Obat Antiaritmia

Sel jantung mengalami depolarisasi dan repolarisasi sekitar 60 kali per menit untuk membentuk dan
menyebarkan potensi aksi jantung. Bentuk dan durasi setiap potensi aksi ditentukan oleh aktivitas
kompleks protein saluran ion dalam membran sel individu, dan gen yang mengkode sebagian besar
protein ini dan pengaturnya sekarang telah diidentifikasi. Potensi aksi pada gilirannya memberikan sinyal
utama untuk melepaskan Ca2 + dari penyimpanan intraseluler dan dengan demikian memulai kontraksi.
Jadi, setiap detak jantung normal dihasilkan dari yang sangat terintegrasi perilaku elektrofisiologis dari
beberapa protein di permukaan dan dalam beberapa sel jantung. Irama jantung yang tidak teratur bisa
timbul pengaruh seperti variasi yang diwariskan dalam saluran ion atau gen lain, iskemia, stimulasi
simpatis, atau jaringan parut miokard. Tersedia obat antiaritmia menekan aritmia dengan memblokir
aliran saluran ion tertentu atau dengan mengubah fungsi otonom. Semakin pemahaman canggih
tentang dasar molekuler normal dan irama jantung yang abnormal dapat menyebabkan identifikasi
target baru untuk obat antiaritmia dan mungkin terapi yang lebih baik (Dobrev et al., 2012; Van
Wagoner et al., 2015).

Aritmia dapat berkisar dari temuan klinis asimtomatik dan incidental untuk kelainan yang mengancam
jiwa. Mekanisme yang mendasari jantung aritmia telah diidentifikasi dalam percobaan seluler dan
hewan. Untuk beberapa aritmia manusia, mekanisme yang tepat diketahui, dan pengobatan dapat
ditargetkan secara khusus ke mekanisme tersebut. Dalam kasus lain, mekanisme hanya dapat
disimpulkan, dan pilihan obat sebagian besar didasarkan pada hasil dari pengalaman sebelumnya. Terapi
obat antiaritmia memiliki dua tujuan: penghentian aritmia yang sedang berlangsung atau pencegahan
aritmia. Sayangnya, obat antiaritmia tidak hanya membantu mengendalikan aritmia tetapi juga dapat
menyebabkannya, bahkan selama terapi jangka panjang. Jadi, meresepkan obat antiaritmia memerlukan
faktor pencetusnya dikecualikan atau diminimalkan, bahwa diagnosis yang tepat dari jenis aritmia (dan
kemungkinan mekanisme) dibuat, sehingga pemberi resep memiliki alas an percaya bahwa terapi obat
akan bermanfaat, dan risiko obat terapi bisa diminimalkan.

Prinsip Elektrofisiologi Jantung

Aliran ion melintasi membran sel menghasilkan arus yang membuatnya meningkatkan potensi aksi
jantung. Faktor yang menentukan besarnya arus individu dan modulasinya oleh obat-obatan termasuk
transmembran potensi, waktu sejak depolarisasi, atau keberadaan ligan tertentu (Nerbonne dan Kass,
2005; Priori et al., 1999). Selanjutnya, karena fungsi dari banyak saluran bergantung pada waktu dan
voltase, bahkan obat yang menargetkan saluran ion tunggal, dengan mengubah lintasan potensial aksi,
ubah fungsi saluran lain. Paling antiaritmia obat-obatan mempengaruhi lebih dari satu arus ion, dan
banyak yang menggunakan tambahan efek, seperti modifikasi kontraktilitas jantung atau saraf otonom
fungsi sistem. Jadi, obat antiaritmia biasanya digunakan secara multiple tindakan dan dapat bermanfaat
atau berbahaya pada pasien individu (Priori dkk., 1999; Roden, 1994).
+¿¿
Sel Jantung Saat Istirahat: Membran K -Permeable
Ion bergerak melintasi membran sel sebagai respons terhadap listrik dan konsentrasi gradien, tidak
melalui lapisan ganda lipid tetapi melalui ion spesifik saluran atau pengangkut. Sel jantung normal saat
istirahat mempertahankan transmembran potensi negatif sekitar 80 hingga 90 mV ke luar; gradien ini
dibentuk oleh pompa, terutama Na +, K + –ATPase, dan muatan anionik tetap di dalam sel. Ada gradien
listrik dan ( GANTI HALAMAN SHAY ) gradien konsentrasi yang akan memindahkan ion Na + ke sel
istirahat (Gambar 30–1). Namun, saluran Na +, yang memungkinkan Na + untuk terus bergerak gradien
ini, ditutup di sel jantung saat istirahat, sehingga Na + tidak masuk sel jantung istirahat normal.
Sebaliknya, jenis saluran K + tertentu protein (saluran penyearah ke dalam) tetap terbuka pada potensi
istirahat negatif. Karenanya, K + dapat bergerak melalui saluran ini melintasi sel membran pada
potensial negatif sebagai respons terhadap listrik atau konsentrasi gradien (Gambar 30–1). Untuk setiap
ion individu, ada potensial ekuilibrium Ex di mana tidak ada gaya penggerak bersih untuk ion untuk
bergerak melintasi membran. Ex dapat dihitung menggunakan persamaan Nernst:

Contoh = - (RT / FZx) ln ([x] i / [x] o) (30–1)

dengan Zx adalah valensi ion, T adalah suhu absolut, R adalah konstanta gas, F adalah konstanta
Faraday, [x] o adalah konsentrasi ekstraseluler ion, dan [x] i adalah konsentrasi intraseluler. Untuk nilai
tipikal untuk K +, [K] o = 4 mM dan [K] i = 150 mM, K + kesetimbangan yang dihitung EK potensial adalah
-96 mV. Dengan demikian tidak ada gaya total yang menggerakkan ion K + ke dalam atau keluar dari sel
ketika potensial transmembran adalah -96 mV, yang mendekati ke potensi istirahat. Jika [K] o dinaikkan
menjadi 10 mM, seperti yang mungkin terjadi di penyakit seperti gagal ginjal atau iskemia miokard, EK
dihitung naik menjadi –70 mV. Dalam situasi ini, ada kesepakatan yang sangat baik antara perubahan EK
teoritis karena perubahan [K] o dan pengukuran actual potensial transmembran, menunjukkan bahwa
sel jantung normal pada sisanya permeabel terhadap K + (karena saluran penyearah ke dalam terbuka)
dan bahwa [K] o adalah determinan utama dari potensi istirahat.

Potensi Aksi Jantung

Arus transmembran melalui saluran ion berpagar tegangan adalah yang utama determinan morfologi
dan durasi potensial aksi jantung. Kanal merupakan kompleks makromolekul yang terdiri dari pori-pori
pembentuk struktur transmembran (yang mungkin berupa protein tunggal, sering disebut α subunit,
atau multimer), serta fungsi-memodifikasi subunit β dan protein aksesori lainnya. Ciri umum dari
struktur pembentuk pori termasuk domain penginderaan tegangan, filter selektivitas, konduksi pori, dan
partikel yang tidak aktif (Gambar 30–2; lihat juga Gambar 22–2). Menanggapi perubahan potensial
transmembran lokal, saluran ion mengalami perubahan konformasi, memungkinkan, atau mencegah,
aliran ion melalui pori konduksi sepanjang gradien elektrokimia mereka, umumnya tergantung waktu,
voltase, atau ligan.

Untuk memulai potensial aksi, miosit jantung saat istirahat didepolarisasi di atas potensi ambang batas,
biasanya melalui persimpangan celah oleh tetangga miosit. Pada depolarisasi membran, protein saluran
Na + mengubah konformasi dari status "tertutup" (istirahat) ke status "terbuka" (melakukan) (Gambar
30-2), memungkinkan hingga 107 ion Na + / s untuk memasuki setiap sel dan bergerak potensial
transmembran menuju ENa (+65 mV). Lonjakan ion Na + ini berlangsung hanya sekitar satu milidetik,
setelah itu protein saluran Na + dengan cepat mengubah konformasi dari keadaan terbuka menjadi
"tidak aktif", tanpa konduksi negara bagian (Gambar 30-2). Kemiringan gaya naik maksimum dari fase 0
(dV / dtmax, atau Vmax) dari potensial aksi (Gambar 30-3) sebagian besar diatur oleh (GANTI HALAMAN
SHAY) arus Na + dan merupakan penentu utama kecepatan konduksi dari propagasi potensi aksi. Dalam
kondisi normal, saluran Na +, sekali dinonaktifkan, tidak dapat dibuka kembali sampai mereka
mengambil kembali konformasi tertutup. Namun, populasi kecil saluran Na + mungkin terus terbuka
selama dataran tinggi potensial aksi di beberapa sel (Gambar 30-3), menyediakan arus lebih lanjut ke
dalam, sering disebut arus Na + "terlambat". Sebagai membran sel repolarisasi, potensial membran
negatif menggerakkan saluran Na + protein dari yang tidak aktif menjadi konformasi tertutup, darimana
mereka berasal tersedia lagi untuk membuka dan mendepolarisasi sel. Hubungan antara Ketersediaan
kanal Na + dan potensi transmembran merupakan hal yang penting penentu konduksi dan refractoriness
di banyak sel, seperti yang dibahas dalam materi berikut.

Perubahan potensial transmembran dibangkitkan oleh inward Produksi arus Na +, pada gilirannya,
serangkaian bukaan (dan dalam beberapa kasus inaktivasi berikutnya) dari saluran lain (Gambar 30-3).
Sebagai contoh, ketika sebuah sel didepolarisasi oleh arus Na +, "transient outward" K + saluran dengan
cepat mengubah konformasi untuk membuka, atau melakukan, negara; karena potensial transmembran
pada akhir fasa 0 adalah positif terhadap EK, pembukaan saluran luar transien menghasilkan ke luar,
atau repolarisasi, K + saat ini (disebut ITO), yang berkontribusi pada fase 1 "takik" terlihat di beberapa
potensi tindakan (misalnya, lebih menonjol dalam epikardium daripada di endokardium). Saluran K +
luar sementara, seperti Saluran Na +, dinonaktifkan dengan cepat. Selama fase 2 dataran tinggi normal
potensial aksi jantung, arus ke dalam, depolarisasi, terutama melalui Saluran Ca2 + tipe L, diimbangi oleh
arus keluar, terutama arus repolarisasi melalui saluran K + ("penyearah tertunda"). Arus penyearah
tertunda (secara kolektif disebut IK) meningkat seiring waktu, sedangkan arus Ca2 + tidak aktif (dan
menurun seiring waktu); Akibatnya, sel jantung berepolarisasi (fase 3) beberapa ratus milidetik setelah
pembukaan saluran Na + awal.

Mekanisme umum di mana obat memperpanjang potensi aksi jantung dan memprovokasi aritmia
adalah penghambatan penyearah tertunda tertentu saat ini, IKr, dihasilkan oleh ekspresi KCNH2
(sebelumnya disebut HERG). Protein saluran ion yang dihasilkan oleh ekspresi KCNH2 berbeda dari
saluran ion lain dalam fitur struktural penting yang membuatnya jauh lebih rentan terhadap blok obat;
memahami kendala struktural ini merupakan langkah awal yang penting untuk merancang obat yang
tidak memiliki penghambat IKr properti (Mitcheson et al., 2000). Menghindari blok saluran IKr / KCNH2
telah menjadi isu utama dalam pengembangan obat (Roden, 2004).

Pemeliharaan Homeostasis Ion Intraseluler

Dengan setiap potensial aksi, interior sel mendapatkan ion Na + dan kehilangan K + ion. Mekanisme
pertukaran Na + -K + yang membutuhkan ATP, atau pompa, diaktifkan di sebagian besar sel untuk
mempertahankan homeostasis intraseluler. Na + ini, K + - ATPase mengekstrusi tiga ion Na + untuk
setiap dua ion K + yang dikeluarkan dari bagian luar sel ke bagian dalam; Akibatnya, tindakan memompa
itu sendiri elektrogenik, menghasilkan arus keluar bersih (repolarisasi).
Biasanya, Ca2 + intraseluler dipertahankan pada tingkat yang sangat rendah (<100 nM). Di miosit
jantung, masuknya Ca2 + selama setiap potensial aksi melalui Saluran Ca2 + tipe-L adalah sinyal ke SR
untuk melepaskan penyimpanan Ca2 +, dan dengan demikian memulai kontraksi yang bergantung pada
Ca2 +, suatu proses yang disebut eksitasi-kontraksi kopel. Pengeluaran Ca2 + dari SR terjadi melalui
reseptor ryanodine saluran pelepasan (RyR2) dan pembuangan Ca2 + intraseluler selanjutnya terjadi
oleh SERCA2, yang memindahkan ion Ca2 + kembali ke SR, dan sebuah NCX elektrogenik pada
permukaan sel, yang menukar tiga ion Na + dari luar untuk setiap ion Ca2 + yang diekstrusi.

Penyakit Aritmia Genetik

Penyakit aritmia bawaan yang jarang seperti LQTS dan CPVT bias menyebabkan kematian mendadak
karena aritmia yang fatal, seringkali pada subjek muda. Identifikasi gen penyakit tidak hanya
menghasilkan perawatan yang lebih baik pasien yang terkena dampak dan keluarganya tetapi juga
memberikan kontribusi penting untuk pemahaman kita tentang potensial aksi normal, aritmia
mekanisme, dan target obat antiaritmia potensial (Keating dan Sanguinetti, 2001). Misalnya mutasi pada
saluran Na + jantung gen SCN5A dapat menyebabkan satu bentuk LQTS dengan mendestabilisasi
inaktivasi cepat, meningkatkan arus Na + akhir, dengan demikian memperpanjang potensial aksi, dan
dengan demikian interval QT (seperti yang dibahas dalam materi berikut). Narkoba menghambat arus
abnormal ini mungkin merupakan antiaritmia dalam bentuk ini LQTS (Remme dan Wilde, 2013), dan
obat-obatan yang meningkatkan arus Na + terlambat dapat menyebabkan aritmia (Yang et al., 2014).
Penghambat mungkin termasuk tidak hanya antiaritmia seperti mexiletine atau flecainide dibahas dalam
bab ini, tetapi juga agen antianginal ranolazine (lihat Bab 28), yang muncul menjadi pemblokir arus Na +
yang terlambat.

Demikian pula, mutasi pada gen RyR2 yang mengkode Ca2 + intraseluler saluran rilis (atau lebih jarang
pada gen lain yang mengatur fungsi RyR2) menyebabkan CPVT dengan menghasilkan saluran RyR2 yang
"bocor", mengganggu homeostasis Ca2 + intraseluler dan menyebabkan aritmia tergantung DAD
dijelaskan lebih lanjut dalam bab ini. Obat-obatan seperti flecainide dan propafenone yang menghambat
saluran RyR2 abnormal ini tampaknya mencegah CPVT pada model tikus dan manusia (Watanabe et al.,
2009). Menariknya, beberapa aritmia pada penyakit jantung didapat telah dikaitkan dengan
meningkatkan saluran RyR2 yang terlambat atau bocor Na +. Jadi, studi di sindrom aritmia kongenital
yang jarang dapat menunjukkan jalan baru untuk pengobatan perkembangan aritmia yang lebih umum
pada penyakit jantung didapat (Knollmann dan Roden, 2008 Priori et al., 1999).

Potensi Aksi Heterogenitas dalam Jantung

Gambaran umum tentang potensial aksi dan arus itu yang mendasari itu harus dimodifikasi untuk jenis
sel tertentu (Gambar 30-4), terutama karena variabilitas dalam ekspresi saluran ion dan ion elektrogenik
pompa transportasi. Keragaman yang dihasilkan dari potensi aksi yang berbeda daerah jantung berperan
dalam memahami farmakologis profil obat antiaritmia. Di ventrikel, durasi potensial aksi bervariasi di
seluruh dinding setiap ruang, serta sebagian besar apicobasally sebagai konsekuensi dari kepadatan arus
repolarisasi yang bervariasi. Dalam (GANTI HALAMAN SHAY) sistem konduksi His-Purkinje tetangga,
potensi aksi lebih lama, mungkin karena penurunan arus K +, peningkatan arus Na + "terlambat", dan
perbedaan penanganan Ca2 + antar sel (Dun dan Boyden, 2008).

Sel atrium memiliki potensial aksi yang lebih pendek daripada sel ventrikel karena arus repolarisasi awal
yang lebih besar seperti ITO. Sel atrium juga berekspresi saluran K + repolarisasi tambahan yang
diaktifkan oleh neurotransmitter asetilkolin dan memperhitungkan potensi aksi pemendekan dengan
stimulasi vagal. Sel sinus dan nodus AV kekurangan Na + yang substansial arus, dan depolarisasi dicapai
dengan arus masuk yang dihasilkan oleh pembukaan saluran Ca2 +. Selain itu, sel-sel ini, serta sel dari
sistem konduksi, biasanya menampilkan fenomena spontan diastolik, atau fase 4, depolarisasi dan
dengan demikian secara spontan mencapai ambang batas untuk regenerasi potensi aksi. Laju tembakan
spontan biasanya tercepat di sel simpul sinus, yang karenanya berfungsi sebagai alami alat pacu jantung.
Depolarisasi diastolik lambat yang mendasari Aktivitas alat pacu jantung dihasilkan oleh saluran
nonselektif yang bekerja baik Na + dan K + dan diaktivasi pada potensial membran hiperpolarisasi
(Cohen dan Robinson, 2006). Pada sel yang sakit, aktivitas seperti alat pacu jantung dapat timbul dari
pelepasan Ca2 + spontan dari SR, diikuti oleh depolarisasi membran karena aktivasi NCX.

Saluran ion tertentu diekspresikan hanya di beberapa jaringan atau menjadi aktif hanya dalam kondisi
patofisiologis tertentu. Misalnya, Saluran Ca2 + tipe-T mungkin penting dalam penyakit seperti
hipertensi dan berperan dalam aktivitas alat pacu jantung (Ono dan Iijima, 2010). Sebuah Antagonis
saluran Ca2 + selektif tipe-T, mibefradil secara komersial tersedia secara singkat pada akhir 1990-an
tetapi ditarik karena kekhawatiran atas interaksi farmakokinetik yang berpotensi mengancam jiwa
dengan banyak obat lain. Contoh kedua adalah saluran yang mengangkut Ion Cl– dan menghasilkan arus
repolarisasi (ICl) (Duan, 2013); beberapa ini hanya diamati dalam kaitannya dengan kondisi
patofisiologis. Contoh ketiga adalah saluran K + yang diam saat intraseluler Penyimpanan ATP normal
dan menjadi aktif saat penyimpanan ini habis. Kanal K + yang dihambat ATP tersebut dapat menjadi
sangat penting penting dalam repolarisasi sel selama keadaan stres metabolik seperti iskemia miokard
(Tamargo et al., 2004).

Propagasi Impuls dan Elektrokardiogram

Impuls jantung normal berasal dari simpul sinus. Propagasi impuls di dalam hati bergantung pada
besarnya arus depolarisasi (biasanya arus Na +) dan geometri serta kerapatan listrik sel-sel koneksi
(Kleber dan Saffitz, 2014). Sel jantung relatif panjang dan tipis dan digabungkan dengan baik melalui
protein gap junction khusus pada mereka ujungnya, sedangkan gap junction lateral ("melintang") lebih
jarang. Hasil dari, impuls menyebar di sepanjang sel dua hingga tiga kali lebih cepat daripada di seluruh
sel. Konduksi "anisotropik" (tergantung arah) ini mungkin menjadi faktor penyebabnya asal usul aritmia
tertentu yang dijelaskan dalam materi berikut (Priori et al., 1999).

Begitu impuls meninggalkan simpul sinus, mereka menyebar dengan cepat ke seluruh tubuh atrium,
menghasilkan sistol atrium dan gelombang P EKG permukaan (Gambar 30-4). Propagasi melambat
secara nyata melalui node AV, di mana arus masuk (melalui saluran Ca2 +) jauh lebih kecil dari pada Na +
arus di atrium, ventrikel, atau sistem konduksi subendokard. Ini penundaan konduksi, direpresentasikan
sebagai interval PR pada EKG, memungkinkan kontraksi atrium untuk mendorong darah ke ventrikel,
sehingga mengoptimalkan curah jantung.

Setelah impuls keluar dari node AV, mereka memasuki sistem konduksi, di mana arus Na + lebih besar
daripada di jaringan lain, dan propagasi juga lebih cepat, hingga 0,75 m / s secara longitudinal.
Pengaktifan menyebar dari sistem His-Purkinje di endokardium ventrikel di seluruh ventrikel,
terkoordinasi stimulasi kontraksi ventrikel. Aktivasi listrik ini memanifestasikan dirinya sebagai Kompleks
QRS di EKG. Repolarisasi ventrikel disajikan pada EKG permukaan sebagai gelombang T. Waktu dari
depolarisasi awal di ventrikel sampai akhir repolarisasi disebut interval QT. Perpanjangan potensial aksi
ventrikel memperpanjang interval QT dan mungkin terkait dengan aritmia di LQTS dan pengaturan
lainnya.

Refraktori dan Kegagalan Konduksi

Pada sel atrium, ventrikel, dan His-Purkinje, jika terjadi stimulasi ulang sangat awal selama dataran tinggi
potensi aksi, tidak ada saluran Na + yang (GANTI HALAMN SHAY) tersedia untuk dibuka, jadi tidak ada
hasil saat ini masuk, dan tidak ada potensi aksi baru dihasilkan: Pada titik ini, sel disebut refraktori
(Gambar 30-5). Di sisi lain, jika stimulus terjadi setelah sel mengalami repolarisasi sepenuhnya, saluran
Na + telah pulih dari inaktivasi, dan normal Hasil gaya naik yang bergantung pada saluran Na + dengan
amplitudo yang sama seperti gaya ke atas sebelumnya (Gambar 30-5A). Saat stimulus terjadi selama
fase 3 dari potensial aksi, upstroke dari potensial aksi prematur adalah lebih lambat dan lebih kecil.
Besarannya tergantung jumlahnya saluran Na + yang telah pulih dari inaktivasi (Gambar 30-5A), yang
pada gilirannya bergantung pada potensial membran. Jadi, refraktori ditentukan oleh pemulihan saluran
Na + yang bergantung pada tegangan dari inaktivasi.

Refraktori sering diukur dengan menilai apakah premature rangsangan yang diterapkan pada preparat
jaringan (atau seluruh jantung) akan berkembang biak impuls. Sedangkan besarnya arus Na + adalah
salah satu besar penentu perambatan denyut prematur, geometri seluler juga penting dalam persiapan
multiseluler. Perbanyakan dari sel ke sel membutuhkan aliran arus dari situs pertama aktivasi dan
akibatnya bias gagal jika arus masuk tidak cukup untuk mendorong aktivasi di banyak tetangga sel. ERP
adalah interval terpanjang di mana stimulus premature gagal menghasilkan respons yang meluas dan
sering digunakan untuk mendeskripsikan obat efek dalam jaringan utuh.

Keadaannya berbeda pada jaringan yang sebagian besar mengalami depolarisasi dikendalikan oleh arus
kanal Ca2 +, seperti simpul AV. Karena Ca2 + saluran memiliki pemulihan yang lebih lambat dari
inaktivasi, jaringan ini sering disebut sebagai respons lambat (Gambar 30–5C), berbeda dengan respons
cepat di jaringan jantung yang tersisa. Bahkan setelah tergantung saluran Ca2 + potensi aksi telah
direpolarisasi ke potensi istirahat awal, tidak semua Saluran Ca2 + tersedia untuk eksitasi ulang. Sebab,
ada stimulus ekstra diterapkan segera setelah repolarisasi selesai menghasilkan Ca2 + yang berkurang
arus, yang mungkin merambat perlahan ke sel yang berdekatan sebelum kepunahan. Stimulus ekstra
yang diterapkan nanti akan menghasilkan arus Ca2 + yang lebih besar dan propagasi yang lebih cepat.
Jadi, dalam jaringan yang bergantung pada saluran Ca2 +, yang tidak hanya mencakup AV node tetapi
juga jaringan yang memiliki karakteristik yang mendasarinya telah diubah oleh faktor-faktor seperti
iskemia miokard, refraktori berkepanjangan, dan propagasi terjadi perlahan. Konduksi itu menunjukkan
ketergantungan seperti itu pada waktu disebut rangsangan dini penurunan. Konduksi lambat di jantung,
faktor penting dalam genesis aritmia reentrant (lihat pembahasan lebih lanjut), juga dapat terjadi bila
Arus Na + tertekan oleh penyakit atau depolarisasi membran (misalnya, tinggi [K] o), mengakibatkan
penurunan ketersediaan saluran Na + kondisi-mapan (Gambar 30–5B).

Mekanisme Aritmia Jantung

Aritmia menurut definisi adalah gangguan urutan normal inisiasi dan propagasi impuls. Kegagalan inisiasi
impuls, di sinus node, dapat menyebabkan detak jantung lambat (bradiaritmia), sedangkan kegagalan
propagasi normal potensial aksi dari atrium ke ventrikel menghasilkan detak jantung yang menurun
(biasanya disebut sebagai blok jantung) dan biasanya mencerminkan kelainan pada simpul AV atau His-
Purkinje sistem. Kelainan ini mungkin disebabkan oleh obat-obatan (Tabel 30–1) atau oleh penyakit
jantung struktural; dalam kasus terakhir, mungkin pacu jantung permanen diperlukan.

Irama jantung cepat yang tidak normal (takiaritmia) sering ditemukan secara klinis masalah yang dapat
diobati dengan obat antiaritmia. Tiga jurusan mekanisme yang mendasari telah diidentifikasi:
peningkatan otomatisitas, dipicu otomatisitas, dan masuk kembali. Ini sering kali merupakan mekanisme
yang saling terkait karena detak abnormal yang timbul dari satu mekanisme dapat menimbulkan yang
kedua; untuk Misalnya, ketukan otomatis yang dipicu dapat memulai masuk kembali.

Otomatisitas yang Ditingkatkan

Otomatisitas yang ditingkatkan dapat terjadi dalam sel yang biasanya ditampilkan secara spontan
depolarisasi diastolik — sinus dan nodus AV serta Sistem Purkinje. β Stimulasi adrenergik, hipokalemia,
dan mekanis regangan sel otot jantung meningkatkan kemiringan fase 4 dan dengan demikian
mempercepat laju alat pacu jantung, sedangkan asetilkolin mengurangi laju alat pacu jantung keduanya
mengurangi kemiringan fase 4 dan dengan hiperpolarisasi (membuat maksimum potensial diastolik lebih
negatif). Selain itu, perilaku otomatis mungkin terjadi di tempat yang biasanya tidak memiliki aktivitas
alat pacu jantung spontan; untuk Misalnya, depolarisasi sel ventrikel (misalnya oleh iskemia) dapat
terjadi Otomatisitas "abnormal". Saat impuls merambat dari wilayah meningkatkan otomatisitas normal
atau abnormal untuk menggairahkan seluruh jantung, aritmia yang lebih kompleks dapat terjadi akibat
induksi masuk kembali.

Afterdepolarizations dan Otomatisitas yang Dipicu

Dalam beberapa kondisi patofisiologis, kerja jantung normal potensi dapat terganggu atau diikuti oleh
depolarisasi yang abnormal (Gambar 30-6). Jika depolarisasi abnormal ini mencapai ambang batas, ini
mungkin, pada gilirannya, menimbulkan gerakan naik sekunder yang dapat merambat dan mencipta
ritme abnormal. Peningkatan sekunder abnormal ini hanya terjadi setelahnya stroke normal awal, atau
"pemicu," dan karenanya disebut dipicu ritme.

Ada dua bentuk utama ritme yang dipicu. Dalam kasus pertama, dalam kondisi kelebihan beban
intraseluler atau SR Ca2 + (mis., miokard iskemia, stres adrenergik, keracunan digitalis, atau CPVT),
normal potensi aksi dapat diikuti oleh DAD (Gambar 30-6A); seperti yang dibahas sebelumnya,
peningkatan arus NCX dianggap sebagai mekanisme umum DAD yang mendasari. Jika afterdepolarisasi
ini mencapai ambang batas, a detak atau detak yang dipicu sekunder dapat terjadi. Amplitudo DAD
meningkat in vitro dengan kecepatan cepat, dan aritmia klinis dianggap sesuai untuk DAD-mediated
triggered beats lebih sering terjadi saat mendasari denyut jantung cepat (Priori et al., 1999).

Pada tipe kedua dari aktivitas yang dipicu, kelainan kunci ditandai perpanjangan potensi aksi jantung.
Jika ini terjadi, repolarisasi fase 3 dapat diinterupsi oleh EAD (Gambar 30-6B). Dimediasi oleh EAD
memicu aritmia in vitro dan klinis paling sering terjadi ketika (GANTI HALAMAN SHAY) detak jantung
yang mendasari lambat, K + ekstraseluler rendah, dan obat-obatan tertentu yang memperpanjang durasi
potensial aksi (antiaritmia dan lainnya) menyajikan. Upstroke yang dipicu terkait EAD mungkin
mencerminkan arus masuk melalui saluran Na + atau Ca2 +. Karena tindakan mereka yang secara
intrinsik lebih lama potensial, EADs diinduksi lebih mudah di sel Purkinje dan di endokard dibandingkan
di sel epikardial.

Ketika repolarisasi jantung berlangsung lama, ventrikel polimorfik takikardia dengan interval QT yang
panjang, disebut torsades de pointes, mungkin terjadi. Aritmia ini diduga disebabkan oleh EAD, yang
menjadi pemicunya masuk kembali fungsional (dibahas selanjutnya) karena heterogenitas tindakan
durasi potensial melintasi dinding ventrikel (Priori et al., 1999). Bawaan LQTS, penyakit di mana torsades
de pointes menyebabkan sinkop atau kematian, paling sering disebabkan oleh mutasi pada gen yang
menyandi Na + saluran (10%) atau saluran yang mendasari arus repolarisasi IKr dan IKs (80-90%)
(Nerbonne dan Kass, 2005).

Masuk kembali

Masuk kembali terjadi ketika impuls jantung bergerak dalam jalur seperti kembali ke situs aslinya dan
mengaktifkan kembali situs aslinya, sehingga berlangsung cepat reaktivasi tidak tergantung pada fungsi
simpul sinus normal. Fitur utama memungkinkan eksitasi reentrant adalah jalur; heterogenitas
elektrofisiologi properti, terutama refraktori, di sepanjang jalur; dan lambat konduksi.

Masuk Kembali dengan Definisi Anatomi

Contoh prototipe dari masuk kembali adalah sindrom WPW di mana pasien memiliki koneksi aksesori
antara atrium dan ventrikel (Gambar 30-7). Dengan setiap depolarisasi node sinus, impuls dapat timbul
ventrikel melalui struktur normal (simpul AV) atau jalur aksesori, dan ini sering menghasilkan kompleks
QRS yang tidak biasa dan khas dalam irama sinus normal. Yang penting, sifat elektrofisiologi dari AV
node dan jalur aksesori berbeda: Jalur aksesori biasanya terdiri dari jaringan nonnodal dengan periode
refraktori lebih lama dan tanpa konduksi decremental. Jadi, dengan denyut atrium prematur (misalnya,
dari otomatisitas abnormal), konduksi mungkin gagal di jalur aksesori tetapi lanjutkan, meskipun
perlahan, di simpul AV dan kemudian melalui His-Purkinje sistem; di sana impuls yang menjalar mungkin
menemui ujung ventrikel dari jalur aksesori saat tidak lagi tahan api. Kemungkinan