JOURNAL READING

Widespread Morbilliform Rash Due To Sorafenib Or Vemurafenib Treatment For

Advanced Cancer; Experience Of A Tertiary Dermato-Oncology Clinic

Disusun Oleh:

Fanisa Tria Rani 1102015069

Pembimbing:

dr. Nenden Lilis Setiasih, Sp. KK, FINSDV, MM

KEPANITERAAN KLINIK PJJ BAGIAN KULIT DAN KELAMIN

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS YARSI
2020
 BAB I

PENDAHULUAN
Era pengobatan biologis melawan kanker telah membawa berbagai efek samping
kulit yang spesifik dan nonspesifik. Sorafenib merupakan inhibitor C-RAF dan B-RAF
kinase, serta reseptor tirosin kinase, endotel vaskular growth factor, dan reseptor plateled-
derived growth factor (PDGF). Sorafenib telah disetujui oleh FDA pada tahun 2005 untuk
pengobatan karsinoma sel ginjal lanjut, pengobatan hepatoseluler lanjut (HCC), dan untuk
kanker tiroid. Salah satu efek samping yang sering terjadi yaitu reaksi pada kulit kaki dan
tangan. Dilaporkan kejadian ruam dikarenakan soranefib sebesar 15-80%.

Vemuravenib merupakan inhibitor B-RAF kinase selektif dan pada tahun 2011 telah
disetujui FDA untuk pengobatan mutant-positive- metastatic melanoma. Pada tiga uji coba
vemurafenib yang sedang berlangsung, termasuk total 520 pasien, diidentifikasi mengalami
reaksi dermatologis pada 92 pasien - 95% kasus. Ruam adalah bentuk reasaksi yang paling
umum (64 - 75% pasien), terutama bentuk eritema yang tidak spesifik dan ruam
makulopapular.
Saat ini tidak ada data yang cukup mengenai manajemen pengobatan terbaik untuk
erupsi obat morbiliformis maupun atipikal stadium lanjut 2 maupun 3 untuk pasien dengan
kanker stadium lanjut. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk melaporkan tentang erupsi
morbilliform (makulopapular) maupun atipikal yang meluas terhadap pengobatan dengan
sorafenib atau vemurafenib.
PASIEN DAN METODE
Kelompok studi yaitu semua pasien di Davidoff Cancer Center of Rabin Medical
Center yang diobati dengan sorafenib atau vemurafenib untuk kanker stadium lanjut, dan
mengalami ruam morbilliform yang luas. Pada semua pasien, ruam dikategorikan sebagai
derajat 2 atau 3 menurut kriteria NCI CTCAE (versi 4). Pasien dipantau secara prospektif
di Klinik Dermato-Onkologi rumah sakit dari Mei 2011 hingga Februari 2014. Data
dikumpulkan tentang demografi pasien, penyakit yang mendasari, jenis dan luas erupsi,
manajemen, dan hasilnya.
HASIL

Sebanyak delapan pasien memenuhi kriteria penelitian, lima dirawat dengan

sorafenib dan tiga dengan vemurafenib (Tabel 1).
Pada pasien yang diobati dengan sorafenib;

 Usia berkisar antara 50 sampai 65 tahun (median 56,2).

 Keganasan yang mendasari yaitu kanker tiroid pada dua pasien dan kanker
paratiroid, HCC, dan neuroblastoma olfaktorius pada pasien lain.
 Setiap ruam berkembang dalam 5 - 10 hari (median 7) sejak pemberian obat.
  Dua dari lima mengalami ruam morbilliform tingkat 2 (no. 3 dan 4), dan tiga
memiliki ruam tingkat 3 (no. 1, 2, dan 5); dua (no. 2 dan 5) memiliki lesi
targetoid atipikal.
 Tidak ada yang memiliki keterlibatan mukosa, komponen bulosa, atau
pengelupasan kulit.
Pada pasien yang diobati dengan vemurafenib;

 semua pasien mengalami melanoma metastasis, usia berkisar antara 62 sampai 78

tahun (median 68.3).
 Ruam berkembang 5 - 19 hari (median 7.6) setelah pemberian vemurafenib.
 Semua pasien datang dengan ruam morbilliform stadium 3 yang luas; dua
pasien (no. 6 dan 8) memiliki lesi targetoid atipikal.
 Tidak ada yang memiliki keterlibatan mukosa, komponen bulosa, atau
pengelupasan kulit.

Pada pasien dengan pengobatan sorafenib penatalaksanaan terdiri dari pengurangan

dosis parsial untuk sementara pada dua pasien (no. 3 dan 4), tidak ada perubahan dosis
pada tiga pasien, dan pemberian steroid pada empat pasien (no. 1, 2, 3, dan 5). Tidak
dilakukan pemberhentian sorafenib. Pada semua pasien, ruam mereda dalam waktu 2 - 3
minggu, dan pengobatan rutin diaktifkan kembali/ dilanjutkan. Dalam dua kasus (no. 2
dan 3), ruam kambuh d a n mereda dalam beberapa hari dengan peningkatan dosis
steroid ringan. (Tabel 2).
Pada pasien yang diobati dengan vemurafenib; Satu pasien (no. 8) menghentikan
obat atas inisiatifnya sendiri; pada pasien lain (no. 6), dosis dikurangi sebagian dan
sementara; pada pasien ketiga (no. 7), dosisnya tidak dikurangi. Pada dua pasien (no. 6
dan 8), steroid oral ditambahkan. Ruam pada ketiga pasien mereda setelah 2 minggu, dan
pengobatan teratur dilanjutkan.
 Dua kasus perwakilan dijelaskan secara rinci di bawah ini;
KASUS 2
Seorang pria 56 tahun dengan kanker hati metastatik mulai minum sorafenib 400 mg
dua kali sehari. Enam hari kemudian, ruam eritematosa yang gatal muncul di bahu, lengan
lateral, pinggang, dan punggung bawah, melibatkan 10% permukaan tubuh. Ruam terdiri
dari disertai demam ringan. Pemeriksaan berulang 1 minggu kemudian menunjukkan bahwa
suhu tubuh telah menjadi normal, tetapi ruam telah berkembang ke area tubuh dan
ekstremitas yang luas, menutupi setidaknya 50% BSA.
Karena kurangnya pengobatan alternatif yang cocok untuk pasien, sorafenib
dilanjutkan dengan dosis yang sama dan dikombinasikan dengan prednison 60 mg / hari (~ 1
mg / kg). Hal ini menyebabkan perbaikan yang signifikan pada ruam dalam 1 minggu (total
3 minggu dari presentasi) (Gbr. 1b), dan dosis steroid secara bertahap diturunkan. Setelah
pengobatan prednison dihentikan, ruam eritematosa ringan muncul yang sembuh dalam
beberapa hari dengan pemberian prednison 10 mg / hari.

Gambar 1 Pasien 2. (a) Sepuluh hari setelah inisiasi sorafenib, erupsi morbiliformis
eritematosa meluas, menutupi hampir seluruh batang tubuh. (b) Tiga minggu setelah
inisiasi sorafenib dengan pengobatan cadangan prednison, ruam sembuh total
KASUS 6
Seorang pria 62 tahun dengan melanoma metastasis diberikan obat vemurafenib oral
960 mg dua kali sehari. Lima hari kemudian, terjaid erupsi eritematosa pruritik.
Pemeriksaan fisik menunjukkan adanya plak cairan eritematosa yang menutupi area kulit
yang luas, yang terdiri dari eritema melingkar makula dengan rona kehitaman sentral. Lesi
terletak secara bilateral di dada, punggung, bokong, aspek medial dan lateral dari empat
ekstremitas, dan telapak tangan dan telapak kaki, melibatkan 60% area permukaan tubuh
(Gbr. 2a, b).
Pasien tidak memiliki gejala sistemik. Pemeriksaan darah menunjukkan sedikit
neutrofilia dan tes fungsi hati sedikit meningkat, yang kemudian menjadi normal. Karena
pasien menderita melanoma stadium lanjut, vemurafenib dilanjutkan dengan setengah
dosis, dan deksametason ditambahkan dengan dosis yang setara dengan 60 mg prednison
setiap hari (~ 1 mg / kg).
Ruam berkurang dalam beberapa hari dan menghilang dalam waktu 1 minggu,
setelah itu dosis steroid dikurangi secara bertahap. Satu minggu kemudian, pengobatan
vemurafenib ditingkatkan menjadi dosis penuh, tidak ada ruam yang kambuh.

Gambar 2 Pasien 6. (a) Lima hari setelah inisiasi vemurafenib, papula dan plak
eritematosa menutupi sebagian besar batang anterior (b) punggung dan bokong.
Perhatikan lesi seperti target di perut dan tungkai. (c) Studi histologis spesimen
dari plak eritematosa di paha posterior menunjukkan degenerasi hidropik masif
dari lapisan basal dan perivaskular dan sedikit infiltrasi limfositik interstisial di
dermis atas. Hematoxylin dan eosin, x10

DISKUSI
Delapan pasien dengan kanker stadium lanjut yang diobati dengan sorafenib atau
vemurafenib yang datang dengan ruam morbilliform menutupi 20 - 70% luas permukaan
tubuh. Setelah ruam muncul, pengobatan kanker dihentikan pada satu pasien (atas
inisiatifnya sendiri) dan dilanjutkan dengan pengurangan dosis pada tiga pasien. Enam
pasien menerima steroid oral.
Erupsi morbiliformis/makulopapar merupakan erupsi alergi obat yang paling sering
ditemukan.Lesi biasanaya dimulai dari batang tubuh kemudian menyebar secara perifer.
Mekanisme yang mendasari perkembangan ruam morbilliform akibat agen biologis
masih belum jelas. Sorafenib dan vemurafenib adalah inhibitor RAF dan keduanya terkait
dengan berbagai efek samping kulit yang umum (proliferasi epitel, seperti keratosis
seboroik, keratosis aktinik, keratoacanthoma, dan karsinoma sel skuamosa). Oleh karena itu,
dapat dikatakan bahwa dalam kasus ini, morbilliform rash mungkin disebabkan oleh efek
biologis umum dari obat.

KESIMPULAN
Dari sudut pandang manajemen terapi, temuan menunjukkan bahwa tidak semua
kasus morbilliform rash karena sorafenib atau vemurafenib memerlukan penghentian terapi.
Dalam kasus tertentu, penambahan steroid sementara harus dipertimbangkan.
Dalam semua kasus ruam parah, jika obat dilanjutkan, close follow up diperlukan.
Selain itu, perlu dicatat bahwa toksisitas kulit yang dijelaskan di sini bukanlah erythema
multiforme atau Stevens. - Sindrom Johnson dan tidak menimbulkan ancaman langsung bagi
kehidupan.
Penelitian lebih lanjut dalam kelompok yang lebih besar diperlukan untuk lebih
memahami patofisiologi reaksi kulit yang parah terhadap agen biologis antikanker, yang
terkadang merupakan pilihan terakhir pada pasien yang sakit parah, dan untuk menentukan
pendekatan terbaik.
 DAFTAR PUSTAKA

Ollech, Ayelet, et al. "Widespread morbilliform rash due to sorafenib or vemurafenib

treatment for advanced cancer; experience of a tertiary dermato‐oncology
clinic." International Journal of Dermatology 55.4 (2016): 473-478.