Latar belakang

Perdarahan pada awal kehamilan sangat terkait dengan hilangnya kehamilan. Progesteron penting untuk
pemeliharaan kehamilan. Beberapa cobaan kecil telah menyarankan
bahwa terapi progesteron dapat meningkatkan hasil kehamilan pada wanita yang
mengalami perdarahan pada awal kehamilan.
Metode
Kami melakukan multicenter, acak, Double-buta, placebo-dikontrol percobaan untuk
mengevaluasi progesteron, dibandingkan dengan plasebo, pada wanita dengan perdarahan vagina
pada awal kehamilan. Perempuan secara acak ditugaskan untuk menerima supositoria vagina
mengandung baik 400 mg progesteron atau plasebo cocok dua kali sehari,
dari waktu di mana mereka disajikan dengan pendarahan melalui 16 minggu kehamilan.
Hasil utama adalah kelahiran bayi kelahiran hidup setelah setidaknya 34 minggu
gestasi. Analisis utama dilakukan pada semua peserta yang
data pada hasil utama yang tersedia. Analisis sensitivitas terhadap
hasil yang mencakup semua peserta dilakukan dengan menggunakan beberapa
tuduhan untuk memperhitungkan data yang hilang.
Hasil
Sebanyak 4153 perempuan, direkrut di 48 rumah sakit di Inggris Raya,
secara acak ditugaskan untuk menerima progesteron (2079 perempuan) atau plasebo (2074 wanita).
Persentase perempuan dengan data yang tersedia untuk hasil utama adalah 97%
(4038 dari 4153 wanita). Insiden kelahiran hidup setelah setidaknya 34 minggu kehamilan
adalah 75% (1513 dari 2025 wanita) dalam kelompok progesteron dan 72% (1459 dari
2013 perempuan) dalam kelompok plasebo (tingkat relatif, 1,03; 95% confidence interval
[CI], 1,00 hingga 1,07; P = 0,08). Analisis sensitivitas, di mana hilang utama
data hasil yang diperhitungkan, menghasilkan temuan serupa (tingkat relatif, 1,03; 95%
CI, 1,00 untuk 1,07; P = 0,08). Kejadian efek samping tidak berbeda secara signifikan
antara kelompok.
Kesimpulan
Di antara wanita dengan perdarahan pada awal kehamilan, terapi progesteron diberikan
selama trimester pertama tidak menghasilkan insiden yang lebih tinggi secara
hidup kelahiran daripada plasebo. (Didanai oleh United Kingdom National Institute for
Program Pengkajian teknologi kesehatan penelitian Kesehatan;

miscarriage mempengaruhi satu dari lima kehamilan. 1 keguguran dapat menyebabkan berlebihan
perdarahan, infeksi, dan komplikasi
terkait dengan perawatan bedah,2
serta bahaya psikologis yang substansial, termasuk
kecemasan, depresi, dan pasca-trauma
Gangguan stres. 3, 4
Progesteron, yang dihasilkan oleh Corpus
luteum di ovarium, diperlukan untuk mempersiapkan
endometrium untuk implantasi embrio
dan dengan demikian adalah hormon penting untuk sukses
Kehamilan. Progesteron tambahan diproduksi
Ketika implan embrio dalam endometrium
dan selama pengembangan plasenta awal.
Selanjutnya, dimulai pada sekitar 12 minggu
kehamilan, plasenta menjadi dominan
sumber progesteron. 5
Pentingnya fisiologis progesteron
telah mendorong para peneliti, dokter, dan pasien
untuk mempertimbangkan suplementasi progesteron
selama awal kehamilan untuk mencegah keguguran.
Suplementasi progesteron pada awal kehamilan
telah dicoba dalam dua konteks: yang pertama
untuk mencegah keguguran pada wanita asimtomatik
yang memiliki sejarah keguguran berulang,
dan yang kedua adalah untuk menyelamatkan kehamilan di
wanita yang sudah mulai berdarah selama awal
Kehamilan. 6 kami membahas skenario pertama dalam
edisi sebelumnya dari jurnal7 dan menemukan tidak bermanfaat
progesteron pada wanita dengan
Sejarah keguguran berulang yang tidak dapat dijelaskan.
Sidang saat ini berfokus pada wanita dengan vagina
perdarahan pada awal kehamilan.
Tinjauan Cochrane (aslinya diterbitkan di
2007 dan terakhir diperbaharui di 2018) 6 dari 7 acak
uji coba agen progestational yang melibatkan
wanita dengan pendarahan di awal kehamilan menunjukkan
risiko keguguran yang jauh lebih rendah di antara
wanita yang menerima progesteron daripada di antara
mereka yang menerima plasebo atau tidak ada pengobatan
(rasio Odds, 0,64; 95% interval kepercayaan [CI],
0,47 ke 0,87) tetapi mencatat bahwa pencobaan itu kecil
(percobaan terbesar memiliki ukuran sampel 191) dan
memiliki kelemahan metodologis. Lain Cochrane
dari 13 uji coba agen progestational yang
melibatkan perempuan dengan keguguran berulang
semula diterbitkan pada 2003 dan terakhir diperbaharui
di 2018. 8 American College dari obstetricians
dan ginekolog meninjau bukti
dan menyimpulkan, "untuk mengancam kehamilan awal
hilangnya, penggunaan progestin kontroversial, dan
bukti yang mendukung penggunaannya kurang.
Wanita yang telah mengalami sedikitnya tiga
kehilangan kehamilan sebelumnya, akan
Terapi progesteron pada trimester pertama. " 9 kita
melakukan multicenter, acak, paralelgroup,
Double-buta, Prisma terkontrol plasebo
(Progesterone dalam spontan keguguran) sidang
untuk menyelidiki Apakah pengobatan dengan progesteron
mengakibatkan insiden yang lebih tinggi
Lahir di kalangan wanita dengan pendarahan di awal
kehamilan dari plasebo.
Metode
Pengawasan sidang
Uji coba PRISM disetujui oleh United
Obat-obatan kerajaan dan produk kesehatan
Badan Pengawas nasional, Inggris Raya
Komite pelayanan etika riset (South Central
Oxford), dan Dinas Kesehatan Nasional
Departemen penelitian dan pengembangan di
rumah sakit yang berpartisipasi. Persidangan dilakukan
di klinik yang merupakan bagian dari jaringan penelitian uji coba
dari Pusat Nasional Tommy untuk keguguran
Penelitian, yang didanai oleh Tommy
Amal. Progesteron dan plasebo dibeli
dari Besins Healthcare. Perusahaan ini
tidak memiliki peranan dalam rancangan persidangan; dalam
pengumpulan, analisis, atau interpretasi data;
atau dalam penyusunan naskah. Percobaan
pengawasan dan pemantauan disediakan oleh
Komite Pengarah percobaan dan oleh
Komite pemantau data dan keselamatan. Yang pertama,
kedua, dan penulis terakhir menjamin keakuratan
kelengkapan data dan analisis serta
untuk kesetiaan sidang terhadap protokol, tersedia
dengan teks lengkap dari artikel ini di NEJM.org.
Sidang peserta
Peserta dalam sidang PRISM direkrut
di 48 rumah sakit di Britania Raya.
Perempuan memenuhi syarat untuk pendaftaran di persidangan
Jika mereka berusia 16 sampai 39 tahun, jika mereka
kurang dari 12 minggu kehamilan, jika
mereka disajikan dengan perdarahan vagina, dan jika mereka
memiliki kantung kehamilan intrauterin yang terlihat
pada ultrasonografi. Ambang batas atas
39 tahun untuk usia ibu dipilih karena
kemungkinan keguguran karena kromosom
kelainan meningkat dengan kemajuan
usia,10 dan progesteron pengobatan tidak dapat
yang diharapkan untuk mencegah keguguran seperti itu. Peserta
dikecualikan jika pada saat Presentasi mahkota janin – panjang rump adalah 7 mm atau
lebih lama tanpa detak jantung terlihat; jika kehamilan
berarti 25 mm atau lebih besar dalam
diameter tidak terlihat pada ultrasonografi janin;
Jika mereka memiliki bukti kehamilan ektopik;
Jika mereka mengalami pendarahan yang mengancam nyawa; Jika
mereka saat ini atau baru-baru ini menggunakan progesteron
suplementasi Jika mereka memiliki kontraindikasi
untuk terapi progesteron (yaitu, sejarah hati
tumor kelamin saat ini atau kanker payudara, parah
penyakit arteri, atau porphyria akut; atau sejarah
selama kehamilan penyakit kuning idiopatik, parah
gatal, atau pemphigoid gestationis); atau jika mereka
berpartisipasi dalam setiap orang lain yang dibutakan,
uji coba produk obat dalam kehamilan.
Semua peserta diberikan informasi tertulis
Persetujuan.
Tugas percobaan
Peserta secara acak ditugaskan, dalam 1:1
untuk mengelola sendiri supositoria vagina
mengandung baik 400 mg micronized
progesteron (Utrogestan, Besins kesehatan)
atau pencocokan plasebo dua kali sehari, dari waktu
pengacakan melalui 16 minggu yang telah selesai
(atau lebih awal jika kehamilan berakhir
16 minggu). Jika administrasi vagina tidak
lebih disukai, peserta dapat mengelola supositoria
rektal. Randomisasi dilakukan
melalui fasilitas internet yang aman dan terpusat
penggunaan minimalisasi untuk menyeimbangkan
tugas kelompok pengadilan menurut ibu
usia (< 35 tahun vs ≥ 35 tahun), indeks massa tubuh
(BMI [berat dalam kilogram dibagi
persegi tinggi dalam meter], < 30 vs ≥ 30),
aktivitas jantung janin (sekarang vs absen), diperkirakan
gestasi pada presentasi (< 42 hari vs ≥ 42 hari),
dan jumlah perdarahan vagina (darah Pictorial
grafik penilaian [PBAC] Skor ≤ 2 vs.
nilai ≥ 3; Skor berkisar dari 1 sampai 4, dengan
Skor yang lebih tinggi menunjukkan darah vagina yang lebih besar
rugi). 11 penampilan, rute, dan waktu administrasi
progesteron dan plasebo adalah
Identik. Peserta, dokter, dan perawat sidang
tidak menyadari penugasan kelompok percobaan
selama persidangan.
Hasil tindakan
Hasil utama adalah kelahiran seorang liveborn
bayi setelah setidaknya 34 minggu selesai
Kehamilan. Hasil sekunder termasuk waktu
dari konsepsi sampai tanggal akhir kehamilan,
kehamilan yang berlangsung pada 12 minggu setelah
keguguran (didefinisikan sebagai hilangnya kehamilan sebelum
24 minggu kehamilan), hidup lahir sebelum 34 minggu
kehamilan ektopik, kelahiran mati (didefinisikan
sebagai kematian intrauterin setelah setidaknya 24 Minggu
penghentian kehamilan, minggu pelaksanaan
persalinan, bobot kelahiran, ukuran (kecil atau
besar) untuk usia kehamilan, preeklampía, Apgar
hidup dalam 28 hari kehidupan neonatal, dan
kelainan bawaan, serta antenatal lainnya,
intrapartum, Postpartum, dan neonatal
Hasil. Daftar terperinci dari semua hasil sekunder
disediakan dalam lampiran tambahan,
tersedia di NEJM.org. Kami berusaha untuk
mengumpulkan data hasil untuk semua peserta yang
mengalami pengacakan, terlepas dari kepatuhan
ke tugas kelompok percobaan.
Analisa Statistik
Kami menghitung bahwa 1972 perempuan perlu
dimasukkan dalam setiap kelompok percobaan untuk memberikan 90%
kekuatan untuk mendeteksi minimal penting mutlak
perbedaan 5 poin persentase antara
kelompok progesteron dan kelompok plasebo dalam
insiden kelahiran hidup setelah setidaknya 34 minggu
gestasi (65% vs. 60%), pada Alfa dua sisi
tingkat 0,05. Ini perbedaan penting minimal
dipilih atas dasar survei nasional yang
praktisi klinis di Britania Raya.
Kami berencana untuk memasukkan 4150 perempuan dalam sidang
untuk memperhitungkan kerugian 5% yang diharapkan untuk tindak lanjut.
Analisis hasil utama adalah
dilakukan sesuai dengan niat-untuk-memperlakukan
prinsip analisis utama dari semua data yang tersedia
dilengkapi dengan analisis sensitivitas terhadap
hasil utama yang mencakup semua peserta
dan memperhitungkan setiap data yang hilang dengan
penggunaan Multiple imputation. 12 sebuah regresi Poisson
model dengan kesalahan standar yang kuat digunakan
untuk memperkirakan tingkat relatif dan
95% interval kepercayaan dua sisi, dengan penyesuaian
untuk meminimalisasi variabel. Metode ini
telah terbukti sesuai dan harus
lebih rentan terhadap masalah konvergensi
metode yang sama. 13
Untuk hasil utama, nilai P dihasilkan
dengan penggunaan tes dua sisi Chi-Square.
Rencana analisis statistik tidak mencakup
untuk melakukan koreksi terhadap banyaknya
analisis hasil sekunder
Dilakukan. Oleh karena itu, hasil yang dilaporkan sebagai
Estimasi poin dan interval kepercayaan 95%, tanpa nilai P. Untuk hasil yang berkesinambungan,
model regresi linear digunakan untuk memperkirakan
berarti perbedaan, dengan penyesuaian yang sama
digunakan dalam analisis hasil utama.
Lebar interval keyakinan
tidak disesuaikan untuk Multiplisitas, sehingga interval
tidak boleh digunakan untuk menyimpulkan pengobatan definitif
Efek.
Kami menganalisis efek pengobatan pada
hasil dalam subkelompok yang ditetapkan
Menurut usia ibu (< 35 tahun vs ≥ 35
tahun), BMI (< 30 vs ≥ 30), aktivitas jantung janin
(hadir vs absen), perkiraan kehamilan pada presentasi
(< 6 minggu vs 6 untuk < 9 minggu vs ≥ 9
Minggu), jumlah perdarahan vagina (PBAC Score
≤ 2 vs. Skor ≥ 3),11 jumlah keguguran sebelumnya
(0 vs. 1 atau 2 vs. ≥ 3), jumlah kehamilan
kantung (1 vs. ≥ 2), ras (putih, hitam, Selatan
Asia, atau lainnya), sejarah ovarium polikistik (ya
vs. tidak), dan eksisi serviks sebelumnya (ya vs. tidak).
Efek dari subkelompok ini telah diteliti
dengan menambahkan variabel untuk interaksi
subkelompok dengan kelompok sidang regresi
model tes Chi-Square digunakan untuk menentukan
Apakah efek progesteron dan plasebo
berbeda dalam berbagai subkelompok.
Analisis sementara tentang keselamatan dan efektivitas pokok
hasil yang dilakukan atas nama
Komite pemantau data dan keselamatan oleh
Statistik percobaan (yang tetap tidak menyadari
tugas pengobatan) pada dua kesempatan.
Karena analisis ini dilakukan dengan
penggunaan prinsip Peto,14 tidak ada penyesuaian
yang dibuat dalam nilai P akhir untuk menentukan signifikansi.
Hasil
Sidang peserta
Dari 19 Mei 2015, melalui 27 Juli 2017, Total
12.862 perempuan diidentifikasi sebagai yang memenuhi syarat
untuk uji coba PRISM; dari para wanita ini, 4153
ditetapkan secara acak untuk menerima progesteron
(2079 perempuan) atau plasebo (2074 wanita)
(Gbr. 1). Persentase perempuan dengan tersedia
data untuk hasil utama adalah 97% (4038
4153 perempuan). Karakteristik demografi dan baseline
serupa dalam dua kelompok uji coba
(Tabel 1, dan tabel S1 dalam lampiran tambahan).
Informasi tentang rute administrasi
tersedia untuk 88% (3662 dari 4153) dari
wanita: 99% (3611 dari 3662 wanita) diberikan
supositoria melalui vagina dan 1% (51 dari 3662
perempuan) diberikan mereka rektal.
Hasil
Insiden kelahiran hidup setelah setidaknya 34 minggu
kehamilan adalah 75% (1513 dari 2025 perempuan) di
kelompok progesteron dan 72% (1459 dari 2013
perempuan) dalam kelompok plasebo (tingkat relatif, 1,03;
95% CI, 1,00 untuk 1,07; P = 0,08). Sensitivitas
analisis, di mana beberapa tuduhan digunakan
untuk data yang hilang, tidak mengubah temuan
(tingkat relatif, 1,03; 95% CI, 1,00 hingga 1,07; P = 0,08).
Insiden kehamilan yang sedang berlangsung pada 12
Minggu adalah 83% (1672 dari 2025 perempuan) di
kelompok progesteron dan 80% (1602 dari 2013
perempuan) dalam kelompok plasebo (tingkat relatif, 1,04;
95% CI, 1,01 hingga 1,07). Insiden keguguran
adalah 20% (410 dari 2025 wanita) di progesteron
kelompok dan 22% (451 dari 2013 wanita)
dalam kelompok plasebo (tingkat relatif, 0,91; 95% CI,
0,81 ke 1,01). Hasil dari semua sekunder lainnya
hasil yang disajikan dalam tabel 2, dan
Tabel S2 dalam lampiran tambahan.
Efek subgrup yang signifikan diidentifikasi
hanya 1 dari 10 sub-kelompok yang
subkelompok peserta yang didefinisikan sesuai
ke jumlah keguguran sebelumnya. Insiden
kelahiran hidup dalam subkelompok perempuan
yang tidak pernah keguguran sebelumnya adalah 74% di
kelompok progesteron dan 75% pada plasebo
kelompok (tingkat relatif, 0,99; 95% CI, 0,95 hingga 1,04);
di antara para wanita yang memiliki satu atau
dua keguguran sebelumnya adalah 76% dan 72%,
masing-masing (tingkat relatif 1,05; 95% CI, 1,00
1,12); dan kejadian di antara para wanita yang telah
tiga atau lebih keguguran sebelumnya adalah 72%
dan 57%, masing-masing (tingkat relatif, 1,28; 95%
CI, 1,08 hingga 1,51) (P = 0,007 untuk interaksi
antara kelompok percobaan dan jumlah keguguran)
(Gbr. 2). Hasil dari dua subgrup Post hoc
analisis di mana kita dikategorikan
jumlah keguguran sebelumnya yang berbeda
Analisis subkelompok yang diuraikan di sini
dalam gambar S1 dalam lampiran tambahan.
Tidak ada perbedaan antara-kelompok yang signifikan
dalam persentase peserta yang
baik yang merugikan ibu atau neonatal
(5% [105 dari 2025 peserta] dalam acara
kelompok progesteron dan 5% [98 dari 2013 peserta]
dalam kelompok plasebo), termasuk secara khusus
persentase bayi yang mengalami neonatal
kelainan bawaan (3,4% di setiap kelompok), juga tidak ada perbedaan antara-kelompok yang signifikan
dalam jumlah ibu atau neonatal
efek samping yang serius. Ringkasan serius
efek samping disediakan dalam tabel S3 di
Tambahan lampiran.
Diskusi
Multicenter besar kami, acak, double-blind,
placebo-Controlled Trial menunjukkan bahwa di
wanita dengan pendarahan di awal kehamilan, progesteron
terapi yang diberikan selama pertama
trimester kehamilan tidak menghasilkan dampak
insiden kelahiran hidup yang lebih tinggi
setidaknya 34 minggu kehamilan dari plasebo. Sana
juga tidak ada perbedaan yang signifikan antara
kelompok dalam insiden keguguran atau kematian.
Meskipun tampaknya ada sedikit
kehamilan yang lebih berkelanjutan pada 12 minggu di
kelompok progesteron daripada dalam kelompok plasebo,
manfaat tidak dapat ditarik karena
dalam interval keyakinan untuk tingkat relatif
tidak disesuaikan untuk Multiplisitas pengujian.
Ukuran sampel yang besar dalam percobaan kami diperbolehkan penyelidikan
hasil utama dalam prespecified
Subkumpulan. Di antara 10 analisis subkelompok, 1 menunjukkan diferensial efek dari progesteron:
Efek progesteron pada wanita dengan perdarahan
pada awal kehamilan berbeda menurut
jumlah keguguran sebelumnya, dengan saran
kepentingan di antara para wanita yang
tiga atau lebih keguguran sebelumnya. Sebelumnya
menunjukkan bahwa laporan yang curam dan proporsional
peningkatan hilangnya kromosom normal
(yaitu, keguguran pada euploid) dengan meningkatnya
jumlah keguguran sebelumnya. 15
Mengingat manfaat potensial dari progesteron
terapi akan diharapkan untuk spesifik untuk euploid
kehamilan, peningkatan tingkat manfaat
pada wanita dengan meningkatnya jumlah keguguran sebelumnya konsisten dengan pemahaman kita
faktor biologik yang terkait dengan risiko
Keguguran. Sejarah keguguran adalah salah satu
hanya dua faktor risiko stratifikasi atau prognostik
(yang lainnya adalah usia Maternal) dikutip dalam 2017
Pedoman dari masyarakat Eropa manusia
Reproduksi dan embriologi pada kehamilan berulang
berguna untuk mengidentifikasi risiko sarung
Pasien. 16 Namun, kami tidak mengidentifikasi
subkelompok sebagai salah satu bunga khusus Priori
rencana analisis statistik kami,17 dan beberapa perbandingan
dilakukan (tanpa penyesuaian
untuk Multiplisitas); dengan demikian, pengamatan ini memerlukan
Validasi.
Beberapa keterbatasan dari pencobaan kita hendaknya dipertimbangkan.
Pertama, kami mempelajari persiapan vagina
progesteron, dengan dosis 400 mg dua kali sehari,
dan adalah mungkin bahwa hasil yang diamati dengan
rejimen ini tidak digeneralisasikan untuk perempuan
menerima dosis lain dan persiapan oleh rute lain. Micronized vagina progesteron memiliki
struktur molekul yang identik dengan progesteron alami,
Sedangkan formulasi lain dari progestational
agen memiliki struktur molekul yang berbeda
dan karena itu berpotensi mekanisme yang berbeda
Fitur aksi dan farmakologis. Imunomodulator
Efek progesteron pada trophoblastic –
decidual interface telah diusulkan sebagai
mekanisme dimana progesteron dapat mencegah
Keguguran. 18 rute vagina memberikan
proporsi yang lebih besar dari obat ke situs yang relevan
(yaitu, rahim) dengan menggunakan "rahim pertama
lulus "efek. 19, 20 lebih lanjut, pencobaan yang telah
progesteron vagina dievaluasi dalam pencegahan kelahiran prematur telah menunjukkan efektivitas
Bila diatur oleh rute ini. 21, 22
Kedua, kami mulai pengobatan progesteron
hanya pada wanita yang memiliki kantung intrauterin;
karena itu, uji coba kami tidak dapat memberikan bukti
Efek penggunaan sebelumnya dari progesteron, sebelum
kantung kehamilan terlihat pada pemeriksaan USG.
Ketiga, para peserta dihentikan progesteron
pada 16 minggu kehamilan; Namun, kami
menganggapnya tidak mungkin bahwa terapi di luar
kali ini akan mempengaruhi hasil yang terkait dengan
keguguran. Akhirnya, meskipun kami menemukan
tidak ada peningkatan risiko kelainan bawaan
antara bayi perempuan diperlakukan dengan progesteron,
pengadilan tidak didukung untuk
hasil yang langka.
Kesimpulannya, pengobatan dengan progesteron tidak
mengakibatkan peningkatan yang signifikan dalam insiden
kelahiran hidup di kalangan wanita dengan vagina
pendarahan selama 12 minggu pertama kehamilan.