Diterjemahkan dari bahasa Afrikans ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.
com
910 Singkatan
ACh:asetilkolin
kamp:siklik adenosin monofosfat
CCK:kolesistokinin
SSP:sistem syaraf pusat
CYP:sitokrom P450
DU:ulkus duodenum
EKG:elektrokardiogram
ECL:sel mirip enterokromafin
DLL:sistem saraf enterik
GERD:penyakit refluks gastroesofagus
GI:pencernaan
GPCR:Protein G – reseptor berpasangan
GRP:peptida pelepas gastrin
saya:tukak lambung
HIST:histamin
AKU
3
P:inositol 1,4,5-trisfosfat
BAB 49FARMAKOTERAPI ASAM GASTRIK, MAKALAH PEPTIKA, DAN GERD
TIDAK:oksida nitrat
NSAID:obat anti inflamasi nonsteroid OTC:
perhitungan berlebihan PG:prostaglandin
PK:protein kinase
PLC:fosfolipase C
PPI:penghambat pompa proton
SST:somatostatin
Sel Parietal H+, K+-ATPase
H+, K+-ATPase adalah enzim yang bertanggung jawab untuk mensekresikan
proton ke dalam lumen kelenjar lambung (Shin et al., 2009). Ini adalah protein
heterodimerik yang terdiri dari dua subunit yang merupakan produk dari dua
gen. ItuATP4A gen mengkodekan subunit yang berisi situs katalitik enzim dan
membentuk pori membran, danATP4Bmengkodekan subunit dari H+, K+-ATPase,
yang mengandung domain sitoplasmik terminal-N, domain transmembran, dan
domain ekstraseluler yang sangat terglikosilasi. Ion hidronium mengikat tiga
situs aktif yang ada di subunit , dan sekresi melibatkan perubahan konformasi
yang memungkinkan pergerakan proton. Pergerakan ini diimbangi dengan
transpor K+. Stoikiometri transpor bergantung pada pH, bervariasi antara dua H+
dan dua K+per molekul ATP ke salah satu dari masing-masing di bawah kondisi
yang lebih asam. Menghambat H+, K+-ATPase (atau pompa proton) adalah
andalan farmakoterapi modern untuk gangguan yang berhubungan dengan
asam.
Pertahanan Lambung Terhadap Asam
Konsentrasi H . yang sangat tinggi+dalam lumen lambung membutuhkan
mekanisme pertahanan yang kuat untuk melindungi kerongkongan, lambung,
dan usus halus proksimal (Wallace, 2008). Pertahanan esofagus utama adalah
persimpangan gastroesofageal — sfingter esofagus bagian bawah yang
berhubungan dengan diafragma dan sudut His — yang mencegah refluks asam
lambung ke kerongkongan. Lambung melindungi dirinya dari kerusakan asam
melalui sejumlah mekanisme yang memerlukan aliran darah mukosa yang
memadai. Salah satu pertahanan utama adalah sekresi lapisan mukosa yang
membantu melindungi sel epitel lambung dengan menjebak bikarbonat yang
disekresikan pada permukaan sel. Lendir lambung larut ketika disekresikan
tetapi dengan cepat membentuk gel tidak larut yang melapisi permukaan
mukosa lambung, memperlambat difusi ion, dan mencegah kerusakan mukosa
oleh makromolekul seperti pepsin. Produksi mukus2 dirangsang
2
oleh PG E dan I,
yang juga secara langsung menghambat sekresi asam lambung oleh sel parietal.
Dengan demikian, obat yang menghambat pembentukan PG (misalnya, NSAID,
etanol) menurunkan sekresi lendir dan menjadi predisposisi perkembangan
penyakit asam-peptik. Bagian proksimal duodenum dilindungi dari asam
lambung melalui produksi bikarbonat, terutama dari mukosa kelenjar Brunner.
Gambar 49-1 menguraikan dasar rasional dan farmakologis
untuk terapi penyakit asam-peptik. PPI paling sering digunakan,
diikuti oleh antagonis reseptor histamin H.
2
Inhibitor Pompa Proton
Supresor sekresi asam lambung yang paling poten adalah inhibitor H . lambung+
, K+-ATPase atau pompa proton (Gambar 49-2). Obat-obatan ini mengurangi
produksi asam harian (basal dan terstimulasi) sebesar 80% -95% (Shin dan Sachs,
2008).
Mekanisme Kerja dan Farmakologi
Enam PPI tersedia untuk penggunaan klinis:omeprazoldan S-isomernya,
esomeprazol,lansoprazoldan R-enansiomernya,dekslansoprazol,rabeprazol, dan
pantoprazol. Semua PPI memiliki efikasi yang setara pada dosis yang sebanding.
Inhibitor pompa proton adalah prodrugs yang membutuhkan aktivasi dalam
lingkungan asam. Setelah absorpsi ke dalam sirkulasi sistemik, prodrug berdifusi
ke dalam sel parietal lambung dan terakumulasi dalam kanalikuli sekretori asam.
Di sini, ia diaktifkan oleh pembentukan katalis-proton dari sulfenamida tetrasiklik
(lihat Gambar 49-2), menjebak obat sehingga tidak dapat berdifusi kembali
melintasi membran kanalikuli. Bentuk teraktivasi kemudian berikatan secara
kovalen dengan gugus sulfhidril dari sistein di H+, K+-ATPase, menonaktifkan
molekul pompa secara ireversibel. Sekresi asam dilanjutkan hanya setelah
molekul pompa baru disintesis dan dimasukkan ke dalam membran luminal,
memberikan penekanan sekresi asam yang berkepanjangan (sampai 24-48 jam,
meskipun plasma jauh lebih pendek).Tsekitar 0,5-3 1/2
jam dari senyawa induk.
Karena mereka memblokir langkah terakhir dalam produksi asam, PPI secara
efektif menekan produksi asam yang dirangsang, terlepas dari stimulus
fisiologis, serta produksi asam basal.
jumlah H+, K+-ATPase meningkat setelah puasa; oleh karena itu, PPI harus
diberikan sebelum makan pertama hari itu. Pada kebanyakan individu, dosis
sekali sehari cukup untuk mencapai tingkat penghambatan asam yang efektif,
dan dosis kedua, yang kadang-kadang diperlukan, dapat diberikan sebelum
makan malam. Rebound asam hipersekresi terjadi setelah pengobatan
berkepanjangan dengan PPI, dan studi klinis menunjukkan bahwa rebound
setelah menghentikan pengobatan dapat memicu gejala seperti dispepsia.
Untuk mencegah degradasi PPI oleh asam dalam lumen lambung dan
meningkatkan bioavailabilitas oral, bentuk sediaan oral disediakan dalam
formulasi yang berbeda:
• Pelet berlapis enterik dalam kapsul gelatin (omeprazole, dexlansoprazole,
esomeprazole, lansoprazole, rabeprazole)
Tablet pelepasan tertunda (formulasi omeprazole)
Kapsul pelepasan tertunda (formulasi dexlansoprazole, esomeprazole)
Paket suspensi oral pelepasan tertunda (esomeprazole, omeprazole,
pantoprazole)
• Mikrogranul bersalut enterik dalam tablet disintegrasi oral (
lansoprazol)
• Tablet salut enterik (pantoprazol, rabeprazol, danomeprazol)
• Omeprazol bubuk dikombinasikan dengan natrium bikarbonat (kapsul
dan suspensi oral)
Tablet lepas lambat dan tablet salut enterik hanya larut pada pH basa,
sedangkanomeprazoldengan natrium bikarbonat hanya menetralkan asam
lambung; kedua strategi tersebut secara substansial meningkatkan
bioavailabilitas oral dari obat-obatan yang tidak tahan asam ini. Pasien yang rute
pemberian oralnya tidak tersedia dapat diobati secara parenteral dengan:
natrium esomeprazolataupantoprazol.
ADME
Karena pH asam dalam kanalikuli asam sel parietal diperlukan untuk aktivasi
obat dan makanan merangsang produksi asam, obat ini idealnya harus
diberikan sekitar 30 menit sebelum makan. Pemberian makanan secara
bersamaan dapat mengurangi kecepatan absorpsi PPI, tetapi efek ini tidak
dianggap signifikan secara klinis. Begitu berada di usus kecil, PPI diserap dengan
cepat, sangat terikat dengan protein, dan dimetabolisme secara ekstensif oleh
CYP hati, terutama CYP2C19 dan CYP3A4. Orang Asia lebih mungkin
 911
Muskarinik
gastrin gastrin antagonis
sel G
1 M3
K+ K+
BB2 ACh
Cl- Cl-
CCK2 H2
GRP antagonis
CCK2 Ca2+-bergantung
jalan
K+
HIST HIST H2 H+, K+
tergantung cAMP Pompa proton
ATPase penghambat
M1 sel ECL jalan
NSAID
H+ Antasida
ACh EP3
sel parietal
Bismut
C20berlemak PGE2
Metronidazol
asam PGI2Misoprostol
H. pylori Tetrasiklin
DLL Klaritromisin
SEBUAH neuron Amoksisilin
Muskarinik
antagonis

BAGIAN VIFARMAKOLOGI GASTROINTESTINAL

M1 EP3 Lendir

ACh Sukralfat
Cyto-
perlindungan Karben-
oksolon
2 Pirenzepin 3 AChM1 HCO-3
Sel epitel superfisial

Lapisan mukosa lumen lambung

pH 7 pH 2

Gambar 49–1 Pandangan farmakologis tentang sekresi lambung dan pengaturannya: dasar untuk terapi gangguan asam-peptik.Ditampilkan adalah interaksi antara saraf
input dan berbagai sel enteroendokrin: sel ECL yang mensekresi histamin, sel ganglion ENS, sel G yang mensekresi gastrin, sel parietal yang mensekresi asam, dan sel epitel
superfisial yang mensekresi mukus dan bikarbonat. Jalur fisiologis, ditampilkan dalam warna hitam pekat, dapat berupa stimulasi (+) atau penghambatan (-). 1 dan 3 menunjukkan
kemungkinan masukan dari serat kolinergik postganglionik; 2 menunjukkan masukan saraf dari saraf vagus. Agonis fisiologis dan reseptor membran masing-masing termasuk ACh
dan reseptor muskarinik (M) dan nikotinik (N); GRP dan reseptornya, reseptor bombesin BB; gastrin dan reseptornya, CCK; HIST
2
dan reseptor H; dan PGE dan reseptor EP. Garis
merah2 dengan batang T menunjukkan
2
situs antagonisme
2
farmakologis.
3
Panah putus-putus berwarna biru muda menunjukkan aksi obat yang meniru atau meningkatkan jalur
fisiologis. Ditampilkan dalam warna merah adalah obat yang digunakan untuk mengobati gangguan asam-peptik. NSAID dapat menginduksi ulkus melalui penghambatan
siklooksigenase. Tidak ditunjukkan jalur fisiologis yang mengurangi sekresi asam: sel D yang mensekresi SST, yang menghambat pelepasan gastrin oleh sel G.

DAN3
H3C CH3

SEBUAH

SEBUAH S
HAI
NH

DAN3
OMEPRAZOL

H+

DAN3 SULFENAMIDE SIKLIK asam sulfenat

H3C CH3 DAN3 DAN 3

H3C CH3 H3C CH3
+ Enzim SH
SEBUAH
+ +
S S Enzim
SEBUAH SEBUAH

SEBUAH NH S S
SEBUAH SEBUAH
H2HAI SEBUAH NH OH

DAN3
DAN3 DAN3
KOMPLEKS INHIBITOR ENZIM

Gambar 49–2 Aktivasi PPI dari bentuk prodrugnya. Omeprazole diubah menjadi sulfenamida di kanalikuli sekretori asam sel parietal. Sulfen-
amida berinteraksi secara kovalen dengan gugus sulfhidril dalam pompa proton, sehingga menghambat aktivitasnya secara ireversibel. Lansoprazole, rabeprazole, dan
pantoprazole mengalami konversi analog.
 912 daripada orang Kaukasia atau Afrika-Amerika memiliki genotipe CYP2C19 yang
berkorelasi dengan metabolisme PPI yang lambat (masing-masing 23% vs. 3%), yang
dapat berkontribusi pada peningkatan efikasi atau toksisitas pada kelompok etnis ini
(Camilleri, 2012).
Karena tidak semua pompa dan semua sel parietal aktif secara
bersamaan, penekanan sekresi asam yang maksimal memerlukan
beberapa dosis PPI. Misalnya, mungkin diperlukan 2-5 hari terapi dengan
dosis sekali sehari untuk mencapai kira-kira 70% penghambatan pompa
proton yang terlihat pada keadaan tunak. Dosis awal yang lebih sering
(misalnya, dua kali sehari) akan mengurangi waktu untuk mencapai
penghambatan penuh tetapi belum terbukti meningkatkan hasil pasien.
Penghambatan pompa proton yang dihasilkan bersifat ireversibel;
demikian, sekresi asam ditekan selama 24-48 jam, atau lebih, sampai
pompa proton baru disintesis dan dimasukkan ke dalam membran luminal
sel parietal. Gagal ginjal kronis tidak menyebabkan akumulasi obat dengan
dosis PPI sekali sehari. Penyakit hati secara substansial mengurangi
pembersihan esomeprazole dan lansoprazole. Jadi,
predisposisi untuk rebound hipersekresi asam lambung pada penghentian
terapi dan juga dapat mendorong pertumbuhan tumor GI, meskipun risikonya
tampak sangat rendah (Song et al., 2014). Baru-baru ini, ada hubungan yang
dibuat antara penggunaan PPI jangka panjang dan peningkatan risiko penyakit
ginjal kronis dan demensia. Studi-studi ini belum didukung oleh uji coba
prospektif yang terkontrol dengan baik dan bukti untuk efek samping yang
signifikan ini masih sangat terbatas (Freedberg et al, 2017).
Antagonis
2
Reseptor H
Kedatangan antagonis reseptor histamin
2
H1 selektif adalah tengara dalam
pengobatan penyakit asam-peptik. Sebelum ketersediaan antagonis 2
reseptor H2, standar perawatan hanyalah netralisasi asam di lumen
lambung, umumnya dengan hasil yang tidak memadai. Sejarah panjang
keamanan dan kemanjuran dengan
2
antagonis reseptor H2 menyebabkan
ketersediaannya tanpa resep. Namun, semakin banyak PPI menggantikan 2
antagonis reseptor H2 dalam praktik klinis.

CH2CH2NH2
Penggunaan Terapeutik dan Efek Sampingnya
BAB 49FARMAKOTERAPI ASAM GASTRIK, MAKALAH PEPTIKA, DAN GERD

Resep PPI terutama digunakan untuk mempromosikan penyembuhan NH SEBUAH

tukak lambung dan duodenum dan untuk mengobati GERD, termasuk

esofagitis erosif, yang rumit atau tidak responsif terhadap 2pengobatan
histamin
dengan antagonis reseptor H2. Mereka juga digunakan dalam
hubungannya dengan antibiotik untuk pemberantasanHelicobacter pylori.
PPI juga merupakan andalan dalam pengobatan kondisi hipersekresi
H3C CH2SCH2CH2N CNHCH3
patologis, termasuk sindrom Zollinger-Ellison.Lansoprazol, pantoprazol,
danesomeprazoldisetujui untuk pengobatan dan pencegahan HN HN CN
kekambuhan tukak lambung terkait NSAID pada pasien yang melanjutkan
simetidin
penggunaan NSAID. Tidak jelas apakah PPI mempengaruhi kerentanan
terhadap kerusakan dan perdarahan yang diinduksi NSAID di usus kecil
dan besar. Semua PPI disetujui untuk mengurangi risiko kekambuhan
ulkus duodenum yang terkait denganH. pyloriinfeksi. Perhitungan Mekanisme Kerja dan Farmakologi
berlebihanomeprazol, esomeprazol, danlansoprazoldisetujui untuk Antagonis
2
reseptor H2 menghambat produksi asam dengan bersaing secara
pengobatan sendiri refluks asam. Aplikasi terapi PPI dibahas lebih lanjut di reversibel dengan histamin untuk mengikat reseptor
2
H2 pada membran
bagian Strategi Terapi untuk Gangguan Asam-Peptik Spesifik. basolateral sel parietal (Black, 1993). Empat antagonis reseptor2H2 yang
PPI umumnya menyebabkan sangat sedikit efek samping dan memiliki berbeda, yang terutama berbeda dalam farmakokinetik dan kecenderungannya
catatan keamanan yang sangat baik (Chen et al., 2012; Reimer, 2013). Efek untuk menyebabkan interaksi obat, tersedia di AS:simetidin,ranitidin, famotidin,
samping yang paling umum adalah mual, sakit perut, sembelit, perut kembung, dannizatidin. Obat ini kurang poten dibandingkan PPI tetapi masih menekan
dan diare. Miopati subakut, artralgia, sakit kepala, nefritis interstisial, dan ruam sekresi asam lambung 24 jam sekitar 70%. Penekanan sekresi asam basal dan
kulit juga telah dilaporkan. PPI dimetabolisme oleh CYP hati dan oleh karena itu nokturnal adalah sekitar 70%; karena penekanan sekresi asam malam hari
dapat mengganggu eliminasi obat lain yang dibersihkan melalui rute ini. PPI penting dalam penyembuhan ulkus duodenum, dosis malam antagonis reseptor
telah diamati untuk berinteraksi dengan warfarin (esomeprazol, lansoprazol, H1 adalah terapi yang memadai
2
dalam banyak kasus. Ada sedikit bukti untuk
omeprazol, danrabeprazol); diazepam (esomeprazoldanomeprazol); dan penggunaan antagonis reseptor H2 untuk pengobatan
2
perdarahan ulkus, dan
siklosporin (omeprazoldanrabeprazol). Di antara PPI, hanya omeprazole yang mereka tidak lagi direkomendasikan untuk tujuan ini. Keempat antagonis
menghambat CYP2C19 (sehingga mengurangi pembersihan disulfiram, fenitoin, reseptor H2 tersedia sebagai
2
resep dan formulasi bebas untuk pemberian oral.
dan obat lain) dan menginduksi ekspresi CYP1A2 (sehingga meningkatkan Preparat simetidin, ranitidine, dan famotidine intravena dan intramuskular juga
pembersihan imipramine, beberapa obat antipsikotik, tacrine, dan teofilin). Ada tersedia untuk digunakan pada pasien yang sakit kritis (Tabel 49-1)
beberapa bukti bahwa PPI dapat menghambat konversi clopidogrel (pada
tingkat CYP2C19) menjadi bentuk antikoagulan aktif, tetapi ini kontroversial
(Huang et al., 2012).Pantoprazolkecil kemungkinannya untuk menghasilkan ADME
interaksi ini; penggunaan bersamaan clopidogrel dan PPI (terutamapantoprazol) Antagonis reseptor H2 cepat diserap setelah pemberian oral, dengan konsentrasi
2
secara signifikan mengurangi perdarahan GI tanpa meningkatkan kejadian serum puncak dalam 1-3 jam. Penyerapan dapat ditingkatkan dengan makanan atau
jantung yang merugikan (lihat Bab 32). Interaksi obat lain adalah antara menurun dengan antasida, tetapi efek ini mungkin tidak penting secara klinis. Tingkat
metotreksat dan terapi PPI karena PPI dapat secara kompetitif menghambat terapeutik dicapai dengan cepat setelah pemberian dosis intravena dan dipertahankan
eliminasi metotreksat dan dengan demikian meningkatkan kadar metotreksat. selama 4-5 jam.simetidin), 6–8 jam

Pengobatan kronis denganomeprazolmenurunkan penyerapan vitamin

B,12
tetapi relevansi klinis dari efek ini tidak jelas. Hilangnya keasaman lambung juga TABEL 49-1-DOSIS ANTAGONIS H RESEPTOR
2
dapat mempengaruhi bioavailabilitas obat-obatan seperti ketoconazole, ester ampisilin, INTRAVENA
dan garam besi. Penggunaan kronis PPI telah dilaporkan terkait dengan peningkatan
risiko patah tulang dan peningkatan kerentanan terhadap infeksi tertentu (misalnya, simetidin ranitidin FAMOTIDIN
pneumonia yang didapat di rumah sakit, yang didapat dari komunitas). Clostridium
Berselang 300 mg setiap 50 mg setiap 20 mg setiap
difficile, peritonitis bakteri spontan pada pasien dengan asites). Hipergastrinemia lebih
bolus 6–8 jam 6–8 jam 12 jam
sering dan lebih parah dengan PPI dibandingkan dengan antagonis reseptor H2 dan
terkait dengan ini adalah hiperplasia ECL, poliposis kelenjar fundus, dan gastritis atrofi.
Kontinu 37,5–100 mg / jam 6,25-12,5 mg / jam 1,7–2,1 mg / jam
2
Hipergastrinemia ini dapat
infusi