JOURNAL READING

Levetiracetam Versus Phenobarbital for Neonatal Seizures: A

Randomized Controlled Trial
Diajukan Untuk Memenuhi Tugas dan Melengkapi Salah Satu Syarat Dalam Menempuh
Program Pendidikan Profesi Dokter Bagian Ilmu Kesehatan Anak
Di Rumah Sakit Islam Sultan Agung

Pembimbing:
dr. Azizah R. K., Sp. A

Oleh :
Gitty Ristiana Jatmika
30101607657

FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS ISLAM SULTAN AGUNG
SEMARANG
2020
 LEMBAR PENGESAHAN

Diajukan guna melengkapi tugas kepaniteraan klinik bagian ilmu kesehatan anak
Fakultas Kedokteran Universitas Islam Sultan Agung

Nama : Gitty Ristiana Jatmika

Judul :Levetiracetam Versus Phenobarbital for Neonatal Seizures: A
Randomized Controlled Trial
Bagian : Ilmu Kesehatan Anak
Fakultas : Kedokteran UNISSULA
Pembimbing : dr. Azizah R. K, Sp.A

Semarang, Januari 2021

Pembimbing,

(dr. Azizah R. K., Sp. A)

 Studi Uji Coba Acak pada Terapi Oksigen Aliran Tinggi
untuk Bayi dengan Bronchiolitis
ABSTRACT
Background
Terapi oksigen aliran tinggi melalui nasal cannule semakin banyak digunakan pada bayi dengan
bronkiolitis, meskipun bukti kualitas tinggi terbatas tentang kemanjurannya. Kemanjuran terapi
oksigen aliran tinggi melalui nasal cannule di tempat selain unit perawatan intensif (ICU) tidak
jelas.
Methods
Dalam percobaan multisenter, acak, dan terkontrol, kami melakukan uji coba pada bayi yang
berusia kurang dari 12 bulan yang menderita bronkiolitis dan membutuhkan terapi oksigen
tambahan yaitu terapi oksigen aliran tinggi (kelompok aliran tinggi) atau terapi oksigen standar
(terapi standar). Bayi dalam kelompok terapi standar dapat menerima terapi oksigen aliran tinggi
jika kondisinya memenuhi kriteria untuk kegagalan pengobatan. Hasil utama adalah peningkatan
perawatan karena kegagalan pengobatan (didefinisikan sebagai memenuhi ≥3 dari 4 kriteria
klinis: takikardia persisten, takipnea, hipoksemia, dan tinjauan medis yang dipicu oleh alat
peringatan dini rumah sakit). Hasil sekunder termasuk durasi tinggal di rumah sakit, durasi terapi
oksigen, dan tingkat transfer ke rumah sakit tersier, masuk ICU, intubasi, dan efek samping.
Result
Analisis ini melibatkan 1472 pasien. Persentase bayi yang menerima peningkatan perawatan
adalah 12% (87 dari 739 bayi) pada kelompok aliran tinggi, dibandingkan dengan 23% (167 dari
733) pada kelompok terapi standar (perbedaan risiko, -11 poin persentase; 95 % interval
kepercayaan, −15 sampai −7; P <0.001). Tidak ada perbedaan signifikan yang diamati dalam
durasi rawat inap atau durasi terapi oksigen. Pada setiap kelompok, terjadi satu kasus
pneumotoraks (<1% bayi). Di antara 167 bayi dalam kelompok terapi standar yang mengalami
kegagalan pengobatan, 102 (61%) memiliki respons terhadap terapi penyelamatan aliran tinggi.
Conclusion
Di antara bayi dengan bronkiolitis yang dirawat di luar ICU, mereka yang menerima terapi
oksigen aliran tinggi memiliki tingkat peningkatan perawatan yang secara signifikan lebih
rendah karena kegagalan pengobatan dibandingkan dengan kelompok yang menerima terapi
oksigen standar. (Didanai oleh National Health and Medical Research Council dan lainnya;
nomor Registrasi Uji Klinis Australia dan Selandia Baru, ACTRN12613000388718.)

Bronkiolitis, penyakit paru-paru saluran napas bawah akut yang umumnya disebabkan
oleh virus pernapasan, adalah alasan paling umum di seluruh dunia untuk masuk rumah sakit
nonelektif pada bayi. Di Amerika Serikat, bronkiolitis bertanggung jawab atas $ 1,7 miliar biaya
rawat inap setiap tahun. Di Australia dan Selandia Baru, telah terjadi peningkatan jumlah pasien
yang masuk ke unit perawatan intensif (ICU) untuk bronkiolitis berdasarkan populasi, dengan
peningkatan terkait biaya rumah sakit.
Sejumlah penelitian telah menyelidiki peran terapi medis pada bayi dengan bronkiolitis;
tidak satupun dari intervensi ini menunjukkan kemanjuran. Pedoman American Academy of
Pediatrics hanya merekomendasikan terapi suportif yang mencakup terapi oksigen untuk
hipoksemia, bantuan pernapasan, dan pemeliharaan hidrasi.
 Bantuan pernapasan seperti yang disediakan dalam keadaan darurat dan bangsal telah
dibatasi pada oksigen yang dikirimkan melalui kanula hidung standar, dengan kecepatan hingga
2 liter oksigen 100% per menit, untuk mengobati hipoksemia. Ciri khas dari bronkiolitis berat
adalah inflamasi saluran napas kecil yang mengakibatkan hipoksemia, hiperkarbia, dan
peningkatan kerja pernapasan, yang kesemuanya merespons pemberian tekanan positif. Namun,
dukungan pernapasan yang melibatkan tekanan jalan napas positif terus menerus, intubasi, dan
ventilasi mekanis secara tradisional dibatasi pada pengaturan perawatan intensif.
Terapi oksigen aliran tinggi melalui kanula hidung telah muncul sebagai metode baru
untuk memberikan dukungan pernapasan untuk penyakit pernapasan pada neonatus, bayi, anak-
anak, dan orang dewasa. Udara yang dilembabkan dan dipanaskan yang dicampur dengan
oksigen dan dialirkan melalui kanula hidung memberikan tingkat tekanan saluran napas yang
positif. Studi observasi dan fisiologis menunjukkan bahwa penurunan kerja pernapasan,
peningkatan oksigenasi, dan penurunan tingkat intubasi dikaitkan dengan terapi oksigen aliran
tinggi. Kami melakukan percobaan multisenter, acak untuk menguji apakah pengobatan dini
dengan terapi aliran tinggi pada bayi dengan bronkiolitis dan hipoksemia di unit gawat darurat
dan bangsal anak umum akan menghasilkan lebih sedikit bayi yang mengalami kegagalan
pengobatan yang mengarah pada peningkatan perawatan.

METHODS

Trial Design And Oversight

Unit gawat darurat dan unit rawat inap anak umum di 17 rumah sakit tersier dan regional
di Australia dan Selandia Baru berpartisipasi dalam uji coba. Komite etika penelitian manusia di
setiap situs yang berpartisipasi menyetujui uji coba tersebut. Protokol, tersedia dengan teks
lengkap artikel ini di NEJM.org, telah diterbitkan sebelumnya. Persidangan diawasi oleh komite
pengarah dengan penyidik utama di setiap lokasi. Para penulis menjamin keakuratan dan
kelengkapan data dan untuk kesetiaan uji coba dengan protokol. Draf pertama naskah ditulis oleh
penulis pertama dan terakhir dengan masukan dari semua penulis. Meskipun intervensi tidak
dapat ditutup-tutupi, semua peneliti tetap tidak mengetahui hasil uji coba sampai semua data
dikunci pada akhir uji coba pada Desember 2016, setelah analisis data dari semua pasien yang
direkrut. Peralatan aliran tinggi dan bahan habis pakai untuk semua lokasi uji coba
disumbangkan oleh Fisher dan Paykel Healthcare, yang tidak terlibat dalam desain dan
pelaksanaan uji coba, analisis data, atau dalam persiapan naskah atau keputusan untuk kirimkan
untuk publikasi.

Patients
Bayi yang berusia kurang dari 12 bulan memenuhi syarat untuk dimasukkan ke unit
gawat darurat atau unit rawat inap jika mereka memiliki tanda klinis bronkiolitis dan kebutuhan
untuk terapi oksigen tambahan untuk menjaga tingkat saturasi oksigen dalam kisaran 92 hingga
98% (atau 94 menjadi 98% di 11 rumah sakit dengan ambang saturasi yang lebih tinggi untuk
intervensi dalam hipoksemia, sejalan dengan praktik institusional mereka). Bronkiolitis pada
bayi didefinisikan menurut kriteria American Academy of Pediatrics sebagai gejala gangguan
pernapasan yang terkait dengan gejala infeksi saluran pernapasan akibat virus. Kami
mengeluarkan bayi yang sakit kritis yang memiliki kebutuhan segera untuk bantuan pernafasan
dan masuk ICU; bayi dengan penyakit jantung sianotik, fraktur tengkorak basal, obstruksi jalan
napas atas, atau malformasi kraniofasial; dan bayi yang menerima terapi oksigen di rumah.
 Persetujuan tertulis diperoleh dari semua orang tua atau wali dengan menggunakan baik
proses persetujuan langsung (calon) atau ditangguhkan (retrospektif) (lihat Bagian 4.3 dalam
Lampiran Tambahan, tersedia di NEJM.org). Pada saat uji coba, terapi aliran tinggi dianggap
sebagai praktik standar normal di pusat uji coba; oleh karena itu, komite etika mengizinkan
proses persetujuan yang ditangguhkan.

Randomization
Urutan pengacakan yang dihasilkan komputer dengan ukuran blok 10 digunakan, dan
bayi dikelompokkan menurut pusat yang berpartisipasi. Amplop yang diberi nomor berurutan,
tertutup rapat, buram yang berisi tugas perlakuan (dalam rasio 1: 1) dibuka ketika kriteria
kelayakan terpenuhi. Penyamaran pengobatan yang ditetapkan tidak mungkin dilakukan,
mengingat perbedaan visual yang jelas antara kedua intervensi.

Trial Intervention
Bayi dalam kelompok aliran tinggi menerima oksigen aliran tinggi yang dipanaskan dan
dilembabkan dengan kecepatan 2 liter per kilogram berat badan per menit, yang diberikan oleh
sistem Optiflow dengan menggunakan kanula Optiflow Junior yang sesuai untuk usia dan high
Airvo 2 sistem aliran (Fisher dan Paykel Healthcare). Fraksi oksigen inspirasi (Fio2) untuk
penggunaan aliran tinggi disesuaikan untuk mendapatkan tingkat saturasi oksigen dalam kisaran
92 hingga 98% (atau 94 hingga 98% di 11 rumah sakit dengan ambang saturasi yang lebih
tinggi). Penyapihan Fio2 ke tingkat udara ambien (0,21) diizinkan setiap saat untuk memberikan
persentase oksigen serendah mungkin untuk mempertahankan tingkat saturasi oksigen minimal
92% (atau ≥94% di 11 rumah sakit yang ditentukan). Terapi oksigen aliran tinggi dihentikan
setelah 4 jam menerima Fio2 0,21 sementara kadar oksigen dipertahankan dalam kisaran yang
diharapkan.
Bayi dalam kelompok terapi standar menerima oksigen tambahan melalui kanula hidung,
hingga maksimal 2 liter per menit, untuk mempertahankan tingkat saturasi oksigen dalam kisaran
92 hingga 98% (atau 94 hingga 98%, tergantung pada institusional. praktek). Penyapihan dari
oksigen tambahan diizinkan setiap saat untuk memberikan tingkat oksigen serendah mungkin
yang dikirim untuk mempertahankan tingkat saturasi oksigen minimal 92%(atau≥94%).
Pemberian enteral direkomendasikan, tergantung pada preferensi klinisi. Asupan
makanan secara oral (cair atau padat) diperbolehkan, terutama selama penyapihan dari
perawatan.

Trial Outcomes
Hasil utama adalah kegagalan pengobatan yang mengakibatkan peningkatan perawatan
selama masuk rumah sakit tersebut. Pada titik perawatan, dokter yang merawat menentukan
adanya kegagalan pengobatan jika setidaknya tiga dari empat kriteria klinis terpenuhi dan dokter
memutuskan bahwa peningkatan perawatan diperlukan. Kriterianya adalah sebagai berikut: detak
jantung tetap tidak berubah atau meningkat dengan jumlah berapa pun sejak masuk (sebaliknya,
penurunan> 5 detak per menit atau ke kisaran normal menunjukkan keberhasilan pengobatan);
laju pernapasan tetap tidak berubah atau meningkat dalam jumlah berapa pun sejak masuk
(sebaliknya, penurunan> 5 napas per menit atau ke kisaran normal menunjukkan keberhasilan
pengobatan); kebutuhan oksigen dalam kelompok aliran tinggi melebihi Fio2 setidaknya 0,4
untuk mempertahankan tingkat saturasi oksigen setidaknya 92% (atau ≥94%, tergantung pada
institusi) atau kebutuhan oksigen tambahan dalam terapi standar kelompok melebihi 2 liter per
menit untuk mempertahankan tingkat saturasi oksigen minimal 92% (atau ≥94%); dan alat
peringatan dini internal rumah sakit memicu tinjauan medis dan peningkatan perawatan (lihat di
bawah). Dokter diizinkan untuk meningkatkan terapi jika mereka khawatir dengan alasan klinis
lain yang tidak tercakup dalam empat kriteria klinis.
Semua rumah sakit yang berpartisipasi menggunakan alat peringatan dini untuk memicu
peningkatan perawatan, dengan 11 dari 17 pusat perawatan menggunakan sistem penilaian yang
identik dan 6 menggunakan sistem yang sebanding (lihat Bagian 4.14 dalam Lampiran
Tambahan). Alat peringatan dini semuanya didasarkan pada beberapa variabel fisiologis dan
klinis yang mengharuskan tinjauan medis dan peningkatan perawatan ketika batas dilanggar.
Peningkatan pengobatan atau tingkat perawatan didefinisikan sebagai peningkatan dukungan
pernapasan atau pemindahan ke ICU. Untuk bayi dalam kelompok terapi standar yang menerima
perawatan eskalasi, disarankan untuk beralih ke terapi aliran tinggi di lingkungan rawat inap
sesuai kebijaksanaan dokter.
Hasil sekunder yang ditentukan sebelumnya termasuk proporsi bayi yang dipindahkan ke
ICU, termasuk masuk ke ICU di tempat atau dipindahkan ke ICU di rumah sakit tersier; durasi
tinggal di rumah sakit; durasi tinggal di ICU; durasi terapi oksigen; tingkat intubasi; dan kejadian
buruk. Data tentang pengobatan yang tidak ditentukan sebagai bagian dari percobaan dicatat,
begitu pula data tentang pengobatan. Sembilan pusat kesehatan yang tidak memiliki ICU di
tempat harus mengangkut bayi yang membutuhkan perawatan intensif ke rumah sakit yang
menyediakan layanan pediatrik tersebut. Efek samping yang serius didefinisikan sebagai setiap
kejadian yang berakibat fatal, mengancam jiwa, melumpuhkan secara permanen, atau
melumpuhkan atau yang mengakibatkan tinggal di rumah sakit yang berkepanjangan.

Statistical Analysis
Dengan asumsi tingkat dasar kegagalan pengobatan 10% pada kelompok terapi standar dan
tingkat 50% lebih rendah (5%) pada kelompok aliran tinggi, kami menghitung bahwa 582 bayi
per kelompok akan memberikan percobaan dengan kekuatan 90% pada percobaan. kesalahan
tipe I 0,05 untuk menunjukkan tingkat kegagalan pengobatan yang secara signifikan lebih rendah
dengan terapi aliran tinggi dibandingkan dengan terapi standar (lihat Bagian 4.4 dalam Lampiran
Tambahan). Dengan asumsi tingkat penarikan atau mangkir sekitar 10 sampai 20%, kami
menghitung ukuran sampel keseluruhan 1400. Hasil primer dan sekunder dianalisis berdasarkan
kelompok perlakuan yang ditetapkan.
Data dianalisis terlebih dahulu untuk semua bayi yang menerima perawatan eskalasi.
Data kemudian dianalisis lagi untuk semua bayi yang menerima peningkatan perawatan dan
untuk siapa tinjauan grafik sekunder secara independen mengkonfirmasi bahwa setidaknya tiga
dari empat kriteria klinis untuk kegagalan pengobatan telah terpenuhi. Statistik deskriptif
digunakan untuk melaporkan karakteristik dasar dari total kohort uji coba, menurut kelompok
perlakuan. Ukuran hasil utama untuk penyelidikan peningkatan perawatan karena kegagalan
pengobatan dianalisis dengan menggunakan uji chi-square dan dilaporkan sebagai risiko relatif
dan perbedaan risiko dengan interval kepercayaan 95% dan nilai P. Ukuran hasil yang
berkelanjutan dari durasi tinggal di rumah sakit kira-kira didistribusikan secara normal; oleh
karena itu, uji-t Student dari sampel independen digunakan. Analisis hasil sekunder didasarkan
pada uji chi-square untuk proporsi dan uji-t Student sampel independen untuk pengukuran
berkelanjutan.
Subkelompok yang ditentukan sebelumnya termasuk bayi yang lahir prematur (pada usia
kehamilan <37 minggu), bayi yang pernah dirawat di rumah sakit karena penyakit pernapasan,
bayi dengan kelainan jantung bawaan, bayi yang berusia kurang dari 3 bulan dan yang berusia
kurang dari 6 bulan (dengan koreksi untuk prematuritas), dan bayi yang datang ke rumah sakit
dengan ICU di tempat dan bayi tanpa ICU di tempat. Sebuah tes untuk interaksi antara kelompok
perlakuan dan subkelompok berdasarkan model regresi log binomial digunakan untuk menguji
homogenitas risiko relatif antara subkelompok. Jika tidak ada bukti heterogenitas dalam analisis
subkelompok, risiko relatif keseluruhan diasumsikan untuk subkelompok itu. Analisis eksplorasi
melibatkan pasien yang menerima peningkatan perawatan.

RESULT
Characteristics Of The Patients
Bayi direkrut antara Oktober 2013 dan Agustus 2016. Sebanyak 2.217 bayi memenuhi
syarat untuk dimasukkan, 1638 (74%) di antaranya menjalani pengacakan (Gbr. 1). Sebanyak
210 orang tua atau wali (12%) menolak persetujuan (166 dengan persetujuan ditangguhkan dan
44 dengan persetujuan langsung); dengan demikian, 1472 bayi dimasukkan dalam analisis.
Karakteristik demografi dan fisiologis dasar dari bayi adalah serupa pada kedua kelompok (Tabel
1, dan Tabel S1A dan S1B dalam Lampiran Tambahan). Respiratory syncytial virus (RSV)
adalah virus yang paling umum terdeteksi, dan kelahiran prematur adalah kondisi hidup
berdampingan yang paling umum.
Primary Outcome
Kegagalan pengobatan dengan peningkatan perawatan terjadi pada 87 dari 739 bayi
(12%) pada kelompok aliran tinggi, dibandingkan dengan 167 dari 733 (23%) pada kelompok
terapi standar (perbedaan risiko, -11 poin persentase; interval kepercayaan 95% [CI], −15 sampai
−7; P <0.001). Plot Kaplan-Meier menunjukkan tingkat keberhasilan pengobatan yang lebih
tinggi di antara bayi yang diobati dengan terapi oksigen aliran tinggi daripada di antara mereka
yang menerima terapi oksigen standar, dan tes log-rank memastikan risiko kegagalan pengobatan
yang lebih rendah pada kelompok aliran tinggi ( P <0,001) (Gbr. 2). Di antara bayi yang
mengalami kegagalan pengobatan, interval antara pendaftaran dan peningkatan perawatan tidak
berbeda secara signifikan antara kedua kelompok (Tabel 2). Jumlah yang diperlukan untuk
mengobati untuk mencegah satu contoh peningkatan perawatan adalah 9 (95% CI, 7 sampai 14).
 Pengaruh intervensi pada eskalasi perawatan tidak tergantung pada usia. Efek pengobatan
intervensi berbeda secara signifikan antara rumah sakit yang memiliki ICU di tempat dan yang
tidak di ICU (P <0,001). Di rumah sakit tanpa ICU di tempat, peningkatan perawatan terjadi
pada 20 dari 270 bayi (7%) pada kelompok aliran tinggi, dibandingkan dengan 69 dari 247
(28%) pada kelompok terapi standar (perbedaan risiko, - 21 poin persentase; 95% CI, −27 hingga
−14). Namun, di rumah sakit dengan ICU di tempat, peningkatan perawatan terjadi pada 67 dari
469 (14%) pada kelompok aliran tinggi dan pada 98 dari 486 (20%) pada kelompok terapi
standar (perbedaan risiko, -6 poin persentase). ; 95% CI, −11 hingga −1). Analisis yang dianggap
sebagai riwayat prematuritas atau masuk rumah sakit sebelumnya tidak menunjukkan efek pada
hasil primer. Tidak ada perbedaan hasil yang signifikan antara bayi RSV-positif dan bayi RSV-
negatif.
Hasilnya serupa pada semua bayi yang menerima eskalasi perawatan yang secara
independen dipastikan memenuhi setidaknya tiga dari empat kriteria klinis untuk kegagalan
pengobatan (Tabel 2, dan Gambar S1 dalam Lampiran Tambahan). Menurut tinjauan grafik
independen, dokter meningkatkan terapi pada 86 dari 254 bayi (34%; 34 bayi pada kelompok
aliran tinggi dan 52 pada kelompok terapi standar) yang tidak memenuhi tiga dari empat kriteria
klinis yang ditentukan sebelumnya. Sebanyak 53 bayi dalam kelompok aliran tinggi (7%)
memenuhi ambang ini dan menerima peningkatan perawatan, dibandingkan dengan 115 (16%)
pada kelompok terapi standar (perbedaan risiko, -9 poin persentase; 95% CI , −12 sampai −5; P
<0.001) (Tabel 2). Tingkat keparahan penyakit yang diukur segera sebelum waktu peningkatan
perawatan adalah serupa pada dua kelompok percobaan yang berkaitan dengan denyut jantung
absolut dan tingkat saturasi oksigen transkutan; Namun, tingkat pernapasan secara signifikan
lebih tinggi pada kelompok aliran tinggi dibandingkan pada kelompok terapi standar (Tabel 3).
Alasan paling umum yang memicu peningkatan perawatan adalah alat peringatan dini
rumah sakit. Proporsi bayi yang memenuhi kriteria klinis yang memicu peningkatan perawatan
adalah serupa di rumah sakit dengan ICU di tempat dan pada mereka yang tidak memiliki ICU di
tempat (Tabel S2 dalam Lampiran Tambahan). Tidak ada perbedaan hasil primer dalam
subkelompok (Tabel S3 dalam Lampiran Tambahan).
Secondary Outcomes
Tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok dalam durasi tinggal di rumah
sakit, lama tinggal di ICU, atau durasi terapi oksigen (Tabel 3, dan Gambar. S2A dan S2B dalam
Lampiran Tambahan). Pada 167 bayi dalam kelompok terapi standar yang mengalami kegagalan
pengobatan dan menerima peningkatan perawatan, dokter memilih untuk menawarkan terapi
aliran tinggi sebagai pengobatan penyelamatan. Di antara 167 bayi ini, 102 (61%) memiliki
respons terhadap terapi penyelamatan aliran tinggi; pada 65 bayi (39%), terapi aliran tinggi
penyelamatan tidak efektif, dan bayi dipindahkan ke ICU. Secara keseluruhan, 35 bayi (2%)
dipindahkan dari rumah sakit tanpa ICU ke rumah sakit lain. Sebanyak 12 bayi (1%) menjalani
intubasi, termasuk 8 bayi pada kelompok aliran tinggi dan 4 pada kelompok terapi standar (P =
0,39). Data mengenai obat-obatan tersedia di Tabel S4 di Lampiran Tambahan. Tingkat efek
samping rendah di setiap kelompok, dengan satu pneumotoraks terjadi di setiap kelompok (tidak
perlu drainase). Tidak ada efek samping serius yang mengancam jiwa yang diamati, termasuk
tidak ada kasus intubasi darurat atau serangan jantung.
DISCUSSION
Dalam percobaan multisenter, acak, terkontrol yang melibatkan bayi dengan bronkiolitis
dan hipoksemia, kami menemukan bahwa secara signifikan lebih sedikit bayi pada kelompok
aliran tinggi dibandingkan pada kelompok terapi standar yang menerima peningkatan perawatan.
Tidak ada perbedaan antara kelompok yang signifikan dalam kejadian efek samping. Tidak ada
bukti durasi terapi oksigen yang lebih pendek, tingkat masuk ICU yang lebih rendah, atau durasi
rawat inap yang lebih pendek pada bayi yang menerima terapi oksigen aliran tinggi
dibandingkan pada mereka yang menerima terapi oksigen subnasal standar.
Temuan kami didukung oleh hasil uji coba yang lebih kecil baru-baru ini, 21 yang
menunjukkan ukuran efek yang serupa, dengan tingkat kegagalan pengobatan yang lebih rendah
pada kelompok aliran tinggi dibandingkan pada kelompok terapi standar (14% vs. 33%). Tidak
ada perbedaan signifikan dalam durasi terapi oksigen dan durasi rawat inap yang ditemukan
dalam uji coba tersebut. Seperti dalam percobaan kami, dokter diizinkan menggunakan terapi
oksigen aliran tinggi penyelamatan untuk bayi dalam kelompok terapi standar jika mereka
mengalami kegagalan pengobatan. Tingkat saturasi oksigen kurang dari 90% merupakan kriteria
eksklusi. Sebaliknya, percobaan kami secara khusus menargetkan bayi dengan hipoksemia dan
bronkiolitis, dan kami mengeluarkan bayi dengan bronkiolitis akut yang mengancam jiwa yang
mengarah ke bantuan pernapasan segera dan intubasi.
Hasil utama dalam uji coba pragmatis kami termasuk peningkatan perawatan dan
pertemuan setidaknya tiga dari empat kriteria klinis. Peningkatan perawatan diperbolehkan jika
secara klinis dibenarkan menurut penilaian dokter yang merawat; hal ini diperlukan sebagai
pengamanan, mengingat percobaan kami menguji intervensi yang sebelumnya hanya dilakukan
di ICU. Dokter meningkatkan perawatan pada 34% bayi yang tidak memenuhi setidaknya tiga
dari empat kriteria klinis yang ditentukan sebelumnya, menurut tinjauan grafik independen yang
kami lakukan. Persentase yang relatif tinggi ini menunjukkan bahwa kriteria klinis yang dipilih
mungkin tidak mencakup proses keputusan klinis secara komprehensif dan menunjukkan bahwa
elemen lain dalam penilaian klinis tidak ditangkap dalam uji coba ini saat peningkatan perawatan
terjadi. Namun, ukuran efek relatif serupa dalam analisis yang melibatkan semua bayi yang
menerima peningkatan perawatan dan pada mereka yang melibatkan bayi yang menerima
peningkatan perawatan dengan adanya setidaknya tiga dari empat kriteria klinis yang ditentukan
sebelumnya. Mempertimbangkan bahwa uji coba tidak buta dan proporsi yang sama dari bayi di
setiap kelompok memenuhi kriteria klinis, kami menyimpulkan bahwa tidak mungkin ada bias
utama karena variasi dalam penilaian di antara dokter yang hadir.
Semua 167 bayi dalam kelompok terapi standar yang mengalami peningkatan perawatan
ke terapi aliran tinggi di bangsal rawat inap pediatrik umum, termasuk 65 (39%) yang
mengalami kegagalan pengobatan dengan terapi aliran tinggi penyelamatan, dirawat di ICU
pediatrik. Protokol percobaan tidak menawarkan pilihan "penyelamatan" di unit rawat inap
umum untuk bayi yang mengalami kegagalan pengobatan dengan terapi aliran tinggi; semua bayi
ini dirawat langsung di ICU pediatrik. Tingkat keseluruhan penerimaan ICU lebih rendah dari
tingkat di laporan sebelumnya2; hanya 1% dari pasien dalam percobaan kami yang menjalani
intubasi (Tabel 3).
Penelitian kami memiliki batasan tertentu. Metode pengiriman oksigen tidak dapat
ditutup-tutupi. Untuk meminimalkan bias, kami menggunakan kriteria klinis yang telah
ditentukan untuk eskalasi perawatan. Desain pragmatis ini mencerminkan praktik saat ini di
banyak institusi. Penggunaan penyelamatan terapi oksigen aliran tinggi mencerminkan skenario
dunia nyata, karena terapi aliran tinggi digunakan sebagai praktik standar di Australia dan
Selandia Baru pada saat uji coba kami. Menolak dokter pilihan untuk menggunakan terapi
oksigen aliran tinggi penyelamatan pada bayi dalam kelompok oksigen standar akan mencegah
kami melakukan percobaan.
Sebagai kesimpulan, uji coba terkontrol secara acak kami yang melibatkan bayi dengan
bronkiolitis menunjukkan tingkat peningkatan perawatan yang secara signifikan lebih rendah
karena kegagalan pengobatan ketika terapi oksigen aliran tinggi digunakan lebih awal selama
masuk rumah sakit daripada saat terapi oksigen standar digunakan.
REFERENCES
1. Meissner HC. Viral bronchiolitis in children. N Engl J Med 2016; 374: 62-72.

2. Hasegawa K, Tsugawa Y, Brown DF, Mansbach JM, Camargo CA Jr. Trends in

bronchiolitis hospitalizations in the United States, 2000-2009. Pediatrics 2013; 132:28-
36.

3. Schlapbach LJ, Straney L, Gelbart B,et al. Burden of disease and change in practice in
critically ill infants with bronchiolitis. Eur Respir J 2017; 49(6): 1601648.

4. Fernandes RM, Hartling L. Glucocorticoids for acute viral bronchiolitis in infants and
young children. JAMA 2014; 311: 87-8.

5. Zorc JJ, Hall CB. Bronchiolitis: recent evidence on diagnosis and management. Pediatrics
2010; 125: 342-9.

6. Oakley E, Borland M, Neutze J, et al. Nasogastric hydration versus intravenous hydration

for infants with bronchiolitis: a randomised trial. Lancet Respir Med 2013; 1: 113-20.

7. Long E, Babl FE, Duke T. Is there a role for humidified heated high-flow nasal cannula
therapy in paediatric emergency departments? Emerg Med J 2016; 33:386-9.

8. Essouri S, Chevret L, Durand P, Haas V, Fauroux B, Devictor D. Noninvasive positive

pressure ventilation: five years of experience in a pediatric intensive care unit. Pediatr
Crit Care Med 2006; 7: 329-34.

9. Javouhey E, Barats A, Richard N, Stamm D, Floret D. Non-invasive ventilation as

primary ventilatory support for infants with severe bronchiolitis. Intensive Care Med
2008; 34: 1608-14.

10. Lazner MR, Basu AP, Klonin H. Noninvasive ventilation for severe bronchiolitis:
analysis and evidence. PediatrPulmonol 2012; 47: 909-16.

11. Manley BJ, Owen LS, Doyle LW, et al. High-flow nasal cannulae in very preterm infants
after extubation. N Engl J Med 2013; 369: 1425-33.
12. Lee JH, Rehder KJ, Williford L, Cheifetz IM, Turner DA. Use of high flow nasal cannula
in critically ill infants, children, and adults: a critical review of the literature. Intensive
Care Med 2013; 39: 247-57.

13. Frat J-P, Thille AW, Mercat A, et al. High-flow oxygen through nasal cannula in acute
hypoxemic respiratory failure. N Engl J Med 2015; 372: 2185-96.

14. Mayfield S, Bogossian F, O’Malley L, Schibler A. High-flow nasal cannula oxygen

therapy for infants with bronchiolitis: pilot study. J Paediatr Child Health 2014; 50: 373-
8.

15. Bressan S, Balzani M, Krauss B, Pettenazzo A, Zanconato S, Baraldi E. High-flow nasal

cannula oxygen for bronchiolitis in a pediatric ward: a pilot study. Eur J Pediatr 2013;
172: 1649-56.

16. Pham TM, O’Malley L, Mayfield S, Martin S, Schibler A. The effect of high flow nasal
cannula therapy on the work of breathing in infants with bronchiolitis. Pediatr Pulmonol
2015; 50: 713-20.

17. Schibler A, Pham TM, Dunster KR, et al. Reduced intubation rates for infants after
introduction of high-flow nasal prong oxygen delivery. Intensive Care Med 2011; 37:
847-52.

18. Green CA, Yeates D, Goldacre A, et al. Admission to hospital for bronchiolitis in
England: trends over five decades, geographical variation and association with perinatal
characteristics and subsequent asthma. Arch Dis Child 2016; 101:140-6.

19. Franklin D, Dalziel S, Schlapbach LJ, et al. Early high flow nasal cannula therapy in
bronchiolitis, a prospective randomised control trial (protocol): a Paediatric Acute
Respiratory Intervention Study (PARIS). BMC Pediatr 2015; 15:183.

20. Ralston SL, Lieberthal AS, Meissner HC, et al. Clinical practice guideline: the diagnosis,
management, and prevention of bronchiolitis. Pediatrics 2014; 134(5): e1474-e1502.

21. Kepreotes E, Whitehead B, Attia J, et al. High-flow warm humidified oxygen versus
standard low-flow nasal cannula oxygen for moderate bronchiolitis (HFWHO RCT): an
open, phase 4, randomised controlled trial. Lancet 2017; 389: 930-9.