CLINICAL SCIENCE SESSION (CSS)

* Kepaniteraan Klinik Senior / G1A218050 / Februari 2019

** Pembimbing / dr. Hj. Ismelia Fadlan, Sp.THT-KL. M.Kes

Perubahan Jaringan Epitel Auditori sensorik pada

Vertebrata Dewasa Setelah Terjadi Trauma

Parlia Lopa Sari, S.Ked *

dr. Hj. Ismelia Dahlan, Sp.THT-KL. M.Kes **

KEPANITERAAN KLINIK SENIOR

BAGIAN THT-KL
RSUD RADEN MATTAHER PROVINSI JAMBI
FAKULTAS KEDOKTERAN DAN ILMU KESEHATAN
UNIVERSITAS JAMBI
2019
CLINICAL SCIENCE SESSION (CSS)
* Kepaniteraan Klinik Senior / G1A218050 / Februari 2019
** Pembimbing / dr. Hj. Ismelia Fadlan, Sp.THT-KL. M.Kes

Perubahan Jaringan Epitel Auditori sensorik pada

Vertebrata Dewasa Setelah Terjadi Trauma

Parlia Lopa Sari, S.Ked *

dr. Hj. Ismelia Fadlan, Sp.THT-KL. M.Kes **

KEPANITERAAN KLINIK SENIOR

BAGIAN THT-KL
RSUD RADEN MATTAHER PROVINSI JAMBI
FAKULTAS KEDOKTERAN DAN ILMU KESEHATAN
UNIVERSITAS JAMBI
2019

i
 HALAMAN PENGESAHAN

CLINICAL SCIENCE SESSION (CSS)

Perubahan Jaringan Epitel Auditori sensorik pada

Vertebrata Dewasa Setelah Terjadi Trauma

Disusun Oleh :
Parlia Lopa Sari, S.Ked
G1A218050

Kepaniteraan Klinik Senior

Bagian THT-KL RSUD Raden Mattaher Prov. Jambi

Fakultas Kedokteran dan Ilmu Kesehatan

Universitas Jambi

Laporan ini telah diterima dan dipresentasikan

Pada Februari 2019

Pembimbing

dr. Hj. Ismelia Fadlan, Sp.THT-KL. M.Kes

ii
 KATA PENGANTAR

Segala puji dan syukur kepada Allah SWT atas segala limpahan rahmat dan
karunia-Nya sehingga penulis dapat Clinical Science Session (CSS) yang berjudul
“Perubahan Jaringan Epitel Auditori sensorik pada Vertebrata Dewasa Setelah
Terjadi Trauma” sebagai salaah satu syarat dalam mengikuti Kepaniteraan Klinik
Senior di Bagian THT-KL di Rumah Sakit Umum Daerah Raden Mattaher
Provinsi Jambi.
Penulis mengucapkan terimakasih kepada dr. Hj. Ismelia Fadlan, Sp.THT-
KL. M.Kes yang telah bersedia meluangkan waktudan pikirannya untuk
membimbing penulis selama menjalani Kepaniteraan Klinik Senior di Bagian
THT-KL di Rumah Sakit Umum Daerah Raden Mattaher Provinsi Jambi.
Penulis menyadari bahwa masih banyak kekerangan pada referat Clinical Science
Session (CSS) ini, sehingga penulis mengharapkan kritik dan saran untuk
menyempurnakan referat ini. Penulis mengharapkan semoga referat ini dapat
bermanfaat bagi penulis dan pembaca.

Jambi, Februari 2019

Parlia Lopa Sari, S.Ked

iii
 Perubahan Jaringan Epitel Auditori sensorik pada Vertebrata
Dewasa Setelah Terjadi Trauma

ABSTRAK :

Sel-sel rambut auditori men-transduksikan getaran suara ke potensial

membran, yang pada akhirnya mengarah pada perubahan neuron dan persepsi
suara. Ulasan ini memberikan gambaran tentang karakteristik dan kemampuan
memperbaiki trauma jaringan epitel auditori sensoris di telinga vertebrata dewasa.
Jaringan epitel auditori mamalia yang terluka memperbaiki dirinya sendiri dengan
membentuk bekas luka permanen, tetapi tidak mampu meregenerasi pergantian
sel-sel rambut. Sebaliknya, telinga vertebrata non-mamalia yang terluka
menyebabkan pergantian sel-sel rambut untuk mengebalikan fungsi pendengaran.
Sel-sel pendukung non-sensoris pada bagian jaringan epitel auditori memainkan
peran penting dalam proses-proses perbaikan.

1. Pendahuluan

Sebuah penelitian menyeluruh tentang jaringan epitel sensoris koklea

dewasa setelah terjadi trauma akan melengkapi kekurangan pada ulasan ini. Oleh
karena itu, diperlukan untuk sangat selektif dalam memilih topik. Titik rujukan
adalah sel-sel pendukung koklea vertebrata dewasa, terutama sel-sel organ Corti,
karena sel-sel ini berpotensi penting untuk memperbaiki jaringan epitel auditori
manusia yang rusak. Fokus penelitiannya adalah pada temuan eksperimental dan
hipotesis yang dihasilkan dalam 10-15 tahun terakhir.

Jaringan epitel auditori sensoris dari telinga semua vertebrata (mis.,

Papilla amfibi, basilar papilla, organ Corti) terdiri dari sel-sel rambut, sel-sel
pendukung, dan ujung saraf yang menghubungkan sel-sel rambut ke otak
( Gbr.1 ). Pembaca dirujuk ke ulasan komprehensif yang lebih rinci ( Smith dan
Takasaka, 1971 ; Wever, 1978 , 1985 ; Smith, 1981 ; Gleich dan Manley,
2000 ; Raphael dan Altschuler, 2003 ; Köppl, 2011 ; Manley, 2011 ; Warchol,
2011 ; Van Dijk et al., 2011). Sel-sel rambut sensorik biasanya membentuk
persentase yang relatif kecil dari total populasi sel yang ada dalam jaringan epitel
auditori vertebrata. 

Ketika sel-sel rambut mati, sel-sel pendukung terdekat menutup lesi yang
ada. Pada jaringan epitel auditori vertebrata non-mamalia, sel-sel pendukung juga
menghasilkan sel-sel rambut pengganti melalui dua mekanisme: 1) sel-sel

1
pendukung memasuki kembali siklus pembelahan sel, membelah, dan anak sel
kemudian berdiferensiasi menjadi rambut dan/atau sel-sel pendukung ( Corwin
dan Cotanche, 1988 ; Ryals dan Rubel, 1988 ), dan 2) sel-sel pendukung diubah
menjadi sel-sel rambut tanpa adanya pembelahan sel, suatu proses yang disebut
"direct transdifferentiation" ( Adler dan Raphael, 1996 ; Baird et al.,
1996 ;Roberson et al., 1996 , 2004 ). 

Pada mamalia, tidak ada regenerasi sel rambut di organ corti. Sebaliknya,

sel-sel pendukung membentuk bekas luka permanen dan memperbaiki jaringan,
dan/atau epitel sensorik digantikan oleh epitel yang tidak terspesifikasi (ditinjau
dalam Raphael et al., 2007 ). Sebuah pertanyaan kritis adalah mengapa regenerasi
sel rambut yang kuat terjadi pada jaringan epitel auditori sensorik yang rusak,
non-mamalia, bertulang belakang, tetapi tidak pada organ corti.

2. Kerusakan jaringan auditori sensorik dewasa

Jaringan epitel auditori vertebrata dewasa rentan terhadap berbagai trauma

yang dapat merusak, termasuk suara keras, paparan aminoglikosida atau obat anti-
kanker tertentu (misalnya, cisplatin), perubahan genetik herediter, dan
penuaan. Trauma-trauma ini dapat menyebabkan berbagai tingkat kerusakan pada
jaringan epitel, mulai dari hilangnya beberapa sel rambut hingga kerusakan total,
di mana jaringan epitel normal digantikan oleh jarigan epitel yang tidak
terspesifikasi (yaitu, sel epitel kuboid selapis yang tak dikenal) tanpa pola yang
terorganisasi yang disebut sebagai jaringan epitel “monolayer” atau jaringan epitel
“datar” ( Kim dan Raphael, 2007 ; Raphael et al., 2007 ).

Sel-sel rambut auditori secara langsung rentan terhadap trauma yang telah
disebutkan, sedangkan sel-sel pendukung dan sel-sel ganglion spiral, sel-sel
neuron bipolar yang menginervasi sel-sel rambut dan mengirim akson ke dalam
sistem saraf pusat (SSP), dianggap memiliki sensitivitas sekunder terhadap
trauma. Kematian sel pendukung dan sel ganglion spiral diperkirakan terjadi
sebagai akibat dari kehilangan sel rambut primer. Akan tetapi, penemuan terbaru
dalam jaringan epitel auditori vertebrata dewasa menunjukkan sel pendukung dan
sel ganglion spiral memiliki sensitivitas primer dalam beberapa kasus. Studi
pengambilan aminoglikosida dengan penandaan fluoresensi menunjukkan
penyerapan aminoglikosida yang cepat dalam sel pendukung organ corti ( Dai et
al., 2006 ; Wang dan Steyger 2009), menguatkan studi imunohistokimia,
ultrastruktural, dan autoradiografi sebelumnya (misalnya, von Ilberg et al.,
1971 ; de Groot et al., 1990 ; Imamura dan Adams, 2003 ). 

2
 Pada marmut yang rusak oleh aminoglikosida, degenerasi jaringan epitel
yang menjadi pipih dapat terjadi dengan cepat, dalam waktu 1 minggu
( Izumikawa et al., 2008 ), dan ada kemungkinan bahwa degenerasi cepat
disebabkan oleh kerusakan sel pendukung primer. Kehilangan sel ganglion spiral
primer (kehilangan sel ganglion tanpa adanya rambut yang hilang) dilaporkan
setelah adanya paparan suara yang berlebihan ( Kujawa dan Liberman, 2009 ),
paparan aminoglikosida ( Hinojosa et al., 2001 ; Teufert et al., 2006 ), dan
penuaan ( Makary et al., 2011). Cisplatin juga menargetkan sel-sel ganglion spiral
secara langsung ( van Ruijven et al., 2004 , 2005 ). Singkatnya, temuan ini
menunjukkan bahwa paparan yang berlebihan terhadap suara, aminoglikosida,
atau obat anti kanker tertentu dapat melukai sel pendukung dan sel ganglion spiral
secara langsung, di samping melukai sel rambut.

Fig.1. diagram skema jaringan epitel auditori sel rambut pada telinga dalam vertebrata dewasa. (A) Reptil
( alligator kadal ) basillar papilla. (B) Burung basillar papilla. (C) Organ Corti Mamalia.

Seluruh jaringan epitel auditori vertebrata mengandung sel reseptor mechanosensitive sensory, sel rambut
( merah, HC), dan sel pendukung ( kuning, SC). Sel rambut didistribusikan sepanjang jaringan eptel
permukaan lumenal; sel tersebut tidak berinteraksi dengan membran basilar (BM). Sekumpulan stereocilia
menyerupai rambut, tampak kelihatan dari permukaan apikal sel rambut yang meluas sampai ke lumen. Pada
basilar papilla reptil (A), kinocilium, cilium tunggal berada pada sekumpulan sel rambut dewasa. Sel
pendukung ( kecuali sel tektal pada organ Corti ) memperluas kedalaman seluruh jaringan epitel, mulai dari
lumen sampai ke basilar membran, dan inti sel tersebut berpusat sampai setengah basal jaringan epitel. (B)
Basilar papila pada burung yang mengandung sel rambut panjang dan pendek (HC), diapit oleh sel sensory
clear (C) dan sel hyaline (H). (C) Organ Corti mamalia memliki pola jaringan kompleks yang mengandung
sederet sel rambut bagian dalam (IHC), 3 deretan sel rambut bagian luar (OHC), dan sel pendukung dengan
berbagai macam morphologies khusus. Sebaliknya pada vertebrata non-mamalia, sel pendukung pada organ
Corti secara struktural dan fungsional beragam jenis dan disubtipekan sebagai Hensen’s (H). Tectal (T),
Deiters’ (D), inner pillar (IP), outer pillar (OP), inner phalangeal (P), dan sel-sel border (B). Sel-sel non-
sensorik inncer sulcus (IS), jaringan epitel sensorik sel-sel claudius border (C). Inner phalangeal dan sel-sel
border terkait dengan sel rambut bagian dalam, dan sel-sel inner pillar dan Deiters’ terkait dengan sel rambut
bagian luar. Sel-sel Pillar dan Deiters’ menyediakan susunan dan kepadatan pada jaringan epitel. Keahlian
terowongan Corti (TC) dan sel pendukung dalam beradaptasi dibutuhkan untuk pendengaran frekuensi tinggi
(Dallos dn Harris ; Hudspeth 1985). Sel pendukung subtipe yang unggul, dapat ditemukan pada Spicer dan
Schulte (1994), Slepecky (1996), dan Taylor et al. (2012). Serabut saraf dan endings tidak diceritakan pada
gambar.

3
3. Memperbaiki kapasitas jaringan epitel auditori vertebrata yang trauma

3.1. Proses regeneratif dalam jaringan epitel auditori vertebrata non-mamalia

Epitelium telinga bagian dalam vertebrata non-mamalia yang mengalami

trauma dengan cepat memperbaiki dirinya sendiri dan mekanisme proses
regeneratif telah dibahas dalam banyak artikel baru-baru ini (misalnya, Stone dan
Cotanche, 2007 ; Oesterle dan Stone, 2008 ; Collado et al., 2008 ; Edge dan
Chen , 2008 ; Brignull et al., 2009 ; Cotanche dan Kaiser, 2010 , Groves,
2010 ; Warchol 2010 ; Ronaghi et al., 2012), jadi hanya ringkasan singkat yang
diperlukan di sini. Kematian sel rambut memicu proses regeneratif dalam sel
pendukung yang dekat dengan sel rambut yang sekarat. Sebelum ekstrusi sel-sel
rambut yang sekarat dari jaringan epitel yang rusak, sel-sel pendukung terdekat
mulai melakukan transdiferensiasi langsung ke sel-sel rambut tanpa adanya
pembelahan sel ( Roberson et al., 2004 ; Duncan et al., 2006 ; Cafaro et al.,
2007 ). 

Beberapa sel pendukung mulai memasuki kembali siklus pembelahan sel

16 jam setelah sel rambut rusak ( Warchol dan Corwin, 1996 ), dan sel-sel rambut
pengganti mulai muncul dalam waktu 3 hari sejak awal trauma ( Corwin dan
Cotanche, 1988 ; Ryals dan Rubel, 1988 ; Janas et al., 1995 ;Duncan et al.,
2006 ). Tidak jelas apakah kapasitas untuk membelah dan berdiferensiasi menjadi
sel-sel rambut adalah keistimewaan yang dimiliki oleh semua sel pendukung, atau
apakah ada subpopulasi yang lebih kecil dengan karakteristik seperti sel induk
atau sifat lain yang mendukung regenerasi. Diperkirakan bahwa hanya 15% dari
sel-sel pendukung dalam jaringan epitel auditori pada burung dewasa dapat
memasuki siklus pembelahan sel setelah kerusakan ( Roberson et al., 1996 ), dan
kurang dari 5% membelah lebih dari satu kali selama regenerasi ( Stone et al.,
1999).

Sel-sel rambut yang sekarat dalam jaringan epitel auditori ayam dengan
cepat diekstrusi dari permukaan lumenal jaringan epitel ( Cotanche, 1987 ; Hirose
et al., 2004 : Duncan et al., 2006 ), berbeda dengan jaringan epitel vestibular
vertebrata di mana sel-sel rambut vestibular apoptosis umumnya difagositosis
oleh sel-sel pendukung yang berdekatan ( Forge dan Li, 2000 ; Bird et al.,
2010 ). Temuan terbaru menunjukkan bahwa makrofagus tidak penting untuk
menghilangkan sel-sel rambut yang sekarat ( Warchol dan Hirose, 2012 ).

Dalam kasus kerusakan yang sangat parah, di mana sel-sel rambut dan sel-
sel pendukung rusak, jaringan epitel auditori vertebrata non-mamalia tidak dapat
meregenerasi sel-sel rambut pengganti. Dalam jaringan epitel auditori ayam yang
terpapar suara keras, sel-sel hyalin non-sensorik di dekatnya membelah ( Girod et

4
al., 1989 ) dan bermigrasi ke jaringan epitel sensorik untuk secara permanen
menutupi permukaan membran basilar di daerah yang rusak, mungkin berfungsi
untuk mempertahankan jaringan epitel penghalang antara cairan endolimfe dan
perilimfe dan komponen biomekanik dari kompleks membran basilar (Cotanche et
al., 1995). 

Sel-sel rambut yang diregenerasi tidak terlihat dalam jaringan epitel

auditori ayam yang terpapar cisplatin, kemoterapi dengan sifat antimitotik yang
banyak digunakan dalam pengobatan tumor. Perawatan Cisplatin menyebabkan
kematian sel rambut dan mendukung sel, menghambat proliferasi sel, dan
mencegah transdifferentiation sel pendukung ke dalam sel rambut ( Slattery dan
Warchol, 2010 ). Singkatnya, penelitian ini menunjukkan bahwa merusak sel-sel
pendukung mengurangi kemampuan sel untuk mengisi kembali jaringan epitel
dengan sel-sel rambut pengganti, dan kumpulan sel-sel epitel dari daerah yang
mengapit jaringan epitel sensorik dapat bermigrasi dan berkontribusi pada
pemeliharaan lapisan jaringan epitel.

Genesis perbaikan sel rambut pada telinga non-mamalia berada di

lingkungan di mana sel rambut terdahulu berdampingan dengan sel-sel rambut
yang memiliki fungsi yang berbeda, untuk meningkatkan jaringan epitel
auditori. Namun, pengaturan sinyal (misalnya, Notch) dan faktor transkripsi
(misalnya, Atoh1) yang digunakan untuk mengatur produksi rambut dan sel
pendukung selama perkembangan embrionik tampaknya digunakan kembali
selama regenerasi sel rambut, dan proses inhibisi lateral dimulai, berfungsi dengan
cara yang sama seperti yang terjadi selama pengembangan telinga bagian dalam
untuk menghasilkan rasio yang benar dari sel rambut dan sel-sel pendukung
selama regenerasi (ditinjau dalam Cotanche dan Kaiser, 2010 ; Bermingham-
McDonogh dan Reh, 2011 ).

3.2. Perbaikan sel rambut terbatas pada jaringan epitel auditori mamalia

Berbeda dengan telinga vertebrata non-mamalia, jaringan epitel auditori

yang trauma di telinga mamalia dewasa tidak dapat meregenerasi sel-sel
baru. Penelitian secara konsisten menunjukkan bahwa sel-sel pendukung dalam
organ corti tidak memiliki (misalnya, Roberson dan Rubel, 1994 ) atau sedikit
(misalnya, Yamasoba dan Kondo, 2006)) kemampuan proliferatif setelah lesi sel
rambut yang luas, dan penggantian sel rambut spontan gagal terjadi. Alasan
kurangnya kapasitas regeneratif tidak diketahui. Sel-sel pendukung dalam organ
corti mamalia sangat khusus, berbeda dengan sel-sel pendukung dalam jaringan
epitel auditori non-mamalia, dan ada kemungkinan bahwa sebagai konsekuensi
dari spesialisasi sel-sel tersebut, sel-sel tersebut telah kehilangan kemampuan
untuk membelah atau transdifferensiasi setelah kehilangan sel rambut. Telah

5
dihipotesiskan bahwa kemampuan mendukung sel proliferatif hilang karena tidak
adanya reseptor mitogenik tertentu dan jalur sinyal, pengeluaran inhibisi siklus sel
seperti p27 Kip1, kurangnya pengeluaran pengaturan siklus-sel positif seperti cyclin
D1, pengeluaran jalur sinyal penghambatan tambahan, dan/atau perubahan dalam
cytoskeleton aktin (misalnya, White et al., 2006 ; Burns et al., 2008 ; Laine et al.,
2010 ; McCullar et al., 2010 ; Oesterle et al., 2011 ; Liu et al., 2012c ). Telah
ditunjukkan bahwa sel induk pluripotent, terdapat dalam regenerasi organ-organ
seperti usus dan kulit, tetapi tidak ada pada koklea dewasa. Sementara sel yang
menyerupai sel induk telah diisolasi dari koklea tikus baru lahir, namun belum
diidentifikasi dalam koklea tikus dewasa ( Oshima et al., 2007 ).

Kumpulan sel rambut stereocilia rentan terhadap trauma pendengaran, dan

sel-sel rambut pada vertebrata dan jaringan epitel sensori vestibular mamalia
dapat mempertahankan hilangnya berkas sel rambut stereocilia dan secara spontan
menjalani perbaikan sendiri terhadap stereocilia ( Baird et al., 1996 , 2000 ; Gale
et al., 2002 , Zheng et al., 1999 ). Meskipun beberapa penelitian sebelumnya
menunjukkan sel-sel rambut koklea mamalia yang rusak mungkin mampu
memperbaiki diri dan menumbuhkan kembali stereocilia mereka ( Sobkowicz et
al., 1992 , 1996), sebuah penelitian terbaru melaporkan sebaliknya, yaitu
ketidakmampuan sel rambut koklea untuk memperbaiki kumpulan sel yang
hilang. Kumpulan sel-sel rambut yang rusak di organ corti postnatal dapat
bertahan dan melanjutkan perkembangan fungsional selama beberapa minggu,
tetapi tidak secara spontan meregenerasi kumpulan sel rambutnya( Jia et al.,
2009 ). Akan tetapi, sel-sel rambut auditori, termasuk sel-sel rambut mamalia,
dapat memperbaiki bagian ujung stereocilia yang rusak ( Zhao et al.,
1996 : Husbands et al., 1999 ; Jia et al., 2009 ).

4. Pembentukan parut pada organ Corti yang rusak

Sementara sel-sel pendukung dalam organ corti yang terluka tidak mengisi
kembali jaringan epitel dengan sel-sel rambut pengganti, sel-sel pendukung secara
aktif terlibat dalam proses perbaikan. Mereka memperluas, mengatur ulang, dan
mengembangkan pembentukan bekas luka di permukaan apikal lamina retikularis
di tempat hilangnya sel rambut (misalnya, Hawkins, 1976 ; Johnsson et al.,
1981 ; Forge, 1985 ; Raphael dan Altschuler, 1991a , b ). Bekas luka tersebut
mencegah kerusakan lebih lanjut pada jaringan epitel sensorik, karena mencegah
pencampuran endolymphatic dan cairan organ corti, dengan demikian
mempertahankan potensi endolymphatik dan memastikan bahwa sisa sel rambut
dapat terus berfungsi ( Bohne dan Rabbitt, 1983 ; Forge, 1985). 

6
 Sel-sel rambut auditori beroperasi dalam lingkungan ekstraseluler yang
didefinisikan secara tepat yang mendukung pemindahan mekanis. Stereocilia yang
memanjang dari permukaan lumen sel rambut berada dalam endolimfe, cairan
ekstraseluler yang unik dengan konsentrasi kalium yang tinggi, sedangkan
permukaan sel rambut basolateral dikelilingi oleh cairan interseluler dalam organ
corti, perilimfe interstitial dengan komposisi kalium yang sangat rendah. Sel-sel
pendukung membentuk penghalang jaringan epitel penting dengan sel-sel rambut
yang membatasi aliran ion antara interstitial endolimfe dan perilimfe. Pertemuan
antara endolimfe dan perilimfe pada permukaan endolymphatic jaringan epitel
adalah komponen penting dari inhibisi ini. Studi terbaru menunjukkan bahwa
mutasi pada pertemuan antara protein CLDN9, CLDN14, dan TRIC
memungkinkan jalan masukknya endolimfe pada ruang cairan dalam organ corti
dan mengakibatkan degenerasi sel rambut (Wilcox et al., 2001 ; Ben-Yosef et al.,
2003 ; Riazuddin et al., 2006 ; Nakano et al., 2009 ). Peningkatan kadar kalium
yang mengelilingi membran basolateral sel-sel rambut dianggap sebagian besar
penyebab kematian sel rambut ( Raphael et al., 2007 ).

Ketika sel-sel rambut mengalami degenerasi setelah trauma, mekanisme

pembentukan bekas luka yang sangat teratur dan kompleks diawali oleh sel-sel
pendukung kolumnar khusus yang berbatasan dengan setiap sel rambut yang
sekarat ( Forge, 1985 , Leonova dan Raphael, 1997 , Raphael dan Altschuler,
1991a , b ; Taylor ; et al., 2012 ). Keutuhan jaringan epitel barrier dipertahankan
selama kematian sel rambut ( McDowell et al., 1989 ; Bird et al., 2010),
meminimalkan kematian sel rambut lebih lanjut, yang jika tidak dipertahankan,
akan terjadi dengan pemasukan cairan endolimfe ke dalam cairan yang dipenuhi
bagian dasar sel rambut. di mana terminal saraf pendengaran berada ( Bohne dan
Rabbitt, 1983)). 

Temuan terbaru dalam vertebrata non-mamalia menunjukkan bahwa sel-

sel pendukung memperbaiki barier epitel menggunakan mekanisme berbasis aktin
( Hordichok et al., 2007 ; Bird et al., 2010 ) dan memfagositosis sel-sel rambut
yang rusak ( Bird et al., 2010). Temuan-temuan dapat diterapkan dalam koklea
mamalia dewasa, di mana ada kemungkinan bahwa aktivitas sel pendukung dalam
organ corti yang kompleks secara struktural dapat berbeda dari yang ada pada
vertebrata non-mamalia di mana sel-sel pendukung tidak terlalu
berdifernsiasi. Sisa-sisa sel rambut luar mamalia dianggap difagositosis oleh sel-
sel pendukung di dalam jaringan epitel, dimana fagositosis terjadi setelah sel
rambut yang terluka telah mengirim sinyal "eat me" kepada sel pendukung
disekitarnya sebelum kematian sel rambut ( Abrashkin et al ., 2006 ). 

7
 Makrofagus dibawa ke organ Corti yang rusak (mis., Hirose et al., 2005 ),
tetapi mereka tidak dianggap memainkan peran penting dalam memperbaiki organ
setelah kehilangan sel rambut ( Taylor et al., 2012)). Telah pastikan bahwa
proteolysis calpain mungkin terlibat dalam perubahan struktural dalam proses
Deiter’s phalangeal yang terlibat dalam proses pembentukan bekas luka yang
mengikuti hilangnya sel rambut luar ( Ladrech et al., 2004 ). Penelitian
selanjutnya diperlukan untuk mengidentifikasi sinyal yang memediasi
penghapusan sel rambut yang telah mati oleh sel-sel pendukung dan mengontrol
pembentukan bekas luka. Dapat dibayangkan bahwa meminimalkan atau
mencegah pembentukan bekas luka sel dapat membantu proses regeneratif pada
organ Corti yang rusak.

5. Fenotipe sel pendukung berubah setelah trauma

Tidak diketahui apakah sel-sel pendukung pada telinga vertebrata non-

mamalia dewasa berdifenrensiasi terhadap kehilangan sel rambut dan kembali ke
tahap yang kurang terdiferensiasi, dengan proses ini kemudian memungkinkan sel
untuk berproliferasi sebelum berdiferensiasi dan mengarah pada penggantian sel
rambut yang hilang. Differensiasi memang terjadi pada beberapa jaringan sebelum
proliferasi regeneratif (mis., Sel Muller retina dan epitel pigmen retina (RPE):
ditinjau dalam Bermingham-McDonogh dan Reh, 2011 ; sel Schwann: ditinjau
dalam Jopling et al., 2011 ), tetapi tidak diperlukan untuk sel dewasa untuk
berproliferasi ( Jopling et al., 2011 ).
Telah diduga bahwa hilangnya sel-sel rambut dalam dan luar pada organ
dewasa yang rusak dari Corti akan menyebabkan runtuhnya terowongan Corti dan
menghasilkan generasi jaringan epitel yang pipih. Namun, dalam model hewan
tua yang tuli di mana organ Corti rusak parah oleh aminoglikosida, sel-sel
pendukung yang berdiferensiasi dapat dipertahankan untuk jangka waktu yang
lama di organ sisa Corti tanpa adanya sel-sel rambut ( Sugawara et al.,
2005 ; Oesterle et al., 2009 ). Organ Corti yang tersisa juga disebut "organ Corti
yang diperbaiki" atau "epitel kolumnar yang diperbaiki" ( Taylor et al., 2012), dan
istilah yang terakhir akan digunakan di sini. Analisis morfologis tulang temporal
manusia pada pasien dengan gangguan pendengaran yang parah atau mendalam
telah menunjukkan daerah koklea di mana sel-sel pendukung dibedakan tetap utuh
meskipun total kehilangan sel rambut, serta daerah di mana organ telah diganti
dengan epitel pipih yang tidak ditentukan ( Teufert et al. , 2006 ; Hoa et al.,
2010). Pasien tuli berat hingga sangat tuli dengan saraf pendengaran yang layak
adalah kandidat potensial untuk terapi restorasi begitu terapi seperti regenerasi sel
rambut atau implantasi sel induk menjadi kenyataan. 
Oleh karena itu, penelitian yang bertujuan mengidentifikasi metode untuk
secara biologis mengembalikan jaringan epitel yang rusak harus fokus baik pada
sel-sel pendukung kolumnar yang disimpan dalam epitel kolumnar yang

8
diperbaiki yang terus menunjukkan beberapa fitur molekul dan struktural khusus
( Gambar 2B, D-E ) dan pada pendeknya sel-sel kuboid yang tidak digambarkan
dalam epitel pipih yang tidak memiliki fitur-fitur dari sel-sel pendukung yang
berdiferensiasi ( Gbr. 2C, F-G). Kedua jenis jaringan epitel dapat membentuk
substrat untuk terapi potensial di masa depan dalam kasus klinis, dan memahami
karakteristik sel yang tersisa setelah hilangnya sel rambut akan sangat penting
untuk mengidentifikasi prosedur regeneratif yang layak. Kondisi sel yang tersisa
kemungkinan akan menentukan pilihan terapi. Sangat sedikit yang diketahui
mengenai karakteristik sel yang tersisa, dan dirangkum di bawah ini.
Pertama melihat pada jaringan epitel kolumnar yang diperbaiki, di mana
sel-sel pendukung yang terdiferensiasi tetap terlepas dari kehilangan sel rambut
yang masif atau kehilangan seluruh sel rambut, telah dihipotesiskan bahwa
pendekatan reparatif di masa depan mungkin lebih berhasil ketika sel-sel
pendukung yang dibedakan tetap dalam jaringan. Sebuah studi kontroversial, yang
masih harus diverifikasi di tempat lain, melaporkan bahwa memaksa pengeluaran
Atoh1 dalam organ marmut dewasa yang rusak, berbeda dari Corti (mengandung
pilar dan sel Deiters') menginduksi sel-sel pendukung untuk diubah menjadi sel-
sel rambut (Izumikawa et al., 2005).

Sebaliknya, upaya oleh peneliti yang sama untuk memaksa pengeluaran

Atoh1 dalam jaringan epitel pipih tidak terbukti berhasil menghasilkan sel-sel
rambut baru (Izumikawa et al., 2007). Sebuah penelitian baru-baru ini
menggunakan teknologi Creer / loxP untuk memaksa pengeluaran Atoh1 pada
tikus remaja yang terpapar aminoglikosida juga gagal menginduksi konversi sel
dan Deiters menjadi sel-sel rambut (Liu et al., 2012a).

Banyaknya bukti eksperimental menunjukkan bahwa sel-sel pendukung

dalam organ Corti tidak berdiferensiasi atau kembali ke keadaan yang kurang
matang setelah trauma organ Corti. Studi mikroskop cahaya dan elektron telah
menunjukkan bahwa spesialisasi khas dari pilar dan sel Deiter, seperti kumpulan
intraseluler yang penting dari mikrotubulus yang terlindungi, yang diperoleh
selama keadaan akhir pematangan organ Corti (Forge et al., 1997; Souter et al .,
1997), bertahan dalam organ yang diperbaiki ketika sel-sel pendukung kolumnar
tidak berubah (Oesterle et al., 2008, Oesterle dan Campbell, 2009; Taylor et al.,
2012).

Selanjutnya, studi histokimia menunjukkan bahwa tubulin asetat,

komponen dari kumpulan intraseluler yang khas (Tannenbaum dan Slepecky,
1997; Saha dan Slepecky, 2000) dipertahankan (Oesterle dan Campbell, 2009;
Taylor et al., 2012). Studi KCC4, protein membran plasma yang terlibat dalam
pengambilan kalium yang diregulasi selama tahap terakhir dari pematangan organ
Corti di perbatasan sel Deiters (Boettger et al., 2002), menunjukkan KCC4

9
dipertahankan dalam perbaikan organ Corti ketika sel-sel pendukung kolumnar
tetap ada meskipun sel rambut hilang secara besar atau menyeluruh (Taylor et al.,
2012). Taylor dan rekan (2012) menunjukkan bahwa glutamat aspartate
transporter (GLAST), yang pengeluarannya meningkat di inner border, inner
phalangeal, dan sel Deiters 'selama tahap terakhir pengembangan organ Corti (Jin
et al., 2003), dipertahankan, dan pola pengeluaran connexin dan hubungan antar
sel gap-junctional, termasuk kompartementalisasi sel digabungkan dalam organ,
dipertahankan dalam jaringan epitel kolumnar yang diperbaiki (Taylor et al.,
2012).

Sel-sel pendukung dalam jaringan epitel yang diperbaiki terus

mengeluarkan Sox2, suatu faktor transkripsi yang dikeluarkan secara normal di
semua organ yang berkembang dan matang dari subtipe sel pendukung Corti
(Hume et al., 2007; Oesterle et al., 2008, Oesterle dan Campbell, 2009).
Menariknya, sebuah penelitian baru-baru ini menggunakan teknologi Creer / loxP
yang diinduksi tamoxifen untuk secara kondisional menghapus Sox2 dalam pilar
postnatal normal dan sel Deiters menunjukkan bahwa Sox2 mungkin tidak
diperlukan untuk mempertahankan nasib sel mereka (Liu et al., 2012c).

Singkatnya, sel-sel pendukung yang tersisa dalam jaringan epitel kolumnar

yang diperbaiki di organ Corti mamalia mempertahankan fitur berbeda yang
mencakup kumpulan mikrotubulus intraseluler yang menonjol. Diferensiasi
berkelanjutan dari sel-sel pendukung dalam organ Corti mamalia dapat menjadi
penghalang untuk mendorong proliferasi atau transdifferensiasi sel pendukung
(Warchol, 2010), dan itu mungkin bukan lingkungan yang kondusif untuk
memelihara diferensiasi sel rambut prekursor menjadi sel-sel rambut dewasa (Li).
et al., 2003).

Melihat jaringan epitel pipih, lesi parah pada organ Corti dewasa dapat
menyebabkan hilangnya sel-sel rambut dan sel-sel pendukung yang
terdiferensiasi. Berbagai etiologi dapat menyebabkan degenerasi jaringan epitel
auditori menjadi keadaan datar, termasuk presbikusis berat (Bhatt et al., 2001),
cedera ototoksik parah (Coco et al., 2007; Forge et al., 1998; Kim dan Raphael ,
2007), patologi koklea herediter (Webster, 1992), atau implantasi implan koklea
(Nadol et al., 1994). Bercak kecil jaringan epitel pipih dapat diselingi dengan
segmen sel epitel kolumnar yang diperbaiki yang berisi pilar dan sel Deiters tetapi
tidak dapat mengganti sel-sel rambut yang hilang (Gbr. 2F-G). Transisi dari
jaringan epitel kolumnar yang diperbaiki ke jaringan epitel pipih tiba-tiba, tanpa
bukti untuk tahap menengah antara sel dengan spesialisasi sitoskeletal dari pilar
yang dibedakan dan sel Deiters 'dan sel-sel berbentuk seperti kuboid sederhana
dari sel epitel pipih (Taylor et al., 2012, Fig 2F – G).

10
 Mekanisme yang menginduksi transformasi jaringan epitel yang rusak
menjadi jaringan epitel datar yang tidak berdiferensiasi tidak jelas. Tidak
diketahui apakah jaringan epitel pipih terdiri dari sel-sel pendukung yang telah
berdiferensiasi, atau apakah sel-sel dalam jaringan epitel pipih berasal dari daerah
yang mengapit, seperti sulkus dalam atau luar, dengan sel-sel mengapung yang
bermigrasi ke daerah yang rusak untuk menggantikan sel pendukung yang telah
mati. Seperti dibahas sebelumnya, sel-sel pendukung peka terhadap paparan
tertentu yang dapat menyebabkan kematian sel dukungan primer.

Degenerasi tertunda sekunder juga dapat terjadi (Forge et al., 1998). Saat
ini, tidak ada bukti langsung yang mendukung sel berdiferensiasi ke dalam sel
skuamosa epitel pipih yang kurang jelas. Berkurangnya jumlah sel terlihat pada
jaringan epitel pipih relatif terhadap jaringan epitel kolumnar yang diperbaiki
dengan sel-sel pendukung yang terdiferensiasi, yang mengarah ke spekulasi
bahwa kematian sel dan pilar Deiters telah terjadi (Taylor et al., 2012). Penelitian
di masa depan tentang pemetaan sel, penelitian isolasi sel dan analisis
transkriptome, dan karakterisasi fenotipik jaringan epitel pipih harus membantu
menentukan identitas sel-sel ini, dan ini akan memfasilitasi manipulasi genetik
masa depan sel-sel ini untuk tujuan terapeutik.

Protein yang telah dideteksi dalam jaringan epitel datar termasuk protein
ZO-1 (Kim dan Raphael, 2007) dan protein gap-junction connexin 26 dan
connexin 30 (Taylor et al., 2012), menunjukkan bahwa sel-sel dalam epitel pipih
terhubung satu sama lain dengan tight and gap junction. Kadar protein
penghambat siklus sel p27Kip1 yang rendah terlihat pada jaringan epitel pipih
relatif terhadap organ Corti normal, dan sel-sel pada jaringan epitel pipih, berbeda
dengan perbaikan jaringan epitel yang berdiferensiasi, selalu bergerak. Jaringan
epitel pipih dapat mengalami fase proliferasi yang kuat (Kim dan Raphael, 2007).

11
Fig.2. Lesion Phatologies pada kerusakan berat organ Corti. Diagram skema pada organ normal Corti (A) dan
dua lesion pathologies terlihat oada keruskan berat organ Corti, jaringan epitel kolumnal yang diperbaiki (B)
dan jaringan epitel datar (C). Sel rambut (merah) tidak ada pada kedua lesion phatologies. Sel pendukung
yang telah berlainan (kuning) tetap berada pada jaringan epitel kolumnar yang telah diperbaiki. Sel-sel
Deiters’ dapat menyebar pada seluruh terowongan daerah Corti di jaringan epiter kolumnar yang telah
diperbaiki (Taylor et al., 2012). Jenis kerusakan jaringan epitel bisa merupakan prosedur regeneratif. (D – G)
Kerusakan Organ tikus dewasa C57BL/6 oleh kombinasi aminoglikosida-diuretic, sebelumnya telah
digambarkan (satu suntikan dosis tinggi kanamycin digabungkan dengan suntuikan furomide, Oesterle et al.,
2008; Oesterle dan Campbelle, 2009). Jaringan yang telah dikumpulkan dua bulan steleah diberikan suntikan,
dipersiapkan sebagai seluruh tumpukan, diberi label immunolabel pada acetylated tubulin (green), dan
bagian inti diberikan perlawanan dengan DAPI (blue) setelah sebelumya digambarkan (Oesterle dan
Campbell, 2009). Keseluruhan gambar pada D – G diambil dari seluruh persiapan pada pertengahan proses.
Yang ditunjukkan adalah projeksi dari point terbesar dari confocal Z-series menjangkau seluruh bagian dalam
jaringan epitel. (D – E) jaringan epitel kolumnar. Beberapa sel pendukung dipertahanan di jaringan epitel
kolumnar yang langsung dihubungkan untuk mengeluarkan acetylate tubulin (bagian tertentu ditunjukkan
dengan warna golongan putih), bagian-bagian dari sel Pillar dan Deiters’ yang telah berlainan, bercampur
baur dengan kumpulan intracellular microtubule yang berada pada subtipe sel pendukung. Pelabelan
acetylated tubulin juga berada pada daerah sel Claudius (C). (F – G) sedikit peregangan oleh jaringan epitel
datar (panah putih) diapit oleh daerah jaringan epitel kolumanar yang diperbaiki. Perhatikan bahwa transisi
mendadak pada daerah dan masa jenis inti sel yang menurun, tidak adanya pelabelan acetylated tubulin pada
jaringan epitel datar. Skala ukuran pada D = 20 mikrometer dan berlaku pada panel D – F

12
6. Peran sel pendukung auditori dalam memelihara sel ganglion spiral
setelah trauma

Degenerasi spiral ganglion neurons (SGNs) adalah ciri khas kerusakan

koklea mamalia dewasa dan merupakan komponen penting dari hilangnya
pendengaran neural sensorik. Beratahan lama terhadap SGNs sangat diperlukan
dalam kesuksesan implantasi koklea prosthesis dan akan menjadi syarat untuk sel
rambut pengganti. Pada akhirnya, hal ini merupakan penelitian terakhir.
Kemajuan belakangan ini adalah memelihara dan meregenerasi saraf pada koklea
yang rusak, dengan penekanan pada kapasitas terapeutik faktor neutrophobic yang
tersampaikan pada bagian dalam telingan setelah trauma, dibahas dalam Shibata et
al. (2011).

Kumpulan sel epitel auditori sensorik dianggap bertanggung jawab karena

neuron sensorik koklea dewasa di periksa disini. Jelasnya kemampuan bertahan
SGN bergantung pada dukungan thropic dari bagian dalam sel rambut. (e.g.,
Bredberg, 1968; Spoendlin, 1973; Ylikoski et al., 1974; diulas di Shibata et al.,
2011). Akan tetapi, sel pendukung yang dispekulasikan lebih dari 50 tahun yang
lalu penting dalam kelangsungan saraf auditori (e.g., Schuknecht, 1953; Spoendlin
and Gacek, 1963), akhir-akhir ini telah di telusuri memainkan peran kritis dalam
menjaga SGNs. Studi terakhir pada organ corti dewasa menunjukkan sel inner
phalangeal dan inner border, sel pendukung berperan kritis pada ketahanan saraf
auditori (Zilberstein et al., 2012).

Pemicu kehilangan SGN mungkin berasal dari sel-sel tersebut dari pada
bagain dalam sel rambut. Ide ini didasarkan pada pengamatan berikut: (1) sel
dewasa mengekspresikan faktor trophic yang meningkatkan kemampuan bertahan
SGN (mis. Faktor neurotropik brain-derived) BDNF dan neurothropin-3 (NT3):
Sobkowicz et al., 2002; Stankovic et al., 2004; Sugawara et al., 2007; Zuccotti et
al., 2012); (2) transgenetika model tikus yang menunjukkan disfungsi sel
pendukung menyebabkan disfungsi SGN. Sebagai contoh, kehilangan reseptor
erbB pada se pendukung koklea mengarah ke degenerasi SGN setelah perbaikan
pendengaran tanpa ada kehilangan sel rambut atau sel pendukung. (Stankovic et
al., 2004).

Studi dalam BDNF knock-out tikus menunjukkan BDNF hal yang krusial
dalam memelihara pengiriman daerah dan jumlah sel rambut (Zuccotti et al.,
2012); (3) studi menggunakan model tikus yang kehilangan sel rambut dalam,
tidak mencakup noise atau obat ototoxic yang telah memperlihatkan bahwa sel
rambut tidak diperlukan guna mempertahankan kelangsungan SGN pada koklea
dewasa. Tikus kekurangan genetika untuk thiamine dosis tinggi ( vitamin b1)
transporter (Slc19a2) memliki struktur dan fungsi koklea normal ketika di

13
berikan diet regular (thiamine-rich), dan keterbatasan thiamine menyebabkan
kehilangan sel rambut yang meyebarluas tanpa kekurangan SGNs yang signifikan
(Zilberstein et al., 2012); dan (4) korelasi antara sel rambut dalam dan kematian
SGN menimbulkan trauma pendengaran dan obat ototoksik biasanya
menghancurkan kebanyakan sel pendukung di tempat dimana sel rambut dalam
degenerasi (Sugawara et al., 2005), dan trauma berpengaruh pada neuronal
(Spoendlin, 1971; Liberman and Mulroy,1982; Robertson,1983).

Sel pendukung bertahan ketika sel rambut hilang melalui aminoglikosida,

diperkuat dengan kemampuan bertahan SGN bertahun tahun setelah
perawatan(Sugawara et al., 2005). Pertahanan SGN bersifat kritis untuk
rehabilitasi auditori, karena fungsi implan koklea tergantung pada stimulasi
ketahanan SGNs. Kemudian, pemeliharaan sel pendukung akan sangat kritis
untuk terapi restorasi secara biologis, seperti penghasilan sel rambut akan perlu
dipersarafi oleh SGN untuk membawa sinyal transduksi ke otak.

Belum dapat dipastikan apakah sel pendukung membatasi sel rambut

bagian luar memainkan peran dalam memelihara SGNs tipe II. Sel spiral (tipe II)
afferen sering di lengkapi dengan sel Deiter’s yang membentuk lingkaran tidak
sempurna disekitar beberapa serabut saraf.

7. Kesimpulan

Beberapa lingkupan saat ini sedang di eksplorasi untuk membuat sel

rambut beregenerasi di telinga mamalia yang rusak, pendekatan perbaikan in situ,
pendekatan terapi sel induk / graft dan dibahas secara mendalam dalam ulasan
terbaru(Raphael et al., 2007; Edge and Chen, 2008; Brigande and Heller, 2009;
Wei and Yamoah, 2009; Oshima et al., 2010a; de Felipe et al., 2011). Perbaikan
in situ mencakup memobilisasi sel yang tersisa di telinga rusak untuk
mempengaruhi perbaikan dengan menginduksi sel-sel ini untuk diubah menjadi
sel-sel rambut dan/atau merangsang pembelahan mereka dan mengambil sel-sel
rambut dari sel yang dihasilkan. Pendekatan sel induk menggunakan sel-sel yang
akan berdifrensiasi menjadi sel-sel rambut baru dan menggabungkannya kedalam
jaringan epitel yang rusak.

Pendekatan sel induk telah berhasil digunakan pada obat regeneratif,

meskipun untuk sejumlah perawatan terbatas (mis. Transplatasi sel induk
hematopoietic setelah terapi kanker, transplatasi kulit yang dilakukan secara in
vitro-reconstituted , sampai dengan pasien yang memiliki luka bakar berat), dan
kemajuan yang menarik telah dibuat selama beberapa tahun terakhir dalam

14
menghasilkan sel dengan karakteristik sel rambut dari sel induk embrionik tikus
dan sel induk pluripotent (Li et al., 2003; Oshima et al., 2010b; reviewed in
Groves, 2010; Oshima et al., 2010a; de Felipe et al., 2011). Kedua pendekatan
tersebut menjanjikan dan memahami lebih banyak tentang sel-sel yang tersisa di
telinga yang rusak adalah prasyarat yang jelas untuk mecapai tujuan regenerasi
sel-sel rambut pengganti di telinga manusia yang rusak.

Kompleksitas telinga rusak parah, dengan sisa dari epitel pipih dan
kolumnar yang diperbaiki dalam telinga individu dapat memerlukan aplikasi lebih
dari satu pendekatan terapi (Taylor et al., 2012). Penelitian dalam beberapa
dekade terakhir telah mengungkapkan peristiwa intraselluler kunci yang dapat
menyebabkan kematian sel rambut dan kandidat pelindung seperti anti-oksidan,
caspase inhibitors, jun kinase inhibitors, da faktor pertumbuhan telah di evaluasi
(Kopke et al., 1997; Liu et al., 1998; Yamasoba et al., 1999; Matsui et al., 2002;
Sugahara et al., 2006; ditinjau in Shibata and Raphael, 2010). Sebaliknya, sedikit
yang diketahui tentang gejala intraseluler yang menyebabkan kematian sel
pendukung potensial pelindung. Meminimalkan kematian sel pendukung terbukti
penting dalam pendekatan reparatif masa depan mungkin lebih berhasil ketika sel-
sel pendukung terdiffrensiasi tetap dalam jaringan (Izumikawa et al., 2008).

15