Jurnal Stroke 2020; 22 (2): 159-172

https://doi.org/10.5853/jos.2019.02978

Ulasan

Melampaui Otak: Respons Patofisiologis Sistemik

terhadap Stroke Iskemik Akut
Maria HH Balch,a, b Shahid M. Nimjee,Sebuah Cameron Rink,Sebuah Yousef Hannawic
Sebuah
Departemen Bedah Neurologis, Pusat Medis Wexner University Universitas Ohio, Columbus, OH, AS
b
Departemen Pendidikan Biomedis dan Anatomi, Fakultas Kedokteran Universitas Negeri Ohio, Columbus, OH, AS
c
Departemen Neurologi, Pusat Medis Wexner Universitas Negeri Ohio, Columbus, OH, AS

Penelitian stroke secara tradisional berfokus pada proses otak setelah cedera otak iskemik, di Korespondensi: Yousef Hannawi
Departemen Neurologi, Pusat
mana kekurangan oksigen dan glukosa memicu aktivasi lama reseptor neurotransmitter Medis Universitas Negeri Ohio
rangsang, akumulasi kalsium intraseluler, peradangan, proliferasi spesies oksigen reaktif, dan Wexner, Graves Hall, Suite 3172C,
333 West 10th Ave, Columbus, OH
akhirnya kematian neuron. Namun, bukti yang berkembang saat ini menunjukkan konsekuensi 43210, AS Telp: + 1-614-685-7234
patofisiologis yang luas dari stroke iskemik akut. Tak lama setelah onset stroke, imunodepresi Faks: + 1-614-366-7004
Surel: yousefhannawi@yahoo.com
perifer dalam hubungannya dengan hiperstimulasi jalur otonom dan neuroendokrin dan
gangguan jalur motorik mengakibatkan disfungsi sistem pernapasan, kemih, kardiovaskular, Diterima: 2 November 2019
pencernaan, muskuloskeletal, dan sistem endokrin. Abnormalitas organ akhir ini memainkan Direvisi: 28 Januari 2020
Diterima: 17 Maret 2020
peran utama dalam morbiditas dan mortalitas stroke iskemik akut. Menggunakan pendekatan
berbasis patofisiologi, tinjauan saat ini membahas mekanisme patofisiologis setelah
penghinaan otak iskemik yang mengakibatkan disfungsi organ akhir. Dengan
mengkarakterisasi stroke sebagai penyakit sistemik, penelitian di masa depan harus
mempertimbangkan interaksi dua arah antara otak dan organ perifer untuk menginformasikan
paradigma pengobatan dan mengembangkan terapi yang efektif dan komprehensif untuk stroke
iskemik akut.

Kata kunci Stroke; Perkembangan penyakit; Proses patologis; Fisiopatologi;

Terjemahan penelitian medis

pengantar namun, efek merugikan AIS pada jantung 7 dan sistem kekebalan
tubuh8telah mendapatkan popularitas. Memang, komplikasi medis
Stroke iskemik akut (AIS) adalah penyebab utama kematian dan yang mengikuti AIS seperti pneumonia adalah prediktor kuat
kecacatan jangka panjang di seluruh dunia yang tidak memiliki
mortalitas dan hasil fungsional. 9,10Untuk itu, kami menanyakan
1,2
terapi penyembuhan. Kemajuan kunci baru-baru ini dalam Pusat Informasi Bioteknologi Nasional dan database
trombolisis farmakologis dan trombektomi endovaskular mekanis Perpustakaan Nasional Kedokteran melalui PubMed
tetap dibatasi oleh jendela terapeutik yang sempit dan kelayakan menggunakan kombinasi kata kunci termasuk "stroke iskemik"
membatasi.3,4 Selain itu, spektrum paradigma rehabilitasi dan sistem yang menarik untuk mengidentifikasi literatur yang
5
menerapkan basis bukti, sementara upaya menargetkan relevan yang membahas efek sistemik dari AIS. Kami
perlindungan saraf sebagian besar gagal diterjemahkan ke terapi menemukan tubuh bukti yang kecil tetapi terus berkembang yang
manusia.6Penelitian AIS secara historis berfokus pada intervensi menunjukkan konsekuensi patofisiologis yang luas dalam jaringan
sistem saraf pusat (SSP) ini untuk mengurangi volume infark dan perifer termasuk kekebalan, pernapasan, kemih, kardiovaskular,
mengatasi viabilitas neuron. Lebih banyak gastrointestinal, muskuloskeletal, dan endokrin

Hak Cipta © 2020 Masyarakat Stroke Korea

Ini adalah artikel Akses Terbuka yang didistribusikan di bawah ketentuan Lisensi Creative Commons Attribution Non-Commercial (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/)
yang memungkinkan penggunaan, distribusi, dan reproduksi non-komersial tanpa batas di media apa pun, asalkan karya aslinya dikutip dengan benar.

pISSN: 2287-6391 • eISSN: 2287-6405 http://j-stroke.org 159

 Balch dkk.  Respons Sistemik dalam
Stroke

sistem (Gambar Tambahan 1). Setelah AIS, sebagian besar

sistem organ ini mengalami gangguan mulai dari tingkat Crosstalk antara otak yang terkena
keparahan dari kelainan laboratorium subklinis hingga ar- stroke dan sistem organ akhir
ritmia atau infeksi yang mengancam jiwa (Gambar 1). Dalam
Sekarang diterima secara luas bahwa AIS memiliki
ulasan saat ini, kami membahas mekanisme di mana AIS
konsekuensi dramatis pada keseimbangan yang baik antara
menginduksi respon patofisiologis sistemik ini dan
otak dan seluruh tubuh manusia (Tabel 1, Tabel Tambahan
merangkum manifestasi klinis mereka selanjutnya.
1).9,11 Mengikuti AIS, banyak sistem menunjukkan
perkembangan yang bergantung pada waktu dari perubahan
akut yang diinduksi stroke sebelum defisit kronis
Cidera stroke iskemik
Kekurangan Oksigen dan glukosa
Glutamat eksototoksisitas
Ammation Neuroin Sistem endokrin
Pankreas:
Stres oksidatif
● ○

↓ Insulin
Kematian sel nekrotik dan
apoptoitc Penghalang darah- ○Hiperglikemia
otak membahayakan Reperfusi ○Toleransi glukosa terganggu
Neuroplastisitas maladaptif ● Tiroid:
↓ Serum triiodothyronine
○

● Pineal:
↓ Melatonin
○

Sistem saraf otonom dan aksis HPA ○Gangguan ritme sirkadian

●Hiperaktif
●↑ Katekolamin, glukokortikoid Sistem pernapasan
●Gangguan sistem saraf enterik Radang paru-paru
●

●Fasilitasi disfungsi sistem organ Peningkatan beban bakteri

●

Disfagia / aspirasi
●

Tromboemboli vena
●

Sistem saluran kencing

●Infeksi saluran kemih
●Inkontinensia urin Sistem kardiovaskular
●Volume pasca-residu residual ●Elektrokardiografi abnormal
●Disfungsi ginjal ●Aritmia
●Cidera ginjal akut ●Gagal jantung
●Penyakit ginjal kronis ↑ Biomarker jantung serum
●

●Variabilitas detak jantung

●Takotsubo cardiomyopathy

Sistem pencernaan
● Dysbiosis usus
● Permeabilitas penghalang
● Translokasi bakteri Sistem imun
● Dalam ammasi dan edema Kontraksi / atrofi limpa
●

● Kerusakan mukosa Lalu lintas limfosit

● cking
● Bisul gastrointestinal ke otak
● Fungsi usus berkurang ● Pergeseran sel Th1 ke Th2
● Penurunan motilitas usus ● Limfopenia
● Inkontinensia tinja ● Apoptosis sel imun
● Disfungsi hati ● Mengubah invarian hati
○↓ bilirubin / hemoglobin yang tidak terkonjugasi perilaku sel T pembunuh alami
○↑ Enzim metabolisasi glutamat terkait cedera ○ ● Toleransi endotoksin
Dalam ammasi dan pensinyalan apoptosis ● Imunosupresi

Sistem Kerangka Sistem otot

●Metabolisme tulang yang berubah ●Cacat fungsional
●Berkurangnya kepadatan mineral Tipe myo berⅠ-untuk-Ⅱpergeseran fenotipe
tulang
●

●Atrofi, ↓ sintesis protein

●Peningkatan risiko patah tulang ●↓ Faktor neurotropik yang diturunkan dari otak
●Ost Myostatin, kemokin ammatory pro-in
●↑ E3 ubiquitin ligases, gen yang berhubungan
dengan autophagy

Gambar 1. Efek multi-sistem dari stroke iskemik. Stroke iskemik membuat otak kekurangan aliran darah, memicu kaskade kejadian
neurotoksik yang mengakibatkan peradangan, neurotoksisitas, dan kematian sel (kotak abu-abu). Selain cedera serebrovaskular yang
terjadi, konsekuensi patofisiologis dari stroke iskemik mencapai di luar sistem saraf pusat dan mengatur disfungsi seluruh organisme.
Dalam gambar ini, kompleksitas stroke-pathophys-iology dilihat melalui lensa sistem tubuh manusia. Pengaruh konsekuensi merugikan
yang tidak terbatas mencapai jaringan jantung, endokrin, gastrointesti-nal, limfoid, dan muskuloskeletal, menyoroti persilangan dua arah
antara otak dan setiap sistem organ yang terkena, dan mendukung gerakan stroke sebagai penyakit sistemik.
160 http://j-stroke.org https://doi.org/10.5853/jos.2019.02978
Vol. 22 / No. 2 / Mei 2020

(Gambar 2) .12-14 Perubahan ini diyakini dimediasi Imunodepresi akibat stroke

oleh tiga mekanisme yang tumpang tindih yang
melibatkan jalur imun, otonom, dan motorik (Gambar
3).
Tak lama setelah AIS, keadaan imunodepresi yang parah
terlihat mengakibatkan tingginya insiden infeksi pasca stroke.9,11
Imunodepresi pasca-stroke ini dimediasi oleh aktivasi aksis
hipofisis adrenal (HPA) otonom dan hipotalamus dan interaksi
otak yang terkena stroke dengan sistem kekebalan melalui
aktivasi komplemen dan pelepasan pola molekul
kerusakan (DAMP).15,16Selain itu, aktivasi HPA dianggap sebagai
saluran kritis yang melaluinya banyak sistem lain diregulasi, yang
mengakibatkan ketidakseimbangan jantung, ginjal,
pencernaan. Lebih lanjut, kerusakan jalur motorik sekunder akibat
AIS berkontribusi terhadap pengecilan otot sementara imobilitas
yang terkait meningkatkan risiko trombosis vena dalam (DVT) dan
emboli paru (PE) (Tabel 1). Faktor-faktor ini tumpang tindih yang
mengakibatkan morbiditas dan mortalitas AIS yang memburuk
(Gambar 3). Pada bagian berikut, mekanisme yang tumpang
tindih ini dan implikasi klinis selanjutnya dibahas secara lebih
rinci.
Dalam beberapa jam setelah AIS, aktivasi otonom dan pelepasan
DAMP memengaruhi berbagai sel imun dalam tubuh. Sel imun
dari populasi limfoid di limpa, jaringan limfoid terkait usus (GALT),
dan sumsum tulang mencapai vaskula dan parenkim otak. 17,18
Bersama dengan mikroglia residen, neutrofil yang tiba, monosit /
makrofag, dan limfosit-bawaan bawaan (mis., Sel pembunuh
alami [NK] merespons dengan memproduksi mediator
terkait proinflamasi, setelah itu aktivasi sel T dan sel B memberikan
respons adaptif.17-19 Peran sub-set sel-T telah diselidiki secara
menyeluruh, di mana T-helper pro-inflamasi (Th1), Th17,-sel-T,
dan dan klaster diferensiasi 8+ (CD8 +) sel-T mempromosikan awal
kerusakan jaringan, meningkatkan kerusakan sawar darah otak,
dan berkontribusi pada apoptosis neuron. 19Setelah fase aktivasi
akut ini, perubahan anti-inflamasi yang tiba-tiba terjadi. Proses ini
dianggap dimediasi oleh disfungsi otonom dan neuroendokrin,
penonaktifan monosit, dan kerusakan sel NK yang menekan
aktivitas imun. Selain itu, mobilisasi perifer dan apop-tosis
menurunkan jumlah limfosit darah hingga setengahnya. 20
Pergeseran ke sel anti-inflamasi Th2 anti-inflamasi dan ekspansi
protein kotak pelindung forkhead P3 + (FoxP3 +) regulator sel-T
(Treg)

Tabel 1. Komplikasi sistemik dari stroke iskemik

Komplikasi Karakteristik oleh Patofisiologi yang mendasari Referensi
Infeksi Biasanya pneumonia terkait stroke, infeksi saluran kemih Immunodepresi, usus P. 15,20,27,35-37
dysbiosis, otonom C. 8,24,34,43,44,47-49,52,56
aktivasi, imobilitas
Risiko VTE tinggi, menghasilkan pengembangan DVT dan transfer
Emboli paru ke Disfungsi otonom,
peredaran paru-paru imobilitas, koagulan C. 100-102.111
aktivasi pasca infeksi
EGFR rendah, inkontinensia, pengembangan AKI / CKD /
Disfungsi ginjal ESRD Keluaran simpatik, P. 112
peradangan C. 76-79.113.114
Disfungsi jantung Aritmia jantung, disfungsi sistolik, kelainan EKG, diam Pensinyalan simpatik, P. 7,62
iskemia miokard, henti jantung, kardiomiopati Takotsubo modulasi vagal C. 10,57-61,63,64
Kekhawatiran Kerusakan otot usus, penurunan motilitas usus, perdarahan
gastrointestinal GI, Disfungsi otonom, P. 66
disfungsi usus dysbiosis usus C. 65,67
Disfungsi hati Aktivasi inflamasi / apoptosis hati, ketogenesis hati, Gelombang katekolamin, P. 71-74
pensinyalan insulin hati, peningkatan tekanan ER, dimediasi noradrenergik C. 68
mengubah kadar enzim bilirubin / hati persarafan
Ketidakseimbangan
endokrin Penurunan pelepasan insulin, hiperglikemia; menurun T3, tiroid Pensinyalan simpatik; P. 84,85
ketidakseimbangan, berkurangnya perlindungan saraf
terkait T3; menurun mediator inflamasi, C. 80-83,86
melatonin, gangguan sirkadian, dan gangguan tidur,
berkurang glukokortikoid; otonom
perlindungan saraf terkait melatonin gangguan
Penurunan Keropos tulang, gangguan remodeling, peningkatan risiko patah
muskuloskeletal tulang, BMD rendah / Aktivasi simpatik, P. 13.104.105.107
BMC; represi otot rangka yang ditekan, katabolik meningkat imobilitas C. 103.109.115
aktivitas, atrofi, pensinyalan inflamasi yang berubah,
myofiber
pergeseran fenotip, cacat fungsional
P., studi praklinis; C., studi klinis; VTE, tromboemboli vena; DVT, trombosis vena dalam; eGFR, perkiraan laju filtrasi glomerulus; AKI,
cedera anak akut; CKD, penyakit ginjal kronis; ESRD, penyakit ginjal stadium akhir; EKG, elektrokardiografi; GI, gastrointestinal; ER,
retikulum endoplasma; T3, triiodo-thyronine; BMD, kepadatan mineral tulang; BMC, kandungan mineral tulang.

https://doi.org/10.5853/jos.2019.02978 http://j-stroke.org 161

Balch dkk.  Respons Sistemik dalam Stroke

Imunosupresi
Disfungsi neuro-endokrin
Patologi

Dysbiosis usus
Pergeseran fase gelombang melatonin

Renovasi unit motor; pergeseran fenotipe saya

24 jam 1-3 hari 1 minggu 3 bulan 6 bulan 1+ tahun

Atrofi limpa
Radang paru-paru*; Infeksi saluran kemih*; infeksi lain *
Infark miokard; henti jantung / gagal / kematian
Trombosis vena dalam; emboli paru*
Limfositopenia * Hiperglikemia * gangguan toleransi glukosa; perkembangan menjadi diabetes
Disfagia *
Bisul *
Manifestasi klinis

Kardiomiopati; aritmia; kelainan elektrokardiografi *

Cidera ginjal akut *
Gangguan motilitas usus
Penyakit ginjal kronis; perkembangan menjadi penyakit ginjal stadium akhir

Pengeluaran otot rangka akibat stroke

Osteopenia / osteoporosis
Gangguan tidur*

Gambar 2. Kerangka waktu komplikasi sistemik setelah stroke. Respons sistemik terhadap stroke iskemik hadir secara klinis dalam
beberapa jam dan terus berkembang jauh di luar kepulangan rumah sakit. Meskipun beberapa bersifat sementara, banyak komplikasi
terjadi secara kronis dalam bulan-bulan dan tahun-tahun berikutnya. Garis waktu ini merangkum jendela onset dan evolusi manifestasi
klinis (misalnya pneumonia) dan patologi terkait (misalnya imunosupresi). Grafik otak dibuat dengan BioRender. * Menunjukkan prediktor
hasil yang buruk.

M. ot

ata
u hal
Sebu
Jantung ah w

Fungsiona
t

l h y
Sebua
aritmia h s
d
penurunan nilai

Keropos tulang
saya
r

kamu
t Stroke iskemik
Kardiomiopati Imobilitas hal neurotoksisitas, kematian neuron
Kerangka
n

saya Otak dalam ammasi, rilis DAMP,

Hai

Kelenjar penurunan otot

SE endokrin
BU ketidaksei
AH mbangan SNS, HPA, PNS
kamu Motor hiperaktifasi
t
DVT penurunan
nilai
Komplikasi GI /
pe /
Hai

n
Hai Disabilitas
m
saya

/
disfungsi usus Muskuloskeletal
Bisul
c

n menurun, imobilitas, Dysbiosis usus

e
Dysbiosis usus
kamu pasca stroke

e disabilitas
r
Hai

n GALT,
usus
r Hati berubah Infeksi saluran kemih Imunitas perifer permeabilitas,
bakteri

Hai
c
n e
pensinyalan dan metabolisme aktivasi, limpa translokasi
h
saya

atrofi, limfopenia
y
hal Sebuah
Terkait stroke
e
r
c Ginjal Imunodepresi akibat stroke
t
saya tio radang paru-paru

Se
v

bu penyelewengan
ah fungsi
n
n
io
s
s
e
r
hal

S t
n
Hai
d
e

r
Hai
ke kamu
m

-
diducedim
Gambar 3. Sekuel patofisiologis dari stroke iskemik. Dampak stroke iskemik mencapai proporsi sistemik melalui evolusi tiga utama patofisiologi:
imunodepresi akibat stroke, disfungsi otonom dan neuroendokrin, dan gangguan jalur motorik (diagram alir). Setiap patho-fisiologi kemudian
memfasilitasi perkembangan komplikasi klinis yang merugikan yang diamati di luar otak yang terkena stroke (diagram Venn). Meskipun ada banyak
tumpang tindih antara patofisiologi yang berpengaruh dan komplikasi yang terjadi, angka ini menyajikan gambaran yang disederhanakan tentang
bagaimana se-quelae patofisiologis stroke iskemik memuncak dalam sejumlah besar komplikasi klinis. GI, gastrointestinal; DVT, trombosis vena
dalam; PE, emboli paru; DAMP, pola molekul terkait kerusakan; SNS, sistem saraf simpatik; HPA, aksis adrenal hipofisis hipotalamus; PNS, sistem
saraf parasimpatis; GALT, jaringan limfoid terkait usus.

162 http://j-stroke.org https://doi.org/10.5853/jos.2019.02978

Vol. 22 / No. 2 / Mei 2020 mengandung DNA mitokondria menunjukkan keadaan
refraktori yang sama.8
Sel T pembunuh alami invarian (iNKT) adalah kelompok unik
melindungi terhadap peradangan saraf lebih lanjut. 21
dari sel imun bawaan yang mensurvei darah untuk sirkulasi
Sementara membatasi cedera otak imunologis yang
imunimunogen. Data terbaru menunjukkan sel iNKT dalam
berlebihan, kapasitas kekebalan yang berkurang mencegah
sinusoid hati mendeteksi dan merespons cedera otak. 25 Setelah
respon inflamasi yang memadai terhadap infeksi.15 Meskipun
oklusi arteri serebral tengah (MCAO), sel iNKT menunjukkan
mekanisme pasti dari aktivasi kekebalan yang cepat dan
penurunan aktivitas perayapan khusus untuk iskemia serebral,
imunodepresi yang berlawanan tidak sepenuhnya dipahami,
karena reperfusi iskemia bagian belakang tidak memiliki efek
peserta yang diketahui dalam komunikasi kekebalan otak
pada mobilitas iNKT.25Perubahan pasca-stroke pada perilaku
setelah stroke dijelaskan di bawah ini.
iNKT juga berkontribusi pada penekanan imunode dan
peningkatan risiko infeksi. Sementara nomor iNKT adalah
DAMP dan toleransi endotoksin
DAMP adalah biomolekul intraseluler yang memulai respons imun
setelah dilepaskan dari sel nekrotik. Setelah dideteksi oleh https://doi.org/10.5853/jos.2019.02978
reseptor pengenalan pola pada sel-sel kekebalan tubuh
(misalnya, reseptor untuk produk akhir glikasi lanjut [RAGE],
reseptor seperti tol [TLR]), DAMP secara akut memperkuat
produksi sitokin pro-inflamasi.15 Reaksi imun yang sangat besar
ini mengutip migrasi monosit imatur dari sumsum tulang,
proliferasi sel penekan yang berasal sumsum tulang di limpa,
limfopenia, dan apoptosis sel imun. 22,23 Kelelahan akibat fungsi
monosit yang disebabkan oleh DAMP menghasilkan keadaan
toleransi endotoksin, suatu fenomena yang melindungi otak yang
terkena stroke dari kerusakan lebih lanjut, tetapi membuat sel-sel
kekebalan tubuh tidak mampu memperoleh reaksi proinflamasi
yang memadai untuk dihina.8
Monosit dari pasien AIS menunjukkan penurunan ekspresi
permukaan dari kompleks histokompatibilitas utama (MHC)
molekul II yang berhubungan dengan antigen leukosit
manusia yang berhubungan dengan D (HLA-DR) dan
akibatnya ada dalam keadaan penyajian antigen yang
berkurang. 24 Protein mobilitas tinggi kelompok yang
berhubungan dengan kromatin neuron neuronal terkait protein
(HMGB1), DAMP penting dalam patologi stroke, meningkat
dalam serum dalam beberapa jam.15 Kedua penanda
imunodepresi, MHC II dan HLA-DR yang rendah pada hari
pertama pasca stroke memperkirakan infeksi hingga 2 minggu
kemudian,24 sementara pemblokiran praklinis dari jalur
HMGB1-RAGE pada imunodepresi yang memanjang dan
inaktivasi limfosit.22DAMP mitokondria juga secara nyata
meningkat dalam plasma setelah stroke. DNA mitokondria
yang bersirkulasi sangat berkorelasi dengan gangguan
respons monosit keadaan refrakter dan infeksi.8 Selain itu,
monosit sehat yang dikultur dalam serum pasien stroke yang
 Menariknya, splenecto-my segera sebelum induksi stroke
tidak meningkatkan volume infark atau respons
17,30
neuroimun, meskipun varians dalam model stroke,
tidak diubah oleh limfopenia yang diinduksi oleh stroke,
pemulihan pasca operasi, dan kompensasi imun memerlukan
penanda aktivasi CD69 meningkat pada populasi darah
penyelidikan lebih lanjut.10,30
perifer dan hati iNKT setelah MCAO sebelum perubahan
sitokin anti-inflamasi. Infiltrasi Neu-trofil, edema, dan beban Dysbiosis usus
bakteri juga meningkat di paru-paru dalam waktu 24 jam, Populasi mikroba di saluran usus berinteraksi dengan GALT
25 khusus untuk mengatur homeostasis sel-T dan membangun
konsisten dengan hasil klinis.
sistem kekebalan yang matang. Gangguan mi-crobiome usus,
Volume limpa dan siklus sel atau dysbiosis usus, diamati setelah AIS. 14 Karena metabolit
Limpa adalah organ limfoid yang berfungsi dalam penyaringan mikroba mempengaruhi polarisasi kekebalan tubuh, dys-biosis
darah dan respons imun. Studi stroke praklinis usus mempengaruhi populasi limfosit usus. 31 Karena perannya
menggambarkan penurunan segera dalam volume limpa dan
dalam respon imun dan peradangan sistemik, dysbiosis usus
antigen sel-T mensponsori kembali.20,23 Demikian pula, ditangani dalam konteks disregulasi neuroimun.
penderita stroke mengalami atro-phy limpa dengan ekspansi Menanggapi stres inflamasi dan mengubah komunikasi
ulang yang dimulai setelah 48 jam.12 Didorong oleh vagal dengan saluran usus, dysbiosis usus setelah stroke
hiperaktivasi simpatis, kontributor kontrasepsi lien termasuk ditandai dengan penurunan keragaman spesies,
pelepasan sel imun diikuti oleh apoptosis subset limfosit- ketidakseimbangan dalam dominasi filum, dan perubahan
limfosit: sel B-, T-, dan NK.16,20,26 Mengkonfirmasi dampak produksi metabolit.14,32 Secara praklinis, dysbiosis langsung
apoptosis dalam imunodepresi, pengobatan eksperimental memicu sel-T inflamasi dalam usus, yang kemudian
dengan inhibitor caspase sistemik quinolyl-valyl-val-metil-
diperdagangkan ke otak dan memperburuk evolusi stroke. 31
aspartil - [- 2,6-difluorophenoksi] -metil keton (Q-VD-OPH)
Rekolonisasi tikus bebas kuman dengan bakteri dysbiotik dari
meminimalkan cedera otak stroke , meningkatkan
tikus yang terkena stroke menghasilkan lesi dan defisit yang
kelangsungan hidup splenocyte, dan mengurangi
lebih besar setelah MCAO, sementara transplantasi tinja yang
bakteremia.27
sehat juga mikrobiota yang tidak diformalkan, mengurangi
Untuk menggambarkan peran limpa dalam cedera stroke,
ukuran infark, dan mengurangi pro
studi praklinis independen menunjukkan splenektomi 2
minggu sebelum MCAO28 atau beberapa jam
http://j-stroke.org 163
29
kemudian penurunan volume in-farct dan defisit neurologis.
hubungan klinis antara dysbiosis dan hasil stroke masih harus
dibangun.

polarisasi sel T inflamasi.14 Setelah pergeseran imunosupresif Konsekuensi sistemik dari

pasca-stroke, sel dendritik kelenjar getah bening mesenterika imunodepresi akibat stroke
mendorong migrasi Treg pelindung ke usus untuk Penekanan kritis pada sistem kekebalan memanifestasikan
19
menurunkan γδ pergerakan sel T ke otak. Dibandingkan secara klinis sebagai infeksi, termasuk pneumonia terkait
dengan tikus dengan dysbiosis yang kurang parah, tikus stroke (SAP) dan infeksi saluran kemih (ISK), komplikasi yang
dengan dysbiosis yang berlebihan memiliki lebih banyak sel T,
paling sering ditemukan pada pasien stroke.36
lebih sedikit Treg, infark yang lebih besar, dan defisit
neurologis yang lebih besar.33
Pneumonia terkait stroke
Secara klinis, pasien AIS mengalami perubahan jumlah bakteri
Studi Murine melaporkan peningkatan beban bakteri di paru-paru
tinja dan kadar asam organik, serta biomarker metabolisme dan
dan darah pe-ripheral sebesar 24 jam pasca-MCAO. 20
peradangan yang terganggu.32 Mikroflora usus lebih lanjut
Menghambat aktivitas sympa-thetic dengan β-blocker,
terganggu oleh pemberian antibiotik untuk pengendalian infeksi. 34 bagaimanapun, mencegah infeksi bakteri dan mengurangi angka
Edema usus dan inflamasi setelah stroke eksperimental kematian yang menyoroti peran aktivasi sistem sym-pathetic. 20,37
membahayakan fungsi sawar mukosa dan memungkinkan
Immunodepresi lebih lanjut diperlihatkan dengan menggunakan
translokasi bakteri ke berbagai organ. 35 Memang, bakteremia oc- pajanan Streptococcus pneumoniae: sementara 200.000 unit
curved akut setelah stroke hewan pengerat 34 dan diamati pada pembentuk koloni (CFU) diperlukan untuk menyebabkan
14
pasien AIS saat masuk. Mikroba yang terdeteksi di paru-paru pneumonia pada hewan palsu, hanya 200 CFU yang diperlukan
berasal dari usus kecil inang, dengan translokasi ke limpa, hati, pada tikus percobaan, lagi-lagi dapat dicegah dengan blok
dan kelenjar getah bening mesenterika sedini 24 jam. 34,35
Temuan simpatik ade.37 Limfopenia yang nyata dicegah melalui
ini menunjukkan dysbiosis usus adalah konsekuensi dan penyumbatan reseptor glukokorti-koid, sementara HPA dan
kontributor berikutnya untuk stroke pathophysiol-ogy, meskipun inisibisi simpatis terlindungi dari apoptosis limfosit.18
 Stimulasi parasimpatis yang diinduksi stroke secara luas Balch dkk.  Respons Sistemik dalam
Stroke
diterima sebagai kontributor lain infeksi melalui inisiasi jalur
anti-inflamasi.14,38,39 Pensinyalan vagina dan target aktivasi
cholin-ergic reseptor α7-nicotinic acetylcholine (α7-nAChR) makrofag alveolar imun yang menetap.40 Tikus setelah MCAO
lintas tipe sel, termasuk sel epitel paru dan disajikan dengan respons parasimpatis dan pneumonia yang
signifikan, sementara vagotomi atau defisiensi α7-nAChR
164 http://j-stroke.org mempertahankan pertahanan imun paru yang dipertahankan
dan mencegah SAP.40
Secara klinis, SAP adalah komplikasi utama AIS yang
memengaruhi sepertiga pasien. 41 Berbeda dengan data praklinis,
studi manusia yang memanfaatkan β-blocker untuk mengatasi
laporan infeksi bercampur, berasal dari pelindung42 untuk yang
tidak menguntungkan.43 Aspirasi adalah mekanisme penting SAP
lainnya,9meskipun langkah-langkah pencegahan saja tidak
menghilangkan infeksi. Memang, penelitian multi-pusat
menetapkan disfagia dan imunodepresi sebagai prediktor
24
independen SAP. Disfagia berkorelasi dengan SAP hanya pada
pasien dengan HLA-DR monositik rendah, menunjukkan skrining
untuk disfagia dan imunosupresi dapat mengidentifikasi risiko
SAP.24 Meskipun SAP terkait dengan penurunan fungsional dan
mortalitas,36 pemberian antibiotik profilaksis gagal untuk
44,45
meningkatkan hasil dalam uji klinis. Hal ini menekankan pada
kesenjangan pengetahuan tentang mekanisme patofisiologis yang
kompleks dari imunodepresi pasca-stroke dan poros paru-otak
yang rapuh.

Infeksi saluran kemih

Keparahan AIS adalah prediktor independen ISK 41 yang pada
gilirannya terkait dengan hasil yang lebih buruk, tinggal di rumah
sakit lebih lama, dan hasil pemulangan yang buruk. 41 Meskipun
menurunkan frekuensi ISK, antibiotik profilaksis tidak
menguntungkan hasil fungsional atau mengurangi mortalitas
dalam uji klinis yang mirip dengan SAP. 46 Faktor risiko termasuk
penggunaan kateter, inkontinensia, dan volume urin residual
pasca-void,47 meskipun tingkat tinggi ISK telah dilaporkan dalam
kohort pasien baik dengan (50%) dan tanpa (24%) kateter yang
tinggal.48 Program yang mendorong penilaian rutin, menghentikan
pesanan, atau melepas lebih awal mengurangi durasi kateter dan
insiden ISK,49 seperti halnya mengukur volume urin pasca-void
dengan ultrasound kandung kemih portabel.47 Kateter antimikroba
atau antibiotik-im-hamil telah terbukti menunda atau mencegah
bac-teriuria, tetapi bukti pengurangan ISK jarang terjadi. 50 dan
menyoroti kompleksitas sistem kekebalan setelah stroke.

Disregulasi otonom dan

neuroendokrin
Disregulasi sistem otonom dan HPA memiliki efek luas pada
semua organ tubuh (Gambar 3). Mekanisme di mana sistem
otonom berkomunikasi dengan sistem im-mune perifer telah
diselidiki secara menyeluruh dan akan dibahas secara
mendalam terlebih dahulu.

Hiperaktif simpatis
Lonjakan sitokin pro-inflamasi setelah AIS mengaktifkan
https://doi.org/10.5853/jos.2019.02978
Vol. 22 / No. 2 / Mei 2020
https://doi.org/10.5853/jos.2019.02978

sistem saraf simpatis (SNS), yang memicu produksi

katekolamin di medula adrenal dan teralis saraf simpatis. 20 Ini
memulai mobilisasi sel-sel kekebalan tubuh, merangsang
apoptosis mereka, dan menghambat produksi sitokin lebih
lanjut.20 Studi Mu-rine mengidentifikasi aktivasi simpatis
sebagai penyebab langsung infeksi bakteri spontan setelah
stroke,20 sementara penghambatan farmakologis dari reseptor
adrenergik lien menurunkan volume infark, mempertahankan
berat limpa, dan melindungi terhadap beban bakteri yang
tinggi.51 Meskipun splenektomi protektif, denervasi saja tidak
mengubah berat limpa atau volume infark51menyarankan
peran pengaturan untuk beredar katekol-amina atas
persarafan simpatis langsung. Memang, pasien dengan
infeksi pasca-stroke datang pertama dengan peningkatan
kadar cate-cholamine.52
Di sisi lain, persarafan yang dimediasi noradrenergik, bukan
input humoral, bertanggung jawab atas perilaku iNKT pasca-
stroke. Injeksi langsung norepinefrin ke dalam hati tikus yang
dioperasikan secara palsu meniru respons iNKT imunosupresif
terhadap stroke dan peningkatan risiko infeksi, sedangkan
penghambatan reseptor β-adrenergik atau pengurangan terminal
saraf noradrenergik hepar melemahkan pergeseran imunosupresif
yang diinduksi oleh MCA pada tikus, 25 mirip dengan hasil di

limpa.51

Disregulasi aksis HPA

Terlalu aktif aksis HPA melepaskan glukokortikoid dari korteks
adalum, mempromosikan pergeseran imunosupresif ke
20
produksi sitokin anti-in-flammatory. Glukokortikoid telah
terbukti menghambat produksi sitokin pro-inflamasi juga, dan
menghambat proliferasi sel imun untuk mempromosikan
apopto-sis.53 Secara klinis, AIS memicu peningkatan kortisol
secara tiba-tiba, yang terkait dengan infeksi pasca-stroke,
mortalitas, dan ketergantungan fungsional.54 Pemblokiran
reseptor glukokortikoid eksperimental mencegah limfopenia
yang berhubungan dengan imunosupresif.18,20 Banyak
penelitian melaporkan gangguan pola kortisol diurnal setelah
stroke, meskipun implikasi penuh dari pergeseran tetap tidak
diketahui.54

Aktivasi vagal parasimpatis

Sistem saraf parasimpatis terlibat dengan regulasi neuroim-mune
setelah stroke melalui stimulasi inflamasi saraf vagus. 40
Pelepasan asetil-kolin selanjutnya mengaktifkan α7-nAChR,
memicu jalur anti-inflamasi kolinergik vagal 55yang menghambat
aktivitas makrofag proinflamasi. Studi menggunakan stimulasi
vagal38 dan agonis α7-nAChR39mengkonfirmasi keterlibatan vagal
/ α7-nAChR dalam mengurangi peradangan serebral.
Konsekuensi lain dari aktivasi vagal parasimpatis adalah efeknya
pada otak dan populasi regional sel NK pada tikus.

dan pasien.26Penurunan NK yang terjadi pada saat itu
menurun pada saat ini, tetapi sebaliknya — peningkatan
awal, kemudian kontraksi berikutnya — diamati di otak.
Selain itu, paparan kolinergik menekan fungsi NK di otak
tetapi tidak di pinggiran.26 Ini menunjukkan mekanisme
spesifik-kompartemen dapat menjadi target ideal untuk
mencegah penekanan imunode di perifer sambil
membiarkan pergeseran pelindung di otak tidak terganggu.
Konsekuensi sistemik dari disregulasi
otonom / neuroendokrin
Overtimulasi simpatis, HPA, dan jalur parasimpatis memediasi
perkembangan penyakit sistemik, memicu kaskade klinis
komplikasi jantung, gastrointestinal, hepatic, real,
endokrin.
Disfungsi kardiovaskular
Keparahan stroke, kecacatan, dan mortalitas lebih tinggi pada
pasien dengan fungsi jantung yang lebih rendah. 56,57 Sebaliknya,
AIS menginduksi disfungsi jantung tanpa faktor risiko sebelumnya
atau ketidaknyamanan jantung yang sudah ada sebelumnya. 57,58
Ini bermanifestasi dengan kelainan elektrokardiografik,
peningkatan serum jantung troponin T tanpa adanya infark
miokard, fungsi jantung yang tertekan pada fase akut, atau
komplikasi parah seperti aritmia atau henti jantung. 56-58 Secara
presentasi dan tingkat lateralitas masih kontroversial. 63,64
Gangguan pencernaan dan metabolisme
Disfungsi otonom mengganggu komunikasi enterik dan,
akibatnya, fungsi pencernaan. Kontributor tambahan termasuk
tidak aktif, diet, dan berbagai obat. 65 Studi praklinis dan klinis
sama-sama melaporkan disfungsi usus dan gangguan
pencernaan setelah stroke.14 Berkurangnya motilitas usus
menyebabkan konstipasi dan inkontinensia fekal onset baru
pada setengah dari pasien AIS.65 Studi tikus mengidentifikasi
kerusakan histologis, edema lambung, hiperemia, komposisi
seluler yang berubah, dan erosi hemoragik mukosa lambung
setelah stroke,66 yang hadir secara klinis sebagai bisul.67
Terapi penekan asam dapat mengurangi perdarahan
gastrointestinal,67 tetapi peradangan usus yang tersembunyi,
dysbiosis usus, dan kontributor otonom tetap ada.
Homeostasis metabolik di hati terganggu setelah AIS dan
berkorelasi dengan volume infark.68 Stroke dikaitkan dengan
kadar bilirubin dan hemoglobin yang tidak dikonjugasi yang
dikurangi saat masuk68 sementara meningkatkan
metabolisme glutamat yang terkait dengan cedera hati (misalnya,
glutamat oksaloasetat transami-nase [GOT]), kemungkinan
dorongan untuk glutamat me-tabolisme perifer sebagai respons
kebetulan, 19% dari pasien AIS memiliki kejadian jantung serius
atau fatal dalam 3 bulan pertama. 10
Takotsubo cardiomyopathy (TTC) adalah pelemahan
transien yang diinduksi stres dan menggembungnya ventrikel
kiri yang terlihat pada sebagian pasien AIS. Biasanya
asimptomatik, TTC dapat meniru infark miokard pada
biomarker cedera dan elektro-kardiografi dan dikaitkan
dengan infark insular dan hasil yang buruk. 59,60 Fungsi jantung
biasanya kembali normal selama beberapa minggu, tetapi
kasus yang parah meningkatkan risiko emboli jantung, gagal
napas, dan kematian.59
Disfungsi jantung setelah AIS telah dikaitkan dengan
ketidakseimbangan simpatis dan parasimpatis. Satu studi
menegaskan overstimulasi persarafan simpatis jantung dengan
menggunakan enzim pembatas laju sintesis katekolamin tyrosine
hy-drolase.7 Hiperstimulasi simpatis juga menumpulkan pengaruh
dan
vagal, sebagaimana dikonfirmasi pada pasien stroke melalui
pengujian variabilitas detak jantung. 61 Aktivasi HPA dan nu cleus
output hipotalamus paraventrikular juga mendorong aritmia
jantung dan gangguan curah jantung pada model tikus.62Daerah
otak yang memiliki minat kardiovaskular adalah batang otak
(misalnya medula ventrolateral rostral) dan korteks insular.
Hipotesis lateralitas mempertahankan korteks insular kiri dan
kanan masing-masing mengontrol aktivitas parasimpatis dan
simpatis jantung, dan sementara studi pasien menunjukkan
peningkatan keparahan disfungsi jantung dengan stroke insular,
http://j-stroke.org 165
terhadap pelepasan glutamat dari otak iskemik.68 Sumber plasma
dan neuronal dari GOT mendukung pembersihan 69 dan
70
metabolisme glutamat eksitotoksik setelah AIS masing-masing,
meskipun implikasi GOT hati pasca-stroke belum terungkap.
Selain itu, stroke eksperimental mempromosikan in-flammation,
fragmentasi DNA, dan pensinyalan apoptosis di hati melalui
aktivasi kinase (yaitu, c-JUN N-terminal ki-nases [JNKs], kinase
yang diatur sinyal ekstraseluler [ERKs]).71 Pensinyalan insulin hati
yang dikompromikan, peningkatan ekspresi gen glukoneogenik,
dan peningkatan stres retikulum endoplasma telah dilaporkan di
hati dan dikaitkan dengan lonjakan katekolamin pasca stroke.72
Ketogenesis hati adalah gangguan hati lain yang terlihat pada
model hewan. Tikus yang terkena stroke mengembangkan
ketogenesis ketika diberi makan makanan kaya lemak, bahkan
ketika makanan itu tidak cukup untuk memicu ketosis sebelum
stroke.73 Fenomena ini mungkin memiliki peran potensial dalam
angiogenesis dan perlindungan saraf setelah AIS.74
Disfungsi ginjal
Hiperaktivasi otonom yang disebabkan oleh stroke membawa
peningkatan aktivitas simpatis dan peradangan sistemik, yang
enzim
mengganggu homeostasis ginjal.75 Hingga sepertiga dari pasien
stroke mengalami gangguan ginjal selama dirawat di rumah
sakit.76 Pasien AIS dapat mengalami cedera ginjal akut,
didefinisikan sebagai penurunan produksi urin atau peningkatan
kreatinin serum absolut dalam waktu 48 jam.77 Faktor-faktor yang Balch dkk.  Respons Sistemik dalam
Stroke
berpengaruh di luar aktivitas simpatik termasuk hidrasi

166 http://j-stroke.org status, kontras nefrotoksisitas, dan intervensi vaskular. 77

Korban stroke juga dapat menderita perkembangan penyakit
ginjal kronis yang dapat berkembang menjadi penyakit ginjal
stadium akhir.78 Disfungsi ginjal pasca stroke pada saat rawat
inap merupakan indikator prognostik mortalitas pada 10
tahun76 dan dengan demikian mendukung kasus untuk
identifikasi dan manajemen.
Gangguan lain termasuk inkontinensia urin, dengan atau tanpa
urgensi, pada setengah dari pasien AIS. Mengingat kontrol neuro-
logis yang kompleks atas berkemih, ukuran lesi mungkin menjadi
perhatian yang lebih besar daripada lokalisasi spesifik ke area

otak tertentu.79

Ketidakseimbangan endokrin
Pensinyalan simpatis yang diinduksi stroke ke pankreas
menghambat pelepasan insulin, membuat hiperglikemia
sering terjadi setelah stroke bahkan pada pasien non-
diabetes.80 Hiperglikemia biasanya terjadi setelah periode
akut untuk melibatkan gangguan glukosa saat dikeluarkan
atau berkembang menjadi diabetes.80 Sementara hiper-
glikemia dikaitkan dengan infark yang lebih besar dan
fungsi-hasil yang lebih buruk, uji klinis tidak menemukan
manfaat terapi untuk kontrol glukosa darah intensif,
mencatat hipoglikemia terinduksi adalah perhatian yang
sama.81
Kadar hormon tiroid triiodothyronine (T3) yang rendah telah
diamati segera setelah stroke pada lebih dari separuh pasien,
terlepas dari kondisi tiroid yang sudah ada sebelumnya. 82 T3
serum rendah dan autoantibodi tiroid positif dikaitkan dengan
hasil yang lebih buruk setelah SIA. 82,83 Pemberian T3
eksperimental setelah MCAO mengurangi edema serebral
dengan menghambat ekspresi aquaporin-4 (AQP4), 84tetapi
suplementasi T3 klinis belum diuji. Penjelasan yang mungkin
dari gangguan hormon tiroid setelah AIS termasuk pro-
inflamasi media-tor dan pengaruh glukokortikoid.82
Stroke mengganggu ritme sirkadian dan produksi
melatonin, bahkan ketika lesi tidak memengaruhi kontrol
kelenjar pineal.85 Sebuah studi praklinis mengamati
perubahan fase pelepasan melatonin setelah stroke, 85 dan
studi AIS klinis melaporkan penurunan mela-tonin pada hari
pertama.86 Pengobatan melatonin adalah neuroprotective
setelah rodent stroke, di mana mekanisme yang diusulkan
adalah mitochon-drial apoptosis pathway inhibition dan
promosi neuronal survival pathway,87 menyarankan
penurunan melatonin setelah stroke mungkin dari
metabolisme yang cepat untuk memerangi kerusakan akibat
stroke.

Gangguan jalur motor

Kelemahan fokus sebagai akibat gangguan jalur motor
umumnya terlihat pasca-AIS.1,2,5 Selain lesi sistem motorik, https://doi.org/10.5853/jos.2019.02978
patofisiologi kerusakan motorik juga berasal dari respons
neuroplastik, yang mengubah hulu / hilir.
Vol. 22 / No. 2 / Mei 2020 dengan blokade reseptor β2-adrenergik.104 Seperti halnya,
penanda pembentukan tulang serum N-terminal propeptide dari
procollagen tipe 1 (PINP) menurun tanpa aktivitas
streaming jaringan tanpa lesi. 88 Kemajuan neuroimaging
(misalnya, pencitraan resonansi magnetik fungsional) memupuk
https://doi.org/10.5853/jos.2019.02978
studi rinci pemetaan motor setelah stroke. 89 Pengujian pasien
stroke menemukan hubungan fungsional antara aktivitas kortikal
dan output otot secara nyata berkurang pada fase akut dan tetap
seperti itu bahkan ketika kinerja motorik membaik.90 Menariknya,
pasien tanpa perbaikan nyata masih menunjukkan perubahan
kompleks dari waktu ke waktu karena konektivitas jaringan
motor.91 Mekanisme pemulihan fungsional motor yang diinkarasi
dengan inklusif termasuk tunas aksonal, 92,93 perbaikan materi
putih,94 neurogenesis,95 dan reorganisasi jaringan ip-silesional /
contralesional.96 Sama seperti konsekuensi kecacatan stroke
secara maladaptif mengubah peta-ping kortikal dan menghambat
pemulihan,97 intervensi yang menargetkan reorganisasi
neuroplastik bermanfaat dapat memperkuat saluran dan
98,99
meningkatkan pemulihan.

Konsekuensi sistemik dari

gangguan jalur motorik dan
imobilitas
Gangguan jalur motor dan imobilitas sekunder menghasilkan
peningkatan risiko pembentukan tromboemboli vena (VTE)
dan dampak luas terhadap sistem muskuloskeletal.

Trombosis vena dalam dan emboli paru

Risiko VTE pasca stroke berkisar dari 8% hingga 30% dan tidak
terkait dengan keparahan AIS. 1.100.101 Terutama pada fase akut
ketika hemodinamik, peradangan, dan senyawa imobilitas, DVT
dapat berkembang dan berjalan ke paru-paru, menghasilkan PE
yang mengancam jiwa.100 Predisposisi aterosklerotik dieksplorasi
sebagai hubungan potensial antara AIS dan VTE, tetapi
penyebabnya tidak mungkin ditentukan. 101 Infeksi, bagaimanapun,
dikaitkan dengan aktivasi sistem koagulasi dan imobilisasi. 101
Dengan demikian, infeksi terkait stroke, aktivitas prothrombotik,
in-flammation, dehidrasi, dan imobilitas semuanya berperan
dalam pengembangan VTE setelah stroke. 101 Dosis DVT kimiawi
profilaksis dan kompresi pneumatik intermiten mengurangi DVT
pada pasien AIS.4,102

Keropos tulang dan gangguan remodeling

Pasien stroke kronis mengalami keropos tulang karena kepadatan
mineral menurun secara signifikan dalam satu tahun dan risiko
patah meningkat hingga 7 kali lipat. 103 Patofisiologi kehilangan
tulang melampaui imobilitas dan penumpukan berat asimetris
hingga gangguan pusat otak pusat yang mengendalikan
homeostasis tulang.104 Lesi vestibular telinga dalam pada tikus
menurunkan pembentukan tulang tanpa mempengaruhi resorpsi
atau aktivitas alat gerak;104 perubahan-perubahan dalam
metabolisme tulang ini disebabkan oleh aliran SNS dan dicegah
 http://j-stroke.org 167

tingkat pada tikus MCAO, tanpa perubahan penanda

resorpsi C-ter-minal telopeptide tipe I kolagen (CTX) .
105 Investigasi lebih lanjut diperlukan untuk
menentukan jalur yang tepat yang terlibat dengan
kontrol otak terhadap metabolisme tulang dan
gangguan remodeling yang disebabkan oleh stroke.

Penurunan otot rangka

Stroke memicu perubahan parah pada jaringan otot rangka.
Analisis Myofiber mengidentifikasi pergeseran pra-dominasi
rantai berat myosin menuju isoform cepat berkedut dengan
denerva awal yang menurun karena pemulihan motorik dan
kelenturan pro-gressed.106 Berkurangnya kecepatan berjalan
juga dikaitkan dengan respons atrofi pasca-stroke. 106 Aktivitas
katabolik pada otot yang terkena stroke diukur sebagai
peningkatan ekspresi penanda proteolitik apoptosis dan
proteasome dan secara signifikan berkorelasi dengan ukuran
infark.107Para kontributor yang diusulkan untuk penurunan
otot rangka setelah stroke termasuk berkurangnya pemberian
makan dan kurangnya aktivitas, aktivasi simpatis, dan infeksi.
Namun, penurunan berat badan dan pemborosan otot tidak
diubah oleh diet tinggi kalori, blokade simpatik, atau
perawatan antibiotik.107 menyarankan mekanisme yang unik
untuk stroke bertanggung jawab atas patofisiologi yang
diamati.
Mekanisme molekuler de-cline otot yang diinduksi AIS tidak
jelas. Myostatin diregulasi dalam otot pa-retik pasca stroke. 13.108
Myostatin menghambat target anabolic Akt / mamma-lian dari
jalur rapamycin (mTOR) sambil meningkatkan aktivitas ubiquitin-
proteasome dan protease olysis autophagy-lysosome.108
Menghambat myostatin dengan PINTA745 mempromosikan
pemulihan massa otot dan fungsi pada tikus. 108 Memberikan hasil
yang serupa, pelatihan resistensi progresif menurunkan mRNA
myo-statin pasien dan merangsang hipertrofi otot.109 Secara
terpisah, stroke meningkatkan protein 10 (IP-10 / CXCL10) pro-
inflamasi yang diinduksi pro-inflamasi pada otot paretik tikus
sementara menyebabkan hilangnya faktor neurotropik turunan
otak (BDNF) yang signifikan, mediator penting untuk perbaikan
otot.13
Data mengusulkan respons inflamasi sistemik setelah AIS
mencapai otot rangka dan memengaruhi kapasitas
reparatifnya. Data klinis mengenai patofisiologi otot dan
mekanisme as-sociated terbatas dan mengidentifikasi
perlunya model rehabilitasi berbasis bukti yang mengatasi
penurunan otot rangka akibat stroke.

Kesimpulan dan arah masa depan

Semakin banyak bukti mengenali perkusi akut dan kronis pada
jaringan perifer yang memperburuk evolusi stroke dan mengubah
prognosis (Gambar 1 dan 4). Ram-ifikasi stroke iskemik yang
disebutkan di atas mengenai otonom, neuroendokrin,
 Poin-poin penting:

Otak yang terkena stroke memunculkan disfungsi organ ujung yang menyebar luas.

Manifestasi klinis terkait muncul melalui tiga mekanisme patofisiologis utama yang tumpang tindih:
imunodepresi akibat stroke yang bersifat otonom dan neuroendokrin
gangguan jalur motor pusat
Akibat stroke di pinggiran memperburuk evolusi infark dan hasil fungsional.
Kemajuan integratif di masa depan penelitian stroke akan: mengatasi kompleksitas patofisiologi stroke sistemik
menolak pendekatan reduksionis untuk menargetkan sistem organ secara terpisah
mengkonsolidasikan pengetahuan lintas spesialisasi klinis dan translasi untuk menginformasikan terapi komprehensif

Gambar 4. Stroke iskemik: gambaran penyakit sistemik. Ikhtisar dari poin-poin penting, sebagaimana dirinci dalam ulasan ini, disajikan dalam kotak
ringkasan.

sistem imun, dan motorik merupakan saluran bagi respons cedera untuk bergerak melampaui SSP. Seperti yang disajikan di sini,
manifestasi klinis individu AIS tidak dapat hanya dikaitkan dengan mekanisme patofisiologis tunggal. Sebaliknya, setiap komplikasi
berasal dari segudang influencer dan, juga, memicu defisit baru sambil memperbesar kondisi penyakit yang ada.
Kegagalan translasi yang mengecewakan dari terapi AIS dan agen neuroprotektif dari bangku ke sisi tempat tidur sangat nyata
dibandingkan dengan keberhasilan uji klinis di berbagai kondisi medis lainnya. 110Ini sebagian terkait dengan patofisiologi kompleks luas AIS
dalam tubuh. Inti dari masalah ini adalah seruan untuk perkembangan integratif dalam penelitian stroke, di mana para ahli
mengkonsolidasikan pengetahuan terapeutik untuk mengatasi kompleksitas patofisiologi stroke.
Konsep AIS sebagai penyakit sistemik jelas ketika mempertimbangkan bagaimana mekanisme patofisiologis mencapai hampir semua
sistem organ dalam tubuh manusia. Oleh karena itu, pendekatan reduksionis yang gagal mempertimbangkan crosstalk dua arah antara
SSP dan pinggiran membatasi kemampuan kita untuk membuat konsep paradigma baru perawatan pasien. Pemahaman yang
komprehensif tentang biologi sistem pasca-stroke menawarkan arah baru untuk penemuan mekanis, mendefinisikan target multi-sistem
untuk memasukkan SNS, mikrobioma usus, interaksi neuroimun, dan metabolisme muskuloskeletal. Dengan demikian, upaya penelitian
kolaboratif di seluruh spesialisasi klinis diperlukan untuk menginformasikan metode dan mencapai masa depan terapi stroke integratif.

Bahan pelengkap
Bahan pelengkap yang berkaitan dengan artikel ini dapat ditemukan online di https://doi.org/10.5853/jos.2019.02978.

168 http://j-stroke.org
 Balch dkk.  Respons Sistemik dalam Stroke

Penyingkapan
Penulis tidak memiliki konflik kepentingan keuangan.

Ucapan Terima Kasih

Pekerjaan ini didukung oleh American Heart Association Grant 19PRE34380992 (Maria HH Balch).

78
Vol. 22 / No. 2 / Mei 2020

7.000
Stroke iskemik
6.000

5.000

4.000

3.000
Jumlah publikasi

1.500 + Jantung

1.000

500
+ Ginjal
+ Sistem
200 kekebalan tubuh

150 + Otot
+ Tulang
+ Pernafasan
100
+ Saluran
pencernaan
50
+ Endokrin
0
2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018

terakhir. Memang, pada tahun 2018 ketika publikasi stroke iskemik

berjumlah lebih dari 6.000, tujuh dari delapan sistem perifer yang
Gambar Tambahan 1. Satu dekade literatur stroke iskemik. Stroke
diteliti memiliki kurang dari 200 publikasi, lima di antaranya memiliki
iskemik mendorong perkembangan patologi sistemik. Pertanyaan
100 atau kurang. Sistem kedelapan mencerminkan hasil jantung pada
literatur stroke oleh tahun (Pusat Nasional untuk Informasi
stroke iskemik pada sekitar 1.400 publikasi — lebih banyak
Bioteknologi dan database Perpustakaan Nasional Kedokteran;
dibandingkan dengan kaitan klinis dalam penelitian kardiovaskular dan
PubMed) menunjukkan publikasi stroke iskemik tahunan terus
serebro-vaskular — meskipun secara keseluruhan masih sebagian
meningkat jumlahnya sejak 2009. Namun, pencarian literatur stroke
kecil.
iskemik terkait dengan berbagai terminologi sistem spesifik (misalnya,
[(stroke iskemik) ) DAN jantung]) mengungkapkan sedikit perhatian
yang diberikan pada konsekuensi perifer stroke selama dekade 172..
https://doi.org/10.5853/jos.2019.02978 http://j-stroke.org 15