

Asam Lemak Omega 3 (Minyak Ikan)

Satu jenis lemak yang ada pada minyak ikan laut adalah asam lemak omega tiga
yang sangat tidak tersaturasi. Efek utama asam lemak ini adalah utnuk menurunkan
konsentrasi trigliserida plasma, sedangkan efeknya pada kada kolesterol LDL plasma
bervariasi. Masih belum jelas berapa dosis yang dibutuhkan untuk menghasilkan efek
yang diinginkan pada konsentrasi trigliserida plasma. Suplemen minyak ikan tidak
dianggap sebagai obat, dan oleh sebab itu tidak diregulasi oleh Food and Drug
Administration Amerika Serikat. Keamanan jangka panjang konsumsi kapsul minyak
ikan masih belum diketahui, dan tidak ada bukti yang menyatakan bahwa suplementasi
minyak ikan dapat mencegah penyakit jantung.

Agen yang Bermunculan dan Eksperimental

Lomitapide merupakan inhibitor protein transfer trigliserida mikrosomal, suatu
protein transpor lipid intraseluler yang dipikirkan memiliki peran penting untuk
produksi kilomikron di usus halus dan VLDL oleh hepatosit, yang mana masih dalam
pengujian. Uji coba pada pasien dengan penyakit lipid genetik telah menunjukkan
reduksi kadar LDL dan trigliserida yang cukup baik. Insidensi efek samping
gastrointestinal dengan pemberian lomitapid cukup tinggi, dan peningkatan kadar enzim
hepar juga telah diamati.
Mipomersen merupakan oligopeptida antisense yang saat ini telah diizinkan
penggunaannya untuk terapi pasien-pasien dengan hiperlipidemia familial homozigot.
Oligopeptida antisense berikatan dengan molekul mRNA untuk apolipoprotein B-100,
suatu komponen penting lipoprotein aterogenik. Pengikatan ini mengganggu translasi
mRNA dan menurunkan kadar apolipoprotein B-100. Mipomersen diberikan melalui
injeksi subkutan setiap minggu dan menyebabkan penurunan kadar kolesterol non-HDL

15
dan trigliserida secara substansial. Seperti lomitapid, mipomersen sering kali
menyebabkan peningkatan kadar enzim hepar serta steatosis.23

16
 DAFTAR PUSTAKA
1. Longo DL, Harrison TR. Harrison’s Principles of Internal Medicine. New York, NY:
McGraw-Hill; 2012.
2. Brenner GM, Stevens CW. Pharmacology. Philadelphia, PA: Saunders/ Elsevier;
2013.
3. Kannel WB, Castelli WP, Gordon T, et al. Serum cholesterol, lipoproteins, and the
risk of coronary heart disease. The Framingham study. Ann Intern Med.
1971;74(1):1–12.
4. Keys A, Aravanis C, Blackburn H, et al. Probability of middle-aged men developing
coronary heart disease in five years. Circulation. 1972;45(4):815–828.
5. Gordon T, Castelli WP, Hjortland MC, et al. High density lipoprotein as a protective
factor against coronary heart disease. The Framingham study. Am J Med
1977;62(5):707–714.
6. Castelli WP, Garrison RJ, Wilson PW, et al. Incidence of coronary heart disease and
lipoprotein cholesterol levels. The Framingham study. JAMA. 1986;256(20):2835–
2838.
7. Franceschini G. Epidemiologic evidence for high-density lipoprotein cholesterol as a
risk factor for coronary artery disease. Am J Cardiol. 2001;88(12A):9N–13N.
8. Downs JR, Clearfield M, Weis S, et al. Primary prevention of acute coronary events
with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of
AFCAPS/TexCAPS. Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study.
JAMA. 1998;279(20):1615–1622.
9. Mihaylova B, Emberson J, Blackwell L, et al; Cholesterol Treatment Trialists’
Collaborators. The effects of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people
at low risk of vascular disease: meta-analysis of individual data from 27 randomised
trials. Lancet. 2012;380(9841):581–590.
10. Baigent C, Blackwell L, Emberson J, et al; Cholesterol Treatment Trialists’
Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a
meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet.
2010;376(9753):1670–1681.
11. Stone NJ, Robinson JG, Lichtenstein AH, et al. 2013 ACC/AHA guideline on the
treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults:

17
 a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task
Force on Practice Guidelines. Circulation. 2014;63(25, pt B):2889–2934.
12. Pencina MJ, Navar-Boggan AM, D’Agostino RB Sr, et al. Application of new
cholesterol guidelines to a population-based sample. N Engl J Med.
2014;370(15):1422–1431.
13. Genser B, Marz W. Low density lipoprotein cholesterol, statin and cardiovascular
events: a meta-analysis. Clin Res Cardiol. 2006; 95(8):393–404.
14. Taylor F, Huffman MD, Macedo AF, et al. Statins for the primary prevention of
cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev. 2013;1:CD004816.
15. Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD, et al. Atorvastatin for acute coronary
syndromes. JAMA. 2001;286(5):533–535.
16. Stenestrand U, Wallentin L. Early statin treatment following acute myocardial
infarction and 1-year survival. JAMA. 2001;285(4): 430–436.
17. Bavry AA, Mood GR, Kumbhani DJ, et al. Long-term benefit of statin therapy
initiated during hospitalization for an acute coronary syndrome: a systematic review
of randomized trials. Am J Cardiovasc Drugs. 2007;7(2):135–141.
18. Chan WW, Wong GT, Irwin MG. Perioperative statin therapy. Expert Opin
Pharmacother. 2013;14(7):831–842.
19. Schachter M. Chemical, pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of
statins: an update. Fundam Clin Pharmacol. 2005;19(1):117–125.
20.Chong PH, Seeger JD, Franklin C, et al. Clinically relevant difference between the
statins: implications for therapeutic selection. Am J Med. 2001;111(5):390–400.
21. Tompkins R, Schwartzbard A, Gianos E, et al. A current approach to statin
intolerance. Clin Pharmacol Th r. 2014;96(1):74–80.
22. Graham DJ, Staffa JA, Shatin D, et al. Incidence of hospitalized rhabdomyolysis in
patients treated with lipid-lowering drugs. JAMA. 2004;292(21):2585–2590.
23. Turan A, Mendoza ML, Gupta S, et al. Consequences of succinylcholine
administration to patients using statins. Anesthesiology. 2011;115(1):28–35.
24. Gotto AM Jr, Moon JE. Pharmacotherapies for lipid modification: beyond the
statins. Nat Rev Cardiol. 2013;10(10):560–570.
25. Gould AL, Rossouw JE, Santanello NC, et al. Cholesterol reductio yields clinical
benefit. A new look at old data. Circulation. 1995; 91(8):2274–2282.

18
26. Tenenbaum A, Fisman EZ. Fibrates are an essential part of modern anti-
dyslipidemic arsenal: spotlight on atherogenic dyslipidemia and residual risk
reduction. Cardiovasc Diabetol. 2012;11:125.
27. Law MR, Thompson SG, Wald NJ, et al. Assessing possible hazards of reducing
serum cholesterol. BMJ. 1994;308(6925):373–379.
28. Rossebø AB, Pedersen TR, Boman K, et al. Intensive lipid lowering with
simvastatin and ezetimibe in aortic stenosis. N Engl J Med. 2008;359(13):1343–
1356.
29. Baigent C, Landray MJ, Reith C, et al. The effects of lowering LD cholesterol with
simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease (Study of Heart
and Renal Protection): a randomised placebo-controlled trial. Lancet.
2011;377(9784):2181–2192.
30. Jackson RL, Morrisett JD, Gotto AM Jr, et al. Lipoprotein structure and metabolism.
Physiol Rev. 1976;56(2):259–316.
31. Mahley RW, Innerarity TL, Rall SC Jr, et al. Plasma lipoproteins: apolipoprotein
structure and function. J Lipid Res. 1984;25(12):1277–1294.

19