208

8.7 Sistem Endokrin pengantar

Sistem endokrin adalah sekelompok kelenjar tanpa saluran yang mengeluarkan

pembawa pesan kimiawi dalam bentuk hormon langsung ke dalam darah
(Gambar 8.7.1).
Follicle-stimulating hormone (FSH), Ini dikendalikan tidak hanya oleh
luteinizing hormone (LH), dan adreno- sistem saraf tetapi juga oleh efek
corticotropic hormone (ACTH) adalah hormon yang disekresikan dari contoh dari
hormon trofik. kelenjar endokrin lain, yang dikenal sebagai
"hormon tropik." Baik sistem saraf dan sistem endokrin memainkan peran
kunci dalam homeo-
stasis, dan mereka sangat terlibat dalam banyak aspek pertumbuhan,
reproduksi, metabolisme, dan pengalaman emosional kita (HillerSturmhofel
dan Bartke 1998).

8.7.1 Hormon - Pembawa Pesan Kimiawi Kita

Hormon dapat dikategorikan menurut struktur molekulnya, yang karenanya
menentukan cara fungsinya (Tabel 8.7.1). Misalnya, hormon nonpolar seperti
steroid dapat menembus membran sel dan langsung berikatan dengan protein
reseptor di dalam nukleus, yang mengakibatkan perubahan aktivitas gen yang
terpengaruh (Hiller ‐ Sturmhofel dan Bartke 1998).
Hormon disekresikan langsung ke dalam darah sebagai respons terhadap perubahan di
dalam tubuh dan kemudian diangkut ke seluruh tubuh ke sel dan jaringan targetnya, yang
memiliki reseptor hormon yang sesuai . Mereka kemudian mengikat reseptor hormon
tertentu , yang memicu respons. Ini bisa menjadi perubahan dalam metabolisme,
perilaku, atau bahkan sekresi orang lain

Panduan Praktis untuk Toksikologi dan Penilaian Risiko Kesehatan Manusia , Edisi Pertama. Laura
Robinson. © 2019 John Wiley & Sons, Inc. Diterbitkan 2019 oleh John Wiley & Sons, Inc.

Sistem Endokrin 209

Kelenjar endokrin
sistem Hipotalamus

Kelenjar di bawah otak

Kelenjar pineal
 Tiroid dan

paratiroid
kelenjar
Timus

Pankreas

Indung telur Adrenal

(pada wanita) kelenjar

Plasenta
Buah pelir (selama
(pada pria) kehamilan)

Gambar 8.7.1Sistem endokrin.Sumber:© Desi nua / Shutterstock.com

Tabel 8.7.1Beberapa kelas hormon berdasarkan struktur molekulnya.

Kelas hormon Contoh

Polipeptida dan Hormon perangsang tiroid, insulin, vasopresin

protein
Turunan asam amino Hormon tiroid dan katekolamin (norepinefrin dan
epinefrin)
Steroid Estrogen, androgen, dan progesteron
Asam lemak Eikosanoid seperti prostaglandin
Sumber:Data dari Hiller ‐ Sturmhofel dan Bartke (1998).

hormon dari kelenjar endokrin

Baik sistem saraf maupun sistem
lain (Greenstein dan kayu 2011).
endokrin memainkan peran kunci dalam
Kadang-kadang lebih dari satu
pemeliharaan homeostasis tubuh,
hormon mungkin diperlukan agar meskipun dengan cara yang berbeda.
respons terjadi, seperti halnya

210 Panduan Praktis untuk Toksikologi dan Penilaian Risiko Kesehatan Manusia

dengan pubertas. Hormon sangat efektif pada dosis rendah karena

penempatan reseptor hormon dan efek biologis memiliki hubungan nonlinier .
Artinya, perubahan dosis hormon yang relatif kecil akan menimbulkan efek
biologis yang cukup besar (Vandenberg et al. 2012).

8.7.1.1 Fungsi Eksokrin

Beberapa kelenjar endokrin juga memiliki fungsi lain yang sama sekali tidak
terkait dengan sistem endokrin. Misalnya, pankreas tidak hanya mengeluarkan
hormon insulin dan glukagon tetapi juga sangat terlibat dalam proses
pencernaan dan menghasilkan enzim khusus untuk ini. Dengan kata lain, ia
memiliki fungsi eksokrin dan juga endokrin (John Hopkins Medicine 2016).
Tabel 8.7.2 menguraikan kelenjar endokrin kunci dan hormon terkait.

8.7.1.2 Sel Neuroendokrin

Hormon dapat disekresikan oleh Hipotalamus mengandung sel-sel yang
neuroendokrin yang
mengkhususkan sel-sel endokrin tetapi juga berfungsi
neuronal maupun
oleh sel-sel saraf khusus, diketahui bahwa terdapat baik
neurosecretory / neuroendokrin. ib d k i
 atribut endokrin.
sel. Strukturnya mirip dengan
neuron, tetapi perbedaan utamanya adalah mereka melepaskan hormon ke lus.
dalam darah sebagai respons terhadap rangsangan saraf. Misalnya, medula
adrenal akan melepaskan hormon adrenalin sebagai
respons terhadap pensinyalan dari sistem saraf otonom. Terakhir, perlu dicatat bahwa ada
beberapa zat, seperti norepinefrin, yang dapat bertindak sebagai neurotransmitter dan
hormon (Greenstein dan Wood 2011).

8.7.2 Hipotalamus
Hipotalamus bertanggung jawab untuk mengontrol banyak fungsi tubuh, termasuk detak
jantung dan tekanan darah. Ini adalah bagian integral dari sistem saraf pusat, membentuk
bagian otak dengan efek yang mencakup sistem saraf otonom karena pensinyalan saraf,
namun juga memainkan peran kunci dalam sistem endokrin dengan neuron khusus yang
menghasilkan hormon ( Tortora dan Grabowski 1996). Ini dapat menerima umpan balik
sebagai respons terhadap perubahan dalam lingkungan internal / eksternal baik dari
pensinyalan di dalam sistem saraf maupun dari hormon endokrin lainnya. Proses putaran
umpan balik positif dan negatif ini memungkinkan pengaturan hormon dan pemeliharaan
homeostasis. Seperti dapat dilihat dari Tabel 8.7.2, hipotalamus mengendalikan kelenjar
pituitari, mengarahkan aksinya pada kelenjar

Tabel 8.7.2 Garis besar kelenjar endokrin dan hormon yang terkait.
Kelenjar endokrin Hormon disekresikan dan berpengaruh
Hipotalamus

Ini adalah hubungan antara sistem saraf dan
sistem endokrin. Dalam konteks ini efeknya
diberikan melalui
kelenjar pituitari.
Beberapa dari hormon ini memiliki efek
penghambatan sekaligus efek pelepasan, yaitu
merangsang atau menghambat pelepasan
hormon (Hiller-Sturmhofel dan Bartke 1998).
● Corticotrophin-releasing hormone (CRH) - meningkatkan sekresi kortikosteroid.
● Hormon pelepas tiroid (TRH) - merangsang produksi hormon perangsang tiroid (TSH)
dan GHRH.
● Hormon pelepas hormon pertumbuhan (GHRH) - mendorong pelepasan hormon
pertumbuhan dari kelenjar pituitari.
● Somatostatin - tindakan penghambatan pelepasan GHRH dan TSH.
● Gonadotropin-releasing hormone (GnRH) - menstimulasi pelepasan follicle-
stimulating hormone (FSH) dan luteinizing hormone (LH). Lihat sumbu endokrin.
● Prolactin-releasing hormone (PRH) - merangsang pelepasan prolaktin.
● Prolactin-inhibiting hormone (PIH) - menghambat pelepasan prolaktin.

Kelenjar di bawah otak

Ada dua bagian: bagian posterior, yang mana saja ● Hormon antidiuretik (vasopresin) - bekerja pada ginjal dan mening menyimpan dua
hormon yang diproduksi oleh Perhatikan bahwa ini disintesis di hipotalamus dan disimpan serta hipotalamus; dan anterior, yang
menghasilkan kelenjar di bawah otak. dan mengeluarkan sejumlah hormon yang baik ● Oksitosin - bekerja pada sistem reproduksi
wanita. Pelepasan ASI bertindak langsung pada jaringan target atau jaringan lainnya dan kontraksi rahim saat lahir. Perhatikan
bahwa ini disintesis di h kelenjar endokrin (hormon trofik). dan disimpan dan disekresikan dari kelenjar pituitari.

● Hormon perangsang tiroidhormon tiroid dengan efek pada metabolisme. - bekerja pada kelenjar tiroid untuk mer

● Hormon adrenokortikotropik - bekerja pada korteks adrenal untuk

dengan efek keseluruhan pada pengurangan stres. Juga terlibat d
● Hormon pelutein dan hormon perangsang folikel regulasi proses reproduksi. - bekerja pada te

● Hormon pertumbuhanpertumbuhan sel tubuh, metabolisme, dll. - bekerja pada hati, otot, dan jaringan lain u

● Prolaktin - bekerja pada kelenjar susu untuk menghasilkan susu.

Tabel 8.7.2 (Lanjutan)

Kelenjar endokrin Hormon disekresikan dan berpengaruh

Tiroid Triiodothyronine (T3) dan T4 (tiroksin) - terlibat dalam metabolisme, pertumbuhan, dan
pengembangan.

Kalsitonin - terlibat dalam keseimbangan kalsium.

 Paratiroid Hormon paratiroid - pengaturan kadar kalsium dalam darah.
Korteks adrenal Mineralokortikoid (misalnya aldosteron) - juga keseimbangan air / keseimbangan elektrolit
efek pada tekanan darah.

Glukokortikoid - kontrol metabolisme dan stres / respon imun.

Androgen - efek pada sistem reproduksi pria.

Medula adrenal Epinefrin dan norepinefrin - aksi melawan atau lari.
Pankreas Glukagon, insulin - membantu mengatur glukosa darah dalam darah.
Gonad Hormon seks - testosteron, estrogen, dan progesteron (proses reproduksi).
Kelenjar pineal Melatonin - siklus tidur-bangun .
Kelenjar timus Timosin - merangsang perkembangan sel T.
Sumber: Data dari The Endocrine Web (2017) dan Hiller ‐ Sturmhofel dan Bartke (1998).

Sistem Endokrin 213

8.7.3 Sumbu Endokrin

Otak mengirimkan instruksi ke organ endokrin lain melalui sumbu endokrin. Yang umum
termasuk sumbu hipotalamus-hipofisis- gonad (HPG) ,
yang menggambarkan hubungan hormonal antara hipotalamus, kelenjar di bawah
otak kelenjar,
dan gonad. Lainnya termasuk The axis endokrin men hy hubungan antara masin
pothalamic - hipofisis sumbu tiroid (HPT) dan hipotalamus- kelenjar endokrin, yang
hipofisis-adre- lainnya secara beruruta
sumbu akhir (HPA) . Dalam semua kasus, mereka bekerja Putaran umpan balik pos
melalui proses perubahan yang sedang
keduanya positif dan negatif loop umpan balik, loop umpan balik negatif
yang mengatur perubahan.
proses (Tortora dan
Grabowski 1996).

8.7.3.1 Sumbu Hipotalamus-Hipofisis-Gonad (HPG)

Sumbu HPG aktif pada awal masa pubertas, di mana perannya memungkinkan
otak melalui hipotalamus dan kelenjar pituitari untuk berkomunikasi dengan
gonad melalui hormon. Pada wanita, ini kemudian merangsang produksi telur
di ovarium, dan pada pria, produksi sperma di testis, yang keduanya diperlukan
untuk reproduksi. Baik pada pria maupun wanita, sumbu HPG bekerja melalui
loop umpan balik negatif, yang mengatur dan mengontrol reproduksi.
8.7.3.2 Cara Kerja Sumbu Endokrin (HPG)
Titik awalnya adalah sekresi hormon pelepas gonadotropin (GnRH) oleh hipotalamus
langsung ke aliran darah, di mana targetnya adalah kelenjar hipofisis anterior. GnRH
adalah hormon penting karena tidak hanya memicu permulaan pubertas tetapi juga
memainkan peran penting dalam pengaturan hormonal proses reproduksi (Endokrin Web
2017). Menanggapi hal ini, kelenjar hipofisis anterior mengeluarkan dua hormon
 gonadotropin: hormon perangsang folikel (FSH) dan hormon luteinizing (LH) , yang
berjalan melalui aliran darah ke gonad
(testis dan ovarium).
Di dalam testis, luteinizing hormone (LH ) menstimulasi sel Leydig untuk
memproduksi testosteron , dan follicle-stimulating hormone (FHS) bekerja
pada sel Sertoli untuk menghasilkan inhibin dan globulin pengikat androgen.
Seperti kadar testosteron dan inhibin
meningkat dalam darah, ini Inhibin menghambat produksi FSH bekerja pada
hipotalamus dan melalui umpan balik negatif (De Jong kelenjar pituitari untuk
berhenti 1988). berproduksi

Panduan Praktis untuk Toksikologi dan Penilaian Risiko Kesehatan Manusia

Hipotalamus-hipofisis-gonad
jantan
sumbu
Hipotalamus

+ Pelepasan gonadotropin
hormon

Hipofisis anterior
- -

Luteinisasi Menstimulasi folikel

+ hormon hormon +

Sel Leydig Sel Sertoli

214
Testosteron Inhibin

Gambar 8.7.2 Sumbu HPG pada pria, menunjukkan loop umpan balik negatif. Sumber: ©
Joshya / Shutterstock.com.

hormon masing-masing (Gambar 8.7.2). Ini kemudian menyebabkan penurunan

produksi testosteron dan inhibin berikutnya - sebuah proses yang dikenal
sebagai umpan balik negatif. Pada wanita, LH dan FSH terlibat dalam siklus
ovarium dan merangsang ovarium untuk mengeluarkan estrogen dan inhibin
(Geeky Medics 2017).
Pada wanita FSH merangsang folikel untuk matang dan ovarium untuk melepaskan
estrogen ke dalam aliran darah. Setelah estrogen mencapai konsentrasi tertentu,
estrogen memicu kelenjar hipofisis anterior untuk mengeluarkan LH . Hal ini memicu
ovulasi dan pembentukan korpus luteum dari folikel yang pecah, yang memproduksi dan
mengeluarkan progesteron dan pada tingkat yang lebih kecil, estrogen dan inhibin
(Gambar 8.7.3).
Dengan umpan balik negatif, meningkat
 Sistem Endokrin

Kontrol hormonal ovulasi

2
GnRH Hypothalamus

Kelenjar di bawah otak

kelenjar
1
Estrogen
3
LH

215

Gambar 8.7.3 Kontrol hormonal ovulasi pada wanita. Sumber: © Aila Medical Media /
Shutterstock.com.

konsentrasi estrogen bekerja pada hipotalamus / kelenjar pituitari untuk terus

menurunkan konsentrasi FSH dan LH dalam darah (Geeky Medics 2017).

8.7.4 Apa yang Bisa Salah?

Sistem endokrin memainkan peran penting dalam metabolisme, pertumbuhan,
perkembangan, perilaku, reproduksi, dan respons imun. Selama masa dewasa, hormon
biasanya menimbulkan efek aktivasi, artinya sekresi hormon ke dalam aliran darah akan
menghasilkan respons di jaringan target hingga terpicu umpan balik negatif. Siklus
menstruasi pada manusia adalah contoh dari efek aktivasi (Heil 1999). Selama periode
perkembangan organisme, hormon memunculkan apa yang dikenal sebagai “efek
organisasi,” dimana untuk waktu yang terbatas, hormon berkontribusi pada
perkembangan organ dan sistem dan tentu saja diferensiasi seksual (Heil 1999). Oleh
karena itu, segala sesuatu yang mengganggu sistem endokrin berpotensi berdampak
signifikan pada kesejahteraan organisme. Selain itu, karena hormon memiliki peran
penting dalam fungsi banyak proses tubuh, gangguan apa pun dalam fungsi normal
seseorang.

216 Panduan Praktis untuk Toksikologi dan Penilaian Risiko Kesehatan Manusia

hormon berpotensi menimbulkan berbagai efek dalam organisme. Misalnya,

kadar hormon insulin yang tidak mencukupi akan menyebabkan perkembangan
diabetes tipe I (Endokrin Web 2017).
8.7.5 Pengaturan Waktu Adalah Segalanya
Juga penting untuk diingat bahwa waktu pemaparan sangat penting serta durasi dan derajat
pemaparan. Oleh karena itu, paparan prenatal terhadap pengganggu endokrin dapat
menimbulkan konsekuensi yang sangat berbahaya bagi organisme yang sedang berkembang,
di mana sistem organ berkembang - beberapa di antaranya mungkin terwujud di kemudian
hari. Sebaliknya, paparan pengganggu endokrin yang sama di kemudian hari pada orang
dewasa mungkin tidak memiliki efek apa pun (Endocrine Society 2014).
8.7.5.1 Pengganggu Endokrin
Istilah pengganggu endokrin digunakan untuk menggambarkan sesuatu
yang dapat mengganggu fungsi normal sistem endokrin, sehingga
Pengganggu endokrinmenimbulkan efek kesehatan jangka panjang yang
potensial. Mekanisme Bisphenol Atindakan yang tepat tidak diketahui,
meskipun secara umum diyakini
DDT bahwa mereka mungkin bertindak
Diethylstilbestrol (DES) dengan memblokir atau meniru tindakan hormon
endogen, atau dengan
mengganggu, misalnya, dengan
sintesis hormon atau pelepasannya (Combes et al. 2006). Salah satu masalah
yang muncul dalam komunitas ilmiah adalah kurangnya definisi formal yang
disepakati secara internasional tentang istilah "pengganggu endokrin."
Menurut opini ilmiah yang diterbitkan oleh Badan Standar Makanan Eropa (EFSA 2013),
definisi pengganggu endokrin yang paling diterima secara luas adalah yang digunakan
oleh Organisasi Kesehatan Dunia (2012). Pengganggu endokrin adalah zat atau campuran
eksogen yang mengubah fungsi sistem endokrin dan akibatnya menyebabkan efek
merugikan pada organisme utuh, atau keturunannya, atau (sub) populasi . Selain itu, ada
dua istilah lain yang umum digunakan dalam kaitannya dengan efek endokrin, yang
keduanya dapat menimbulkan kebingungan. Ini adalah zat aktif-endokrin dan potensi /
kemungkinan pengganggu endokrin .
Zat aktif endokrin didefinisikan sebagai bahan kimia apa pun yang dapat berinteraksi
secara langsung atau tidak langsung dengan sistem endokrin dan selanjutnya
menghasilkan efek pada sistem endokrin serta organ dan jaringan target (EFSA 2013).
Artinya semua pengganggu endokrin merupakan zat aktif endokrin tetapi tidak semua zat
aktif endokrin merupakan pengganggu endokrin kecuali dapat dibuktikan bahwa paparan
zat tersebut akan menimbulkan efek merugikan.

Sistem Endokrin 217

dalam organisme utuh. Pengganggu endokrin potensial / mungkin adalah zat yang terbukti
aktif endokrin tetapi di mana ada ketidakpastian mengenai potensi efek samping yang
terwujud dalam organisme utuh (EFSA 2013). Oleh karena itu, untuk pengganggu endokrin,
harus ada (i) adanya efek samping pada organisme utuh atau (sub) populasi, (ii) adanya
aktivitas endokrin, dan yang terpenting (iii) hubungan sebab akibat yang masuk akal antara
aktivitas endokrin dan efek samping (EFSA 2013). Lebih lanjut, sehubungan dengan poin (iii) di
atas, efek samping harus timbul karena gangguan endokrin spesifik dan bukan karena efek
sistemik (nonendokrin) lainnya.

8.7.5.2 Pertimbangan Penting

Gangguan endokrin adalah modus tindakan daripada efek yang sebenarnya,
yang tentu saja berarti bahwa klasifikasi gangguan endokrin per se tidak akan
diperlukan (tidak ada kriteria klasifikasi formal di bawah CLP / GHS untuk zat
sebagai pengganggu endokrin), sedangkan yang dihasilkan merugikan efek akan
dipertimbangkan dan akan bergantung pada di mana efek itu terlihat. Misalnya,
bisphenol A saat ini diklasifikasikan dalam Lampiran VI CLP sebagai Repr. Cat 2
H361f (diduga merusak kesuburan). Dengan kata lain, karena efek samping
yang ditimbulkan, ia termasuk dalam kelas bahaya toksisitas reproduksi (ECHA
2017).

8.7.5.3 Apakah Dosis Membuat Racun?

Dengan beberapa pengecualian penting, prinsip Paracelsus dosis membuat racun berlaku
untuk semua titik akhir toksikologi. Namun, dalam komunitas ilmiah, ada perdebatan
sengit, apakah ini juga kasus pengganggu endokrin. Telah disarankan bahwa pengganggu
endokrin dapat menyebabkan efek pada dosis rendah 1 yang tidak dapat diprediksi oleh
efek dosis tinggi. Selanjutnya, mereka juga dapat menimbulkan hubungan dosis-respons
 nonlinear nonlinear . Artinya, efek atau respon terlihat pada dosis rendah ternyata lebih
“Dalam salah satu mekanisme yang besar dari pada dosis yang lebih diamati lebih umum,
dosis rendah hormon tinggi (Vandenberg et al. 2012). menghasilkan peningkatan jumlah sel,
Konsekuensi dari ini adalah tetapi pada dosis yang lebih tinggi lebih pengujian toksisitas
tradisional di sedikit sel yang hadir, yang mengarah ke mana respons dosis monotonik kurva
berbentuk U terbalik” (Vandenberg et diasumsikan. Artinya, semakin tinggi al. 2012).
dosisnya, semakin besar efeknya dan

1 Dosis rendah artinya yang relevan dengan kemungkinan paparan manusia atau dosis di
bawah yang digunakan dalam pengujian toksisitas tradisional. Artinya, ng kg −1 (bw)
daripada mg kg −1 (bw) - Vandenberg et al. (2012).

218 Panduan Praktis untuk Toksikologi dan Penilaian Risiko Kesehatan Manusia

pengujian dosis tinggi mungkin tidak lagi dapat diterapkan - yang tentu saja akan
menimbulkan masalah. Menurut laporan Organisasi Kesehatan Dunia (2012),
meskipun efek dosis rendah dapat terjadi, efek tersebut tidak direplikasi secara
konsisten, dan signifikansi toksikologisnya tidak diketahui.

8.7.6 Penilaian untuk Gangguan Endokrin

Menurut definisi WHO / IPCS yang diterima secara umum, pengganggu
endokrin adalah “zat atau campuran eksogen yang mengubah fungsi sistem
endokrin dan akibatnya menyebabkan efek merugikan pada organisme utuh,
atau keturunannya, atau (sub) populasi ” (WHO 2012). Ini berarti bahwa
penilaian apa pun harus dapat mengidentifikasi perubahan dalam fungsi sistem
endokrin, efek samping pada organisme utuh - yang membutuhkan biaya yang
cukup besar. Ini berarti bahwa bahkan jika suatu zat menunjukkan aktivitas
endokrin dalam studi tervalidasi in vitro yang dirancang untuk mengidentifikasi
efek pada hormon tertentu, seperti pengujian Hershberger, konfirmasi masih
diperlukan dalam pengujian in vivo untuk menentukan apakah efek samping
terjadi dalam organisme utuh.

8.7.6.1 Modalitas EATs

Sebagian besar dari apa yang diketahui tentang pengganggu endokrin
didasarkan pada efeknya pada sistem hormon estrogen, androgen, dan tiroid,
atau efek pada steroidogenesis. Ini disebut "modalitas EAT" (EFSA 2013). Ini
artinya sebagian besar saat ini

Sebuah modalitas adalah sumbu, jalur, sinyal metode pengujian yang tersedia telah
proses, atau mekanisme hormonal di dalamnya dikembangkan untuk menilai tujuan ini poin.
sistem endokrin (EFSA 2013). Sebagian besar ilmu
tentang gangguan endokrin memiliki
diperoleh untuk zat yang berinteraksi dengan estrogen, androgen, atau sistem
hormon tiroid, atau mempengaruhi steroidogenesis pada vertebrata.

8.7.6.2 Apa Persyaratannya Jika Ada Indikasi Potensi Efek Gangguan

Endokrin?

Di bawah European Reach Regulation (European Commission 2017), saat ini

tidak ada persyaratan informasi standar formal untuk penilaian gangguan
endokrin, dan meskipun suatu zat mungkin berpotensi menjadi pengganggu
endokrin, bukan berarti ia merupakan pengganggu endokrin. Namun, jika ada
kecurigaan bahwa zat tersebut mungkin merupakan pengganggu endokrin
(misalnya, hasil positif dari penelitian in vitro yang divalidasi ), hal ini mungkin
terjadi.
 Sistem Endokrin 219

memberikan alasan untuk mempertimbangkan lebih lanjut Pada saat penulisan,

untuk menetapkan apakah
pengujian dalam pengujian Tingkat 1 telah divalidasi, dan
pengganggu endokrin.
hasil dari menyaring beberapa zat Artinya, terkait endokrin
prioritas tersedia melalui situs web US EPA. efek direplikasi in vivo . Dalam
Namun, masih ada diskusi tanpa memandang kasus tersebut pertimbangan
hati-hati ing Tier 2 pengujian dan validasi dari semua data yang ada /
informal yang relevan metode (US EPA kation dengan penilaian ahli2017a).
diperlukan sebelum membuat
keputusan. apapun Namun, di Amerika Serikat , ini adalah gambaran
yang sama sekali berbeda, di mana sejak akhir 1990-an, undang-undang
disahkan untuk menilai bahan kimia serta pestisida untuk potensi memiliki
efek mengganggu endokrin.

8.7.6.3 Program Skrining Pengganggu Endokrin AS

Ini didasarkan pada pendekatan berjenjang untuk mengidentifikasi bahan kimia yang
mungkin berpotensi mengganggu endokrin - khususnya yang terkait dengan hormon
estrogen, androgen, dan hormon tiroid (US EPA 2017a). Pengaturan prioritas dan
pemilihan bahan kimia, yang didasarkan pada faktor-faktor yang terkait dengan paparan
manusia, adalah tempat pengambilan keputusan terkait bahan kimia mana yang harus
pertama kali menjalani program penyaringan, dimulai dengan Tingkat 1 (US EPA 2017b).
Baterai skrining Tier 1 (Tabel 8.7.3) dirancang untuk mengidentifikasi zat-zat yang
berpotensi berinteraksi dengan komponen sistem endokrin, yaitu estrogen, androgen,
atau tiroid, menggunakan studi in vitro dan in vivo , dan identifikasi mode tindakan.
Informasi lain yang relevan secara ilmiah dapat digunakan dari pengujian lain yang
memenuhi fungsi pengujian Tier 1. Pengujian Tier 2 dirancang untuk mengkarakterisasi
dan mengukur efek pada manusia dan biasanya akan mencakup studi toksisitas
reproduktif multigenerasi. Sampai saat ini 52 senyawa telah diuji melalui studi Tier 1
dengan perkiraan biaya $ 868.000 per bahan kimia yang diuji (Marty 2014).

8.7.6.4 Pendekatan OECD untuk Penilaian Pengganggu

Endokrin
Kerangka konseptual dokumen panduan OECD untuk pengujian dan penilaian
pengganggu endokrin (OECD 2012a) mencantumkan pedoman pengujian
OECD dan metode pengujian standar, yang dapat digunakan untuk
mengevaluasi bahan kimia untuk gangguan endokrin. Ini bukan maksud
bahwa ini harus menjadi daftar belanja tes yang akan dilakukan, tetapi harus
digunakan sebagai panduan dalam penilaian efek endokrin. Ada lima
tingkatan dalam kerangka konseptual seperti yang ditunjukkan
 Panduan Praktis untuk Toksikologi dan Penilaian Risiko Kesehatan Manusia

Tabel 8.7.3Pengujian yang disertakan dalam Baterai Penyaringan Tier 1.

Studi penyaringan Tier 1

In vitro
● Pengikatan reseptor estrogen (ER) - sitosol uterus tikus
● Aktivasi transkripsi reseptor estrogen (hERα) - garis sel manusia (HeLa ‐ 9903)

● Pengikatan reseptor androgen (AR) - sitosol prostat tikus

● Steroidogenesis - garis sel manusia (H295R)

● Aromatase - mikrosom rekombinan manusia

In vivo
● Uterotrofik (tikus)

● Hershberger (tikus)

● Betina pubertas (tikus)

● Laki-laki pubertas (tikus)

● Metamorfosis amfibi (katak)

● Reproduksi jangka pendek ikan

Sumber:Data dari US EPA (2016).

Tabel 8.7.4Tingkat dalam konseptual OECD.

Garis Besar Level Deskripsi

220
1 Review data yang ada
2 Tes in vitro untuk memberikan data
tentang mekanisme / jalur endokrin
yang dipilih
3 Uji in vivo memberikan data
tentang mekanisme / jalur
endokrin yang dipilih
● Meninjau semua data sifat toksikologi dan fisikokimia yang
ada serta informasi bukan pengujian lainnya.
● Sertakan aktivitas endokrin melalui afinitas pengikatan
reseptor estrogen / androgen dan steroidogenesis, dll. ●
Tes reseptor tiroid saat ini sedang dikembangkan.
● Tes lain jika relevan.
● Uji uterotrofik (TG 440).
● Uji Hershberger (TG 441).
Catatan: Meskipun uji Hersberger dan Uterotrofik
(Level 3 kerangka konseptual OECD untuk
identifikasi pengganggu endokrin; lihat di bawah)
adalah uji in vivo , uji ini dilakukan pada hewan yang
dikebiri, yang menurut definisi tidak dianggap utuh.

Sistem Endokrin221

Tabel 8.7.4 (Lanjutan)

Tingkat Garis besar Deskripsi

4 Tes in vivo menyediakan data ● Dosis berulang 28 hari (OECD TG 407). tentang efek samping
pada ● Dosis berulang 90 hari (OECD TG 408).
endokrin yang relevan dengan titik akhir● Studi reproduksi satu generasi
(OECD TG 415).
● Studi toksisitas perkembangan prenatal
(OECD TG 414).
● Tes pubertas pria.
● Tes pubertas wanita.
 ● Uji skrining endokrin pria dewasa utuh. ● Studi toksisitas dan karsinogenisitas kron
(OECD TG 451‐3).
● Tes skrining reproduksi (TG 421 ditingkatkan)

● Gabungan dosis berulang / toksisitas rep

belajar (OECD TG 422).
● Perkembangan neurotoksisitas (OECD TG
5 Tes in vivo memberikan lebih banyak Toksisitas reproduktif satu generasi yang d
data komprehensif tentang kerugian belajar (OECD TG 443); dua generasi
efek pada endokrin relevan studi toksisitas reproduksi (OECD TG 416).
titik akhir lebih luas
bagian dari siklus hidup
Sumber: Data dari OECD (2012a, b).

The in vitro atau in vivo studi skrining (yaitu Tingkat 2 dan 3 dari OECD Kerangka
Konseptual 2012) memberikan indikasi potensi untuk zat untuk berinteraksi dengan
reseptor hormon (yaitu mekanisme) tetapi tidak memberikan informasi apapun mengenai
apakah sama aktivitas diekspresikan secara in vivo dalam organisme utuh. Artinya, hasil
positif dalam penelitian in vitro menunjukkan potensi suatu zat menjadi pengganggu
endokrin, tapi itu saja. Namun, studi reproduksi dua generasi in vivo atau studi reproduksi
satu generasi diperpanjang, dengan titik akhir sensitif endokrin, dapat memberikan
informasi lebih lanjut tentang potensi efek samping terkait endokrin menggunakan
organisme utuh (OECD 2012b). Dengan asumsi bahwa bobot bukti menunjukkan potensi
efek mengganggu endokrin, tugasnya adalah mempertimbangkan relevansi mode
tindakan pada manusia. Meskipun biasanya melakukan kesalahan di sisi kehatihatian dan
selalu menganggap relevansi, ini mungkin tidak selalu terjadi. Misalnya, hewan pengerat
adalah spesies yang spesifik dalam kerentanannya terhadap gangguan fungsi tiroid, yang
oleh karena itu memiliki relevansi yang rendah bagi manusia (Choksi et al. 2003).

222 Panduan Praktis untuk Toksikologi dan Penilaian Risiko Kesehatan Manusia

8.7.7 Ringkasan
● Sistem endokrin adalah sekelompok kelenjar tanpa saluran yang
mengeluarkan pembawa pesan kimiawi dalam bentuk hormon langsung ke
dalam darah.
● Hormon dapat dikategorikan menurut struktur molekulnya, yang karenanya
menentukan cara fungsinya.
● Hormon disekresikan langsung ke dalam darah sebagai respons terhadap
perubahan di dalam tubuh dan diangkut ke seluruh tubuh ke sel dan jaringan
targetnya, yang memiliki reseptor hormon yang sesuai . Mereka kemudian
mengikat reseptor hormon tertentu , yang memicu respons.
● Hormon sangat efektif pada dosis rendah , yang berarti bahwa perubahan
dosis hormon yang relatif kecil akan menimbulkan efek biologis yang cukup
besar.
● Hormon juga dapat disekresikan oleh sel saraf khusus, yang dikenal sebagai
sel neurosecretory / neuroendokrin.
● Hipotalamus memiliki kendali atas kelenjar pituitari, mengarahkan aksinya
pada kelenjar endokrin lainnya.
● The axis endokrin menggambarkan hubungan antara kelenjar endokrin
masing, yang sinyal satu sama lain dalam suksesi. Putaran umpan balik
positif menambah perubahan yang sedang terjadi, sedangkan putaran
umpan balik negatif mengurangi perubahan.
● Apa pun yang mengganggu sistem endokrin berpotensi berdampak signifikan
pada kesejahteraan organisme. Selain itu, gangguan apa pun dalam fungsi
 normal satu hormon berpotensi menimbulkan banyak efek di dalam
organisme.
● Pengganggu endokrin adalah sesuatu yang dapat mengganggu fungsi normal
sistem endokrin, sehingga berpotensi menimbulkan efek kesehatan jangka
panjang.
● Pengganggu endokrin adalah bahan atau campuran eksogen yang mengubah
fungsi sistem endokrin dan akibatnya menyebabkan efek merugikan pada
organisme utuh, atau keturunannya, atau (sub) populasi.
● Zat aktif endokrin didefinisikan sebagai bahan kimia apa pun yang dapat
berinteraksi secara langsung atau tidak langsung dengan sistem endokrin dan
selanjutnya menghasilkan efek pada sistem endokrin dan organ serta jaringan
target.
● Pengganggu endokrin yang potensial / mungkin adalah zat yang terbukti
aktif endokrin tetapi di mana ada ketidakpastian mengenai potensi efek
samping yang terwujud dalam organisme utuh.
● Gangguan endokrin adalah mode tindakan daripada efek yang sebenarnya.
Ini berarti bahwa klasifikasi gangguan endokrin bawah GHS / EU CLP per se
tidak akan diperlukan.
● Telah disarankan bahwa pengganggu endokrin dapat menyebabkan efek pada dosis
rendah yang tidak dapat diprediksi oleh efek dosis tinggi dan juga dapat meningkatkan
hubungan dosis-respons nonlinier . Namun, hal ini tidak terlihat secara konsisten, dan
oleh karena itu, signifikansi toksikologinya tidak jelas.

Sistem Endokrin 223

● Sebagian besar dari apa yang diketahui tentang pengganggu endokrin
didasarkan pada efeknya pada estrogen, androgen, sistem hormon tiroid,
atau efek pada steroidogenesis (“modalitas EATS”).
● Di bawah EU Reach Regulation (European Commission 2017), saat ini tidak ada
persyaratan informasi standar formal untuk penilaian gangguan endokrin. Namun, jika
ada kecurigaan bahwa itu mungkin pengganggu endokrin, mungkin perlu untuk
mempertimbangkan pengujian lebih lanjut.
● Di Amerika Serikat, ada Program Skrining Pengganggu Endokrin, yang didasarkan pada
pendekatan berjenjang untuk mengidentifikasi bahan kimia yang mungkin berpotensi
mengganggu endokrin - khususnya yang terkait dengan hormon estrogen, androgen,
dan hormon tiroid. Program ini didasarkan pada pengaturan prioritas dan pemilihan
bahan kimia berdasarkan faktorfaktor yang terkait dengan paparan manusia. Ada dua
tingkatan dalam program pengujian ini.
● Kerangka kerja konseptual dokumen panduan OECD untuk pengujian dan
penilaian pengganggu endokrin (OECD 2012a) mencantumkan pedoman
pengujian OECD dan metode pengujian standar yang dapat digunakan untuk
mengevaluasi bahan kimia untuk gangguan endokrin. Ini dirancang untuk
menjadi pedoman daripada daftar tes yang harus dilakukan.

Referensi
Choksi, N., Jahnke, G., St. Hilaire, C., dan Shelby, M. (2003). Peran hormon
tiroid dalam kesehatan reproduksi manusia dan hewan laboratorium.
Penelitian Cacat Kelahiran (Bagian B) 68: 479–491.
Combes, C., Coecke, S., Jacobs, M., dkk. (2006). Penggunaan Sistem Metabolisme untuk
Pengujian In Vitro Pengganggu Endokrin [Online]. http:
// www.oecd.org/chemicalsafety/testing/36280446.pdf (diakses 3
Februari 2018).
De Jong, F. (1988). Inhibin. Ulasan Fisiologis 68 (2): 555-607.
Badan Bahan Kimia Eropa (2017). Panduan tentang Persyaratan Informasi dan Penilaian
Keamanan Bahan Kimia Bab R.7a: Panduan Khusus Titik Akhir [Online] .
Finlandia: European Chemicals Agency http://www.echa.europa.eu/ documents
/ 10162/13632 / information_requirements_r7a_en.pdf (diakses 2 Juni
2018.
 Komisi Eropa (2017). REACH Legislasi dan Dokumen [Online].
http://www.ec.europa.eu/growth/sectors/chemicals/legislation_en (diakses
3 Februari 2018).
Otoritas Keamanan Pangan Eropa (2013). Pendapat Ilmiah tentang penilaian
bahaya pengganggu endokrin: kriteria ilmiah untuk identifikasi pengganggu
endokrin dan kesesuaian metode uji yang ada untuk menilai efek yang
dimediasi oleh zat ini pada kesehatan manusia dan lingkungan. EFSA Journal
11 (3): 1–84.

224 Panduan Praktis untuk Toksikologi dan Penilaian Risiko Kesehatan Manusia
Geeky Medics (2017). Cara Kerja Sumbu Gonadal [Online]. http: // www.
geekymedics.com/how‐the‐gonadal‐axis‐works/ (diakses 3 Februari 2018).
Greenstein, B. dan Wood, D. (2011). Sekilas tentang Sistem Endokrin , 3rde.
Inggris: Blackwell Publishing Ltd.
Heil, S. (1999). Tindakan aktivasi dan organisasional hormon gonad dan efek
spesifik jenis kelamin dari prolaktin pada asupan makanan tikus.
Psikobiologi Perkembangan 35 (1): 61–67.
Hiller ‐ Sturmhofel, S. dan Bartke, A. (1998). Sistem endokrin - gambaran
umum. Alkohol Kesehatan dan Penelitian Dunia 22 (3): 153–164. John
Hopkins Medicine (2016). Fungsi Pankreas [Online]. http: //
www.pathology.jhu.edu/pancreas/basicoverview3.php?area=ba (diakses
3 Februari 2018).
Marty, S. (2014). Pengantar skrining untuk aktivitas endokrin pengalaman
dengan program skrining pengganggu endokrin US EPA dan pertimbangan
masa depan. Penelitian Cacat Lahir (Bagian B) 101: 1–2.
OECD (2012a). Kerangka Konseptual OECD untuk Pengujian dan Penilaian Pengganggu
Endokrin (sebagaimana direvisi pada tahun 2012) [Online]. http://www.oecd.org/env/ ehs
/ testing /
oecdworkrelatedtoendocrinedisrupters.htm # CONCEPTUAL (diakses 3 Februari 2018).
OECD. (2012b). Dokumen Panduan tentang Pedoman Tes Standar untuk Mengevaluasi Bahan
Kimia untuk Gangguan Endokrin, Seri Pengujian Dan Penilaian No. 150 [Online].
http://www.oecd.org/officialdocuments/publicdisplaydocumentpdf/?cot e = env / jm / mono%
282012% 2922 & doclanguage = en (diakses 3 Februari 2018).
The Endocrine Society (2014). Pengantar Bahan Kimia Pengganggu Endokrin (EDC):
Panduan untuk Organisasi Kepentingan Umum dan Pembuat Kebijakan . Endocrine
Society http://www.endocrine.org/topics/edc/introduction‐to‐edcs (diakses 3
Februari 2018).
The Endocrine Web (2017). Apa itu Insulin? [On line]. http: //www.endocrineweb.
com / condition / type ‐ 1 ‐ diabetes / what-insulin (diakses 3 Februari 2018).
Organisasi Kesehatan Dunia (2012). Keadaan Ilmu Bahan Kimia Pengganggu Endokrin 2012.
Penilaian Keadaan Ilmu Pengganggu Endokrin Disiapkan oleh Kelompok Ahli untuk Program
Lingkungan Perserikatan Bangsa-Bangsa (UNEP) dan WHO [Online].
http://www.who.int/ceh/publications/ endocrine / en / (diakses 3 Februari 2018). Tortora,
G. dan Grabowski, S. (1996). Prinsip Anatomi dan Fisiologi .
New York: HarperCollins.
Badan Perlindungan Lingkungan Amerika Serikat (2016). Program Skrining Pengganggu
Endokrin Baterai uji Tier 1 [Online]. http://www.epa.gov/ endocrine ‐ disruption /
endocrine-disruptor ‐ screening ‐ program ‐ tier ‐ 1 ‐ battery‐ assays # assays Included
(diakses 3 Februari 2018).
Badan Perlindungan Lingkungan Amerika Serikat (2017a). Ikhtisar Program Skrining Pengganggu
Endokrin (EDSP) [Online]. http://www.epa.gov/endocrine‐ disruption / endocrine-disruptor ‐
screening-program ‐ edsp ‐ overview # tab ‐ 2 (diakses 3 Februari 2018).

Sistem Endokrin 225

Badan Perlindungan Lingkungan Amerika Serikat (2017b). Ikhtisar Daftar Pertama Bahan
Kimia untuk Skrining Tier 1 di bawah Program Skrining Pengganggu Endokrin [Online].
http://www.epa.gov/endocrine‐disruption/ overview ‐ first ‐ list chemical ‐ tier ‐ 1 ‐
screening ‐ under ‐ endocrine ‐ disruptor (diakses 3 Februari 2018).
Vandenberg, L., Colborn, T., Hayes, T. dkk. (2012). Hormon dan bahan kimia
yang mengganggu endokrin: efek dosis rendah dan respons dosis
nonmonotonik. Ulasan Endokrin 33 (3): 378–455.