dkk.

DOI: 10.1111 / j.1365-2125.2004.02199.x Jurnal Farmakologi Klinis Inggris

Parasetamol: faktor risiko perdarahan pada pasien yang menggunakan warfarin

I.Mahé, N. Bertrand, L. Drouet, 1 G. Simoneau, E. Mazoyer, 1 C. Bal dit Sollier, 2 C. Caulin & JF Bergmann
Unité de Recherches Thérapeutiques, 1 Laboratoire d'Hématologie Biologique, dan 2 Institut des Vaisseaux et du Sang, Hôpital Lariboisière, AP-HP, 2 Rue Ambroise Paré,
75010 Paris, Prancis

Korespondensi Tujuan

Dr Isabelle Mahé, Service Médecine Untuk mengukur efek parasetamol pada efek antikoagulan perang farin dalam kondisi klinis normal.
A, Hôpital Lariboisière, 2 Rue Ambroise Paré,
75010 Paris, Prancis.
Telp: + 33 1 4995 6342 pasien dan metode
Faks: + 33 1 4995 8446 Dalam studi prospektif double-blind, cross-over, terkontrol plasebo, 11 pasien yang menggunakan terapi warfarin
Surel: isabelle.mahe@lrb.ap-hop- stabil menerima dua rejimen parasetamol selama 14 hari secara acak. - 1 atau plasebo, dengan periode pencucian
paris.fr 14 hari atau lebih di antaranya, waktu yang diperlukan untuk memenuhi kriteria inklusi.

Hasil
Pada pasien yang menggunakan parasetamol, peningkatan maksimum rata-rata dalam Rasio Normalisasi Internasional (INR)
Kata kunci
yang diamati adalah 1,04 ± 0,55 vs. 0.20 ± 0,32 pada mereka yang menggunakan plasebo ( P = 0,003). INR maksimum
antikoagulan, perdarahan, INR,
rata-rata yang diamati secara signifikan lebih tinggi dengan parasetamol dibandingkan dengan plasebo (3,47 vs. 2,61, P = 0,01).
interaksi, parasetamol, warfarin
Pada pasien yang menerima parasetamol, rata-rata INR yang diamati meningkat secara signifikan setelah 4 hari (+ 0,6 ± 0,6,

P < 0,001).

Diterima
Kesimpulan
19 Februari 2004
Parasetamol pada 4 g hari - 1 menginduksi peningkatan yang signifikan pada INR pada pasien yang menerima rejimen warfarin
Diterima
yang stabil, meningkatkan risiko perdarahan yang terkait dengan war farin.
3 Juni 2004

Warfarin adalah obat pilihan dalam pencegahan dan pengobatan
penyakit tromboemboli vena dan fibrilasi atrium [1]. Parasetamol
direkomendasikan sebagai terapi analgesik lini pertama pada pasien
yang menerima antikoagulasi oral, karena aspirin dan obat
antiinflamasi nonsteroid (NSAIDS) meningkatkan risiko perdarahan
terkait antikoagulasi oral dengan menghambat fungsi trombosit dan
juga dapat menyebabkan erosi lambung yang meningkatkan risiko
perdarahan gastrointestinal [1, 2]. Dosis maksimum parasetamol yang
dianjurkan adalah 4 g sehari - 1 [ 3]. Indikasi untuk antikoagulasi oral dan
terapi analgesik meningkat seiring bertambahnya usia, menyebabkan
kopreskripsi antikoagulasi oral yang banyak digunakan /
parasetamol. Terjadinya potensiasi efek antikoagulan
antikoagulan oral oleh asetaminofen telah menjadi subjek
kontroversi yang menyebabkan, di Inggris dan Perancis,
peringatan dalam ringkasan karakteristik produk bahwa efek
antikoagulan warfarin dapat ditingkatkan dengan penggunaan
parasetamol . Pertanyaan ini tetap terbuka untuk diperdebatkan
karena kurangnya studi klinis prospektif dan metodologis yang
menilai efek pemberian parasetamol pada International
Normalized Ratio (INR) pada pasien yang menerima
antikoagulasi oral kronis dalam kondisi klinis normal [4, 5].
Sebagian besar studi prospektif tersamar ganda acak yang
tersedia dilakukan baik di

© 2004 Blackwell Publishing Ltd Br J Clin Pharmacol 59: 3 371–374 371

 I. Mahé dkk.
sukarelawan sehat yang menerima warfarin [6] atau kumarin [7], atau
pada pasien yang menerima warfarin atau anisindione, kumarin,
fenprocoumon [8, 9] dengan evaluasi PT atau thrombotest atau
dengan parasetamol dosis rendah [9]. Pengukuran INR memiliki
relevansi klinis karena INR yang ditingkatkan adalah penentu utama
dari risiko perdarahan [10]. Tujuan utama dari penelitian ini adalah
untuk menilai apakah parasetamol mempotensiasi efek antikoagulan
warfarin dalam kondisi klinis normal.
pasien dan metode
Di Departemen Rawat Jalan Unit Penyakit Dalam Rumah Sakit
Lariboisière (Paris, Prancis), pasien rawat jalan yang telah
menggunakan warfarin (pada 2–9 mg per hari). - 1)
lebih dari 1 bulan dengan target INR antara 2 dan 3 dan tidak ada penyakit
baru atau yang sedang berlangsung, dipilih untuk penelitian ini. Mereka
dimasukkan dalam setiap periode studi ketika dua nilai INR berada dalam
kisaran target selama 5 hari terakhir dengan dosis warfarin yang sama.
Semua pengobatan harus tidak diubah dan bebas dari obat yang
mengandung parasetamol selama 14 hari sebelum dimasukkan dan selama
penelitian. Setiap relawan memberikan persetujuan tertulis. Sebuah register
inklusi telah dibuat.
Studi prospektif dilakukan dengan menggunakan desain dua
fase, double-blind, acak, cross-over. Pembuatan urutan
pengacakan dilakukan oleh Apotek Rumah Sakit menggunakan
tabel nomor acak, disembunyikan dalam amplop tertutup.
Pasien diacak dengan empat blok. Studi ini disetujui oleh
Komite Etika Riset La Pitié-Salpétrière (Paris, Prancis).
Selama setiap periode (14 hari), pasien harus mengikuti rejimen warfarin
yang sama (asupan dengan dosis yang sama secara oral pada jam yang
sama). Pada fase pertama, setiap pasien menerima rejimen parasetamol
selama 14 hari (Doliprane ®;
Aventis Pharma, Théralpix, Prancis) 1 g diberikan secara oral empat kali
sehari. Pada fase kedua, setiap pasien menerima rejimen plasebo
selama 14 hari yang diberikan secara oral empat kali sehari. Urutan fase
1 dan 2 ditentukan secara acak dengan periode pencucian 14 hari atau
lebih di antaranya, waktu yang diperlukan untuk memenuhi kriteria
inklusi.
Karena fluktuasi spontan INR pada pasien stabil (0,3) [11],
perubahan setidaknya
0,5 dianggap signifikan. Untuk menunjukkan perubahan INR 0,5
atau lebih pada parasetamol, dengan
α tingkat 0,05 dan a β tingkat 20%, 20 pasien harus dilibatkan.
Analisis sementara telah direncanakan a priori
setelah 10 inklusi untuk menentukan apakah ada interaksi
antara warfarin dan parasetamol dan apakah secara etis
penelitian harus dilanjutkan.
372 59: 3 Br J Clin Pharmacol
INR awal diambil sebagai rata-rata dari tiga nilai INR terakhir
sebelum dimasukkan, pada pasien dengan dosis warfarin yang
sama. Sampel darah dikumpulkan saat inklusi (hari 0) dan
kemudian di rumah pasien pada hari ke 2, 4, 7, 9, 11 dan 14,
12 jam setelah asupan warfarin untuk pengukuran INR.
Pengukuran INR semua dilakukan di laboratorium yang sama
(Hematologi, Rumah Sakit Lariboisière, Profesor L. Drouet).
Pada setiap kunjungan, subjek ditanyai tentang efek samping
atau dosis pengobatan yang terlewat dan menjalani
pemeriksaan fisik. Diputuskan bahwa demi keselamatan
pasien, pengobatan akan dihentikan jika nilai INR naik lebih
tinggi dari 3,5. Konsentrasi warfarin dan parasetamol tidak
dihitung karena pengukuran ini tidak tersedia di Paris.
Hasil
Dari Januari sampai Juni 2003, 31 pasien dipilih pada saat konsultasi;
11 pasien [usia rata-rata 66.0 ± 19.2 (24–
89)] dimasukkan dan menyelesaikan penelitian. Karakteristik pasien yang
dilibatkan adalah sebagai berikut: berat badan
78.3 ± 23,3 kg; indeks massa tubuh 28.0 ± 7,7 kg m - 2;
durasi terapi antikoagulan oral sebelum dimasukkan 8 ± 8 (1–24)
bulan; dosis warfarin saat dimasukkan sebelum periode plasebo 3,75 ±
1,97 (2–9) mg hari - 1 dan sebelum periode parasetamol 3.80 ± 1,96
(2–9) mg hari - 1.
Indikasi antikoagulasi adalah: tromboemboli vena (45%), fibrilasi
atrium (55%). Alasan non-inklusi adalah sebagai berikut:
penghentian warfarin ( n = 8), penolakan persetujuan ( n = 2),
ketidaktahuan protokol ( n = 3), alamat domisili ( n = 6), kematian ( n
= 1). Rejimen parasetamol dihentikan lebih awal pada tiga pasien
karena peningkatan INR (masing-masing pada hari ke 4, 9 dan
9). Periode pencucian berlangsung
3.5 ± 2 minggu. Tidak ada peristiwa pendarahan yang dicatat.
Pada pasien yang menggunakan parasetamol, rata-rata INR yang diamati
meningkat secara signifikan setelah 4 hari (+0,6 ± 0,6,
P < 0,001) dan selama penelitian, sementara itu tidak berubah secara
signifikan dengan plasebo ( P = 0,20). Perubahan rata-rata INR dari
waktu ke waktu disajikan pada Gambar 1.
INR maksimum rata-rata yang diamati adalah 3,47 ± 0,75 pada pasien yang
menggunakan parasetamol vs. 2.61 ± 0,40 pada mereka yang menggunakan
plasebo ( P = 0,001). Setelah periode parasetamol, INR lebih tinggi dari 3 pada
sembilan pasien dibandingkan dengan tiga pasien setelah periode plasebo ( P = 0,03)
(Gambar 2). Peningkatan maksimum rata-rata pada INR yang diamati pada 11
pasien adalah 1,04 ± 0,55 dengan parasetamol vs. 0.20 ±
0,32 dengan plasebo ( P = 0,003). Tidak ada efek urutan atau efek
periode.
 Laporan singkat

Diskusi
Studi prospektif ini mengkonfirmasi terjadinya interaksi antara warfarin
dan parasetamol pada 4 g hari - 1. Penting untuk diketahui apakah
terdapat interaksi antara antikoagulasi oral dan parasetamol karena
parasetamol adalah terapi analgesik dan antipiretik lini pertama pada
pasien yang menerima antikoagulasi oral. Sebuah tinjauan literatur
baru-baru ini menunjukkan bahwa metodologi yang digunakan sangat
bervariasi: studi retrospektif, observasi atau case-control, laporan
kasus atau studi eksperimental pada subjek sehat menunjukkan
terjadinya peningkatan efek antikoagulan antikoagulan oral dengan
parasetamol [4, 6-8 , 13, 14], sedangkan yang lainnya tidak [12, 15,
16].
3.4
3.2
Tetapi semua studi ini harus hati-hati karena bias metodologis (studi
retrospektif, beberapa pasien, pasien tidak mencerminkan yang
ditemui dalam praktek klinis normal) dan terapi variabel (warfarin
tetapi juga fluindione, acenocoumarol, phenprocoumon, coumarins).
Yang paling demonstratif adalah studi oleh Hylek, yang melakukan
studi kontrol kasus prospektif di unit terapi antikoagulasi untuk
mengidentifikasi faktor yang terkait dengan INR> 6 pada pasien
kasus ( n = 93) dan kontrol yang cocok ( n = 196, usia rata-rata 70
tahun) menggunakan warfarin selama lebih dari 1 bulan, dengan
target INR adalah 2–3 [4]. Ada hubungan tergantung dosis antara
asupan lebih dari tujuh tablet parasetamol per minggu dan
peningkatan risiko untuk INR> 6. Itulah mengapa kami melakukan
studi prospektif acak yang mencakup pasien yang memakai warfarin
dalam kondisi klinis normal. Tidak ada penelitian yang menunjukkan
adanya atau tidak interaksi yang signifikan antara warfarin dan
parasetamol dalam kondisi klinis normal dalam kaitannya dengan
parameter standar emas (INR) [4-6].

3.0

2.8

Data kami menunjukkan bahwa asupan parasetamol pada 4 g

INR

2.6

hari - 1 menginduksi peningkatan yang signifikan pada INR pada

2.4
pasien yang menerima rejimen warfarin yang stabil. Interaksi ini
2.2
relevan secara klinis karena peningkatan rata-rata INR setinggi 1,04
2.0 dengan parasetamol dan signifikan setelah hanya 4 hari resep
kedua obat.
1.8
J0 J2 J4 J7 J9 J11 J14
* n = 11 n = 11 n = 11 n = 10 n = 10 n = 8 n=8
Risiko terjadinya perdarahan, komplikasi paling serius dari
antikoagulasi oral, berhubungan erat dengan intensitas
Gambar 1
antikoagulasi [10]. Oleh karena itu, risiko perdarahan
Perubahan INR seiring waktu pada pasien yang menerima plasebo atau parasetamol (4 g per hari).
antikoagulasi oral dapat ditingkatkan dengan rejimen parasetamol
-1
Terapi # parasetamol dihentikan pada 3 pasien karena 2 pengukuran INR 4 g hari. Temuan ini relevan secara klinis dan memiliki implikasi
berturut-turut di atas 3,5. Tidak ada pengobatan
klinis karena parasetamol adalah terapi analgesik lini pertama
gangguan selama periode plasebo. Berarti INR ± SD. * p <0,05, INR Ji untuk pasien yang menerima antikoagulasi oral.
melawan INR j0. Plasebo n = 11 (), paracétamol * ()

Gambar 2
PLACEBO PARASETAMOL
Variasi INR maksimal yang diamati pada 11 pasien dengan rejimen
5.5 TITIK TITIK
warfarin yang stabil yang menerima plasebo dan parasetamol 4 g /

hari secara acak. 5.0

Basis: INR sebelum pengobatan studi; Maks: INR maksimal pada
4.5
pengobatan studi
4.0

3.5

3.0

2.5

2.0

1.5
Mendasarkan Max Mendasarkan Max

Br J Clin Pharmacol 59: 3 373

 I. Mahé dkk.
Salah satu keterbatasan penelitian kami adalah kurangnya
penentuan kadar warfarin dan parasetamol plasma. Faktanya, tujuan
utama kami adalah untuk menentukan apakah ada interaksi yang
signifikan antara warfarin dan parasetamol dalam hal INR dan dalam
kondisi normal (darah dikumpulkan di rumah pasien). Kami tidak
dapat menyimpulkan mekanisme interaksi ini.
Faktanya, mekanisme efek antikoagulan dari warfarin (dan antikoagulan oral
lainnya) dapat ditingkatkan dengan parasetamol masih belum jelas [3-5].
Mekanisme ini secara teoritis dapat dimediasi melalui sistem enzim sitokrom P450,
yang mengarah ke konsentrasi plasma warfarin yang lebih tinggi dan oleh karena itu
INR lebih tinggi ketika parasetamol diberikan secara bersamaan. Warfarin yang
tersedia secara komersial adalah campuran rasemat dari R- dan S-enansiomer.
S-warfarin adalah enansiomer warfarin yang paling kuat dan sebagian besar
dimetabolisme menjadi 7-hidroksiwarfarin oleh CYP2C9, sedangkan R-warfarin
dimetabolisme oleh CYP1A2 dan CYP2C19. Pada dosis terapeutik, sebagian besar
parasetamol dihilangkan dengan konjugasi dan bagian terakhir dimetabolisme oleh
CYP1A2, CYP2E1. Karena parasetamol bukanlah substrat atau penghambat
CYP2C9, jalur utama metabolisme warfarin, temuan peningkatan efek antikoagulan
oleh parasetamol dengan cara ini harus diwaspadai [5]. Efeknya bisa
nonfarmakokinetik: konsentrasi plasma warfarin tetap konstan tetapi INR meningkat
sebagai respons terhadap parasetamol. Gebauer melaporkan bahwa pasien yang
menggunakan warfarin mengalami peningkatan INR yang tiba-tiba setelah
mengonsumsi parasetamol, yang dapat dibalik setelah menghentikan parasetamol
dan yang terjadi lagi setelah reintroduksi parasetamol, sedangkan konsentrasi
plasma warfarin tetap cukup konstan [17]. Konsentrasi faktor VII menurun ketika
INR dinaikkan, tetapi interaksi tersebut tidak dapat dijelaskan dengan perubahan
kinetika warfarin. konsentrasi plasma warfarin tetap konstan tetapi INR meningkat
sebagai respons terhadap parasetamol. Gebauer melaporkan bahwa pasien yang
menggunakan warfarin mengalami peningkatan INR yang tiba-tiba setelah
mengonsumsi parasetamol, yang dapat dibalik setelah menghentikan parasetamol
dan yang terjadi lagi setelah reintroduksi parasetamol, sedangkan konsentrasi
plasma warfarin tetap cukup konstan [17]. Konsentrasi faktor VII menurun ketika
INR dinaikkan, tetapi interaksi tersebut tidak dapat dijelaskan dengan perubahan
kinetika warfarin. konsentrasi plasma warfarin tetap konstan tetapi INR meningkat
sebagai respons terhadap parasetamol. Gebauer melaporkan bahwa pasien yang menggunakan warfarin dalam
protrombin mengalami peningkatan
Kesimpulan, seperti yang ditunjukkan dalam ringkasan karakteristik
produk, semua pasien yang menggunakan warfarin dan pemberi resep harus
menyadari peningkatan efek antikoagulan warfarin oleh parasetamol pada 4
g hari. - 1. Interaksi ini dapat diminimalkan dengan pemantauan INR secara
teratur dan tidak perlu mengurangi dosis jika dijaga konstan. Karena
parasetamol tidak menghambat fungsi trombosit dan menyebabkan
perdarahan gastrointestinal, parasetamol masih jauh lebih aman daripada
aspirin dan NSAID lain pada pasien yang memakai warfarin. Karena
kurangnya alternatif yang lebih aman, jika pasien yang menggunakan
antikoagulan oral membutuhkan obat analgesik atau antipiretik, parasetamol
harus tetap dipilih, tetapi dosis dan durasi terapi harus serendah mungkin.
Dalam kasus apapun, dianjurkan agar efek antikoagulan dipantau secara
ketat saat parasetamol biasa dimulai atau dihentikan saat pasien
menggunakan warfarin.
374 59: 3 Br J Clin Pharmacol
Ketertarikan yang bersaing: Studi ini didukung oleh dana untuk
Penelitian Independen dari Aventis Pharma, Théralpix, Prancis.
Referensi
1 Hirsch J, Dalen JE, Anderson DR dkk. Antikoagulan oral: mekanisme
tindakan, efektivitas klinis, dan jangkauan terapeutik yang optimal. Dada 2001; 119: 8S –
21S.
2 Levine MN, Raskob G, Landefeld S, Kearon C. Haemorrhagic
komplikasi pengobatan antikoagulan. Dada 2001; 119: 108S– 121S.
3 Subkomite American College of Rheumatology untuk osteoartritis
pedoman. Rekomendasi untuk manajemen medis osteoartritis pinggul dan lutut
2000 update. Arthritis Rheum 2000; 43: 1905–15.
4 Hylek EM, Heiman H, Skates SJ, Sheehan MA, Penyanyi DE.
Asetaminofen dan faktor risiko lain untuk antikoagulasi warfarin
berlebihan. JAMA 1998; 279: 657–62.
5 Mahé I, Caulin C, Bergmann JF. Apakah paracetamol (acetaminophen)
mempotensiasi efek antikoagulan oral. Sebuah tinjauan pustaka. Keamanan Obat 2004;
27: 283–52.
6 Rubin RN, Metzer RL, Budzynski AZ. Potensiasi antikoagulasi
efek warfarin oleh acetaminophen (tylenol). Clin Res 1984; 32: 698a.
7 Boeijinga JJ, Boerstra EE, Ris P, Breimer DD, Jeletich-Bastiaanse A.
Interaksi antara parasetamol dan antikoagulan kumarin. Lancet 1982; 1: 506.
8 Antlitz AM, Mead JA Jr, Tolentino MA. Potensiasi antikoagulan oral
terapi dengan acetaminophen. Curr Ther Res Clin Exp 1968; 10: 501–7.
9 Gadisseur AP, Van der Meer FJ, Rosendaal RF. Asupan berkelanjutan
parasetamol (asetaminofen) selama terapi antikoagulan oral dengan kumarin tidak
menyebabkan perubahan IRN yang penting secara klinis: uji klinis tersamar ganda secara
acak. J Thromb Haemost 2003; 1: 714–7.
10 Hylek E, Penyanyi DE. Faktor risiko perdarahan intrakranial di
pasien rawat jalan yang memakai warfarin. Ann Intern Med 1994; 120: 897–902.
11 Lassen JF, Kjeldsen J, Antonsen S, Hyltoft Petersen P, Brandslund I.
Interpretasi pengukuran serial rasio normalisasi internasional untuk waktu
memantau INR yang tiba-tiba
terapi anticogulant oral. Clin setelah mengonsumsi
Chem 1995; parasetamol, yan
41: 1171–6.
12 Kwan D, Bartle WR, Walker SE. Efek acetaminophen pada
farmakokinetik dan farmakodinamik warfarin. J Clin Pharmacol 1999; 39: 68–75.
13 Andrews FJ. Hematoma retroperitoneal setelah parasetamol meningkat
antikoagulasi. Emergency Med J 2002; 19: 84–5.
14 Whyte IM, Buckley NA, Reith DM dkk. Asetaminofen menyebabkan
meningkatkan Rasio Normalisasi Internasional dengan mengurangi faktor fungsional
VII. Ada Obat Monit 2000; 22: 742–8.
15 Antlitz AM, Awalt LF. Sebuah studi buta ganda tentang asetaminofen yang digunakan di
hubungannya dengan terapi antikoagulan oral. Curr Ther Res Clin Exp 1969; 11:
360–1.
16 Fattinger K, Frisullo R, Masche U dkk. Tidak ada obat yang relevan secara klinis
interaksi antara parasetamol dan fenprocoumon berdasarkan studi kohort
farmakoepidemiologi pada pasien rawat inap medis. Eur J Clin Pharmacol 2002; 57:
863–7.
17 Gebauer MG, Nyfort-Hansen K, Henschke PJ, Gallus AS. Warfarin dan
interaksi cetaminophen. Farmakoterapi 2003; 23: 109–12.