Roferon-A: Sebuah Produk biologik Manusia Interferon Alpha 2a

Andri Wardiana * dan Ratih Asmana Ningrum

Pusat Penelitian Bioteknologi, Lembaga Ilmu Pengetahuan Indonesia, Indonesia

Abstrak

Manusia interferon alfa 2a (hIFNα2a) adalah sitokin yang mengatur sistem kekebalan tubuh yang telah digunakan pada hepatitis dan kanker
perawatan. Ini memiliki potensi biologis yang luas yang meliputi antivirus, antiproliferatif dan kegiatan immunomodulative. Ulasan ini mini membahas
Roferon-A sebagai produk komersial terkemuka hIFNα2a rekombinan yang dihasilkan dalam sistem bakteri, Escherichia coli, sebagai protein terapi untuk
beberapa penyakit, seperti B kronis virus Hepatitis, Hepatitis C, melanoma, leukemia sel berbulu dan karsinoma sel ginjal. Diskusi berfokus pada proses
pembangunan yang berkaitan dengan manufaktur, studi praklinis dan klinis, serta keberhasilan terapi. Selain itu, kami juga membahas pengembangan
biosimilar dari hIFNα2a dan potensi perkembangan masa depan dalam rangka peningkatan profil farmakokinetik.

Kata kunci: interferon alfa 2a, Roferon-A, protein terapeutik dan biosimilar

----------------------------
* Penulis yang sesuai:
Cibinong Science Center, Jl. Raya Bogor Km. 46, Cibinong 16911, Indonesia Telp. +
62-21-8754587 , Fax. + 62-21-87754588 E-mail. andri.wardian@lipi.go.id

pengantar Nyman et al., 1998; Platanias, 2005; samuel,

Interferon (IFN) adalah utama pertahanan garis sitokin
terhadap kekebalan sistem kekebalan tubuh yang mengatur
dengan aktivitas antivirus potensial. Penelitian telah
mengungkapkan bahwa
keluarga sitokin juga memiliki potensi untuk digunakan dalam
pengobatan kanker, termasuk melanoma, leukemia sel berbulu,
dan karsinoma sel ginjal. Pada tahun 1980, Institut Nasional
Alergi dan Penyakit Menular dan Organisasi Kesehatan Dunia
diklasifikasikan IFNs oleh tiga jenis, yaitu IFN-α, IFN-β, dan
IFN-γ. Saat ini, IFN diklasifikasikan oleh dua kelompok besar,
tipe I IFN dan tipe II IFN yang dikategorikan oleh perbedaan
dalam kemampuan untuk jenis reseptor umum mengikat. Tipe I
IFN, yang dikenal sebagai IFNs virus, mengikat tipe I IFN
reseptor. jenis ini termasuk IFN-α (leukosit), IFN-β (fibroblast),
IFN-ω (leukosit), dan IFN-τ (ovin trofoblas) yang memiliki
struktur homolog signifikan. IFN-γ hanya satu tipe II IFN yang
mengikat untuk mengetik II IFN reseptor. IFN ini, dikenal
sebagai IFN kekebalan tubuh, diproduksi oleh Tcells dan
pembunuh alami (NK) sel (Esperanza Gómez-Lucía, 2009;
Jonasch & Haluska, 2001;
2001).
Manusia IFN-α2a ditemukan sebagai yang pertama protein
manusia murni yang telah disetujui sebagai kanker terapi sejak
tahun 1986. Hal ini digunakan untuk pengobatan leukemia sel
ini berbulu dan saat ini sebanyak 86 negara telah menggunakan
rekombinan manusia IFN-α2a (rhIFN- α2a) pada hepatitis dan
kanker perawatan (Jonasch & Haluska, 2001). Hal ini juga
melaporkan bahwa rhIFNα2a memiliki efek terapi untuk
beberapa penyakit kulit termasuk vaskulitis urtikaria kronis
dengan angioedema (Matteson, 1996), virus herpes terkait
inflamasi usus penyakit
(Ulcerative colitis dan penyakit Crohn) (Ruther et al., 1998) dan
melanoma maligna kulit (Wang et al., 2007). Selain itu, studi
pendahuluan dalam model hewan mengungkapkan terapi
potensi rhIFNα-2a untuk pengobatan untuk infeksi rabies (Roy
et al., 2015). rhIFN-α2a diterapkan secara luas di monoterapi
atau terapi kombinasi dengan obat lain. rhIFN-α2a
dikombinasikan dengan ribavirin,
lamivudine atau adevofir di
pengobatan hepatitis dan dikombinasikan dengan cytarabin, vinblastin,
5-fluorouracil, tamoxifen atau
interleukin-2 dalam pengobatan kanker (Golan et al.,

Annales Bogorienses Vol. 19 No 2 (2015) 1

2008; Jonasch & Haluska, 2001; Buckle, 1996). Suntik solusi suntik hyaluronic Asam-tyramine
rhIFN-α2a umumnya digunakan untuk terapi. Namun, hidrogel menggabungkan interferon-α2a lebih potensial
penelitian baru menunjukkan bahwa
 dalam keberhasilan apoptosis dan sel-sel kurang
berkembang biak dibandingkan dengan solusi rhIFN-α2a dalam sel
kanker hati dan memberikan profil farmakokinetik yang lebih baik
dalam model tikus (Xu et al., 2013).
karakteristik molekuler dari IFN-α2a
Penjelasan pertama dari struktur tiga dimensi dari monomer
Hifn-α2a dengan resolusi tinggi NMR dilaporkan pada tahun
1997 oleh F. Hoffman-La Roche (Klaus et al., 1997) (Gambar
1). Alam manusia IFN-α2 adalah protein O-glikosilasi
mengandung disakarida
galactosyl-Nacetylgalactosamine (Gal-GalNAc) terkait
dengan Thr-106. Situs pengakuan asparagin
terkait-glikosilasi (N-glikosilasi) tidak terdeteksi.
Umumnya, karakter IFN-α adalah sedikit asam (Adolf et
al., 1991). Karakteristik lain mencakup empat residu
sistein membentuk dua ikatan disulfida antara Cys 1-Cys
98 dan Cys 29-Cys 138 (Baron & Narula, 1990). Struktur
Hifn-α2a mirip dengan struktur Hifn-α2b mengandung 165
asam amino dengan hanya satu perbedaan residu asam
amino pada posisi 23 (Lys ke Arg). Secara umum, fitur
dominan dari struktur Hifn-α2a adalah sekelompok lima α-
heliks, yang ditunjuk A sampai E. Empat dari mereka
membentuk kidal helix bundel. Terkait dengan empat
bundel heliks sitokin, struktur Hifn-α2a mirip dengan Hifn-
α2b dan juga murine IFN-β yang terlihat dari tulang
punggung kali lipat, karena mereka milik tipe I IFN.
Berdasarkan analisis spektroskopi NMR, ada empat domain
diduga dari reseptor situs Hifn-α2a terdiri domain
A (Met16-Ser28) mengikat, AB (Cys29-Phe36), et al., 1997).
Mekanisme IFN-α2a
IFN-α2a adalah tipe I IFN, oleh karena itu,
terlibat dalam pertahanan terhadap infeksi virus.
menstabilkan konformasi dari IFN-α2a yang berbeda dalam
residu asam amino satu dengan IFN-α2b pada posisi
Tipe I IFNs memainkan peran penting untuk menghasilkan
baik respon imun adaptif dan bawaan. Setelah virus
menginfeksi sel, menginduksi tipe I IFN diatur oleh dua
sinyal transduksi
jalur, klasik dan reseptor Toll-like (TLR) jalur.
Jenis yang disintesis saya IFN akan berikatan dengan
reseptor mereka yang spesifik, yaitu interferon alpha
receptor (IFNAR), yang dibentuk oleh dua subunit:
IFNAR-1 dan IFNAR-2 (Gambar 2). Interaksi ini
menghasilkan heterodimerisasi kedua subunit. Ini akan
mengaktifkan kinase tirosin TYK-2 dan janus kinase
JAK-1. Fosforilasi IFN-α atau IFN-β terlibat dalam
transduksi sinyal dari beberapa molekul, yaitu Sinyal
Transduksi dan Activator dari Transkripsi (STAT) -1
dan STAT-2. Mereka mengikat IRF-9 kemudian
membentuk trimer (gen IFN-dirangsang faktor-3,
ISGF-3). Setelah translokasi ke nukleus, ISGF-3
mengikat Interferon-Merangsang
Tanggapan elemen
(ISRE) dalam gen IFN-diinduksi. induksi ini menyebabkan
mRNA terjemahan dan pelepasan intraseluler
enzim seperti itu sebagai 2' , 5'
sintetase oligoadenylate dan double-stranded RNA protein
kinase tergantung, yang mengakibatkan degradasi virus
utusan-RNA dan penghambatan translasi protein (Chawla-
Sarkar
et al., 2003; Esperanza Gómez-Lucía, 2009; Samuel,
2001).
langkah pemurnian,
Gambar 1. struktur tiga dimensi dari IFN-α2a. flip terdiri dari lima
heliks. Dua ikatan disulfida
Annales Bogorienses Vol. 19 No 2 (2015)
23, lisin di tempat arginin (struktur 3D dibuat menggunakan PyMOL)
(Ghasriani et al., 2013; Klaus et al., 1997).
 pemulihan skala rhIFN-α2a dinyatakan dalam E. coli.
(Baron & Narulla, 1990)
1. Kloning manusia IFN-α2a
2. Ekspresi manusia IFN-α2a di prokariotik
Gambar 2. Mekanisme induksi gen oleh tipe I interferon. Tipe I IFN
sinyal melalui JAK-STAT jalur (Ningrum, 2014).
3. Produksi dan pemulihan skala besar rhIFN-
Roferon-A
Roferon-A adalah protein rekombinan dari hIFNα2a
dengan aktivitas antivirus, yang mirip dengan zat alami
yang dihasilkan oleh leukosit dari tubuh manusia.
aktivitas antivirus ini melindungi tubuh dari invasi
infeksi virus, tumor dan bahan asing lainnya (Roche,
2010). Secara umum, pengembangan Roferon-A sebagai
biologis produk pencetus rhIFN-α2a tertutup produksi
protein rekombinan, studi praklinis dan klinis sebelum
produk mendapat persetujuan komersial dari regulator
obat.
proses manufaktur
Rekombinan rhIFN-α2a diproduksi oleh Hoffman
LaRoche menggunakan teknologi DNA rekombinan di Escherichia
coli sistem di bawah nama dagang Roferon-A (Trown et
al., 1986). Ada tiga tahap utama dalam pembuatan IFN-
α2a diungkapkan dalam E. coli, termasuk kloning gen
Hifn-α2a, ekspresi Hifn-α2a dalam sistem prokariotik, dan
produksi dan besar
Annales Bogorienses Vol. 19 No 2 (2015)
studi praklinis
CDNA pertama IFN-α dihasilkan pada tahun 1980
menggunakan 12S poliA RNA dari leukosit manusia
dirangsang (Nagata et al., 1980).
sistem
CDNA dikloning di pst Saya situs pBR322 plasmid.
Situs pembatasan ini terletak dalam pengkodean
wilayah yang memiliki ketahanan ampisilin gen
encoding β-laktamase. IFNα2a diungkapkan di
bawah kendali promotor triptofan. The rhIFN-α2a
ORF dinyatakan sebagai badan inklusi di E. coli
regangan K12. Tingkat ekspresi mencapai hingga 1 •
10 10 U / L menggunakan kombinasi strain bakteri dan
perbaikan kondisi fermentasi (Henco et al., 1985).
α2a dinyatakan dalam E. coli. Kombinasi proses
fermentasi dan penggunaan vektor canggih dalam
ekspresi protein dapat menghasilkan jumlah besar
IFN-α2a.
Namun, dalam pengolahan hilir, kontaminasi
mikroba mengganggu kemurnian protein.
Akibatnya, langkah-langkah pemurnian
memainkan peran kunci untuk memulihkan
protein murni. Sebelum
pemulihan pertama
rekombinan manusia IFN-α2a terlibat isolasi protein
dari E. coli. Setelah panen, sel-sel terganggu oleh
pembekuan. Pelet yang mengandung badan inklusi
rekombinan diaduk dalam buffer (Schmid & Dannert,
2016). puing-puing sel telah dihapus oleh ultra-
sentrifugasi dan ekstrak diklarifikasi
mengandung IFN adalah
dipekatkan dengan ultrafiltrasi dan siap untuk
pemurnian. Dalam produksi rhIFN-α2a, proses
pemurnian ditingkatkan dengan penggunaan
dari immuno-afinitas kolom
kromatografi. antibodi monoklonal terhadap IFN-α2a
digunakan, diikuti oleh copperchelating kromatografi
afinitas untuk mendapatkan bentuk yang diinginkan dari
IFN-α2a. kromatografi filtrasi gel didirikan sebagai
langkah polishing untuk mendapatkan protein murni
sebelum proses perumusan dan vialing (Kuitang et al., 1988).
3
 teknologi DNA rekombinan menghasilkan protein yang
diinginkan murni yang bebas dari zat-zat lain dan subtipe
lain dari IFNs. Aktivitas biologis Roferon-A dibandingkan
dengan IFNs dari leukosit dimurnikan yang digunakan
sebelumnya. Studi praklinis dilakukan untuk memeriksa
aktivitas Roferon-A sebagai antivirus, anti-proliferasi atau
imunomodulating agen di kedua in vitro menggunakan
jalur sel dan in vivo. Studi ini juga termasuk
farmakokinetik dan pengujian toksikologi (Trown et al.,
1986).
1. aktivitas antivirus
Aktivitas antivirus dari Roferon-A tidak berbeda
secara signifikan dari leukosit dimurnikan dalam
beberapa virus, seperti Rhinovirus, Herpes,
dan Encephalomyocarditis.
Selanjutnya, aktivitas antivirus dari IFN-α2a pada
marmut dapat memerangi patogen manusia, Herpes
Simplex Virus (HSV), yang mirip dengan herpes
genital pada manusia. Administrasi Roferon-A
diberikan 3 kali sehari pada 2 • 10 6 U / kg.
Perawatan ini efektif untuk menekan lesi (Kramer
et al., 1983).
2. aktivitas antitumor
Hasil aktivitas antitumor kurang berhasil
daripada pengujian antivirus. Di in vitro
Model, itu dibatasi hanya pada sel tumor manusia
tumbuh atau tikus telanjang. Dalam pengujian garis
sel, sensitivitas Roferon-A kurang dari 1000 U / mL
dalam beberapa baris sel kanker seperti melanoma
Hs294T dan A101D, ginjal karsinoma A498, adeno
paru karsinoma 549, T-sel akut lymphoblastoid
leukimia CCRFHSB-2 dan Burkitt limfoma Daudi
(Czarniecki et al., 1984).
Berdasarkan hasil, kepekaan berbeda ditemukan
di garis sel manusia untuk in vitro
belajar. in vivo analisis pada tikus telanjang mengungkapkan
bahwa tidak ada hambatan dalam melanoma manusia dan
karsinoma kolorektal manusia dicangkokkan pada hewan ini.
Tampaknya bahwa hewan inang
pengaruh efektivitas
aktivitas antitumor dari Roferon-A (Trown et al., 1986).
3. studi farmakokinetik
4
Analisis bioavailabilitas, distribusi dan eliminasi
dilakukan pada monyet tupai dan monyet hijau
Afrika. Metode ELISA digunakan sebagai bioassay.
antibodi monoklonal digunakan untuk mengenali
epitop protein IFN-α2a dalam serum. Data
farmakokinetik mengungkapkan bahwa eliminasi
paruh berkisar 1,8-4,8 jam. Seperti dijelaskan dalam
penelitian sebelumnya, penyelidikan clearance ginjal
mengungkapkan bahwa ada proteolitik yang cepat
izin selama berbentuk
tabung
reabsorpsi setelah protein itu benar-benar disaring di
glomerulus. Kemunculan kembali protein dalam
sistem melingkar itu diabaikan (Bocci et al., 1981).
4. Toksikologi
Karena khasiat IFN-α2a adalah speciesspecific,
pengujian toksikologi kurang berguna, karena studi
toksikologi di beberapa hewan telah gagal untuk
menunjukkan efek samping pada hewan-hewan
serupa dengan yang terjadi dalam studi manusia.
Namun, studi toksikologi termasuk toksisitas orangtua
akut dan studi toksisitas subkronis yang dilakukan
untuk memastikan bahwa tidak ada hasil yang tidak
diharapkan terkait dengan pemeriksaan obat pada
dosis klinis di berbagai hewan. Selain itu, studi ini
menyarankan bahwa Roferon-A tidak dianjurkan
untuk diberikan kepada wanita usia subur tanpa
pertimbangan risiko tinggi obat ini (Trown et al.,
1986).
studi klinis
sifat-sifat farmakodinamik
rhIFN-α2a sebagai obat terapi menyebabkan degradasi
messenger RNA virus menyebabkan penghambatan sintesis
protein. Selanjutnya, rekombinan ini
protein memiliki beberapa
efek imunomodulator dan dapat digunakan
untuk pengobatan pasien dengan penyakit hati
aktif.
1. efek antiviral
Mekanisme aktivitas antivirus dari IFN adalah
melalui penghambatan langsung dari replikasi virus.
Interaksi antara IFN-α dan reseptor dapat
menghasilkan enzim intraseluler, seperti 2'5-
oligoadenylate sintetase dan double-stranded RNA-
dependent
kinase.
Enzim ini penting dalam degradasi virus mRNA.
Pada pasien dengan Hepatitis C,
 Annales Bogorienses Vol. 19 No 2 (2015)
Terapi IFN-α telah menunjukkan kemanjuran klinis Annales Bogorienses Vol. 19 No 2 (2015)
karena penghambatan replikasi virus dengan
meningkatkan jumlah protein kinase (Cirelli & tyring,
1995; Dorr, 1993).

2. efek imunomodulator
Salah satu berbagai efek imunomodulator dari IFN-α
adalah aktivasi T-sel dan sel NK. Kebanyakan pasien
dengan penyakit hati kronis menunjukkan penurunan
jumlah sel NK. Terapi IFN-α2a dapat mengaktifkan sel-sel
NK untuk clearance sel yang terinfeksi virus. Sebagai
contoh, sel-sel NK yang terganggu pada pasien Hepatitis C
dapat dikembalikan hingga 57% setelah siklus 3 bulan

IFN-α2a 3 MU 3
kali / minggu. studi pendahuluan menyarankan bahwa itu
adalah sel-sel NK CD16 + yang menanggapi IFNα2a pada
pasien Hepatitis C. Selain itu, pemberian IFN-α2a 1-4,5 MU
3 kali / minggu selama 1 tahun bisa menginduksi
interleukine-2
oleh sekeliling darah
limfosit. Administrasi IFN-α2a (10 • 10 4 U / mL)
meningkatkan produksi interferon-γ
di pythohaemaglutinin-
merangsang sel mononuklear darah perifer dari pasien
dengan kronis Hepatitis B. Selain itu, penurunan yang
signifikan dalam IgG dan IgM antibodi anty-
pendamping ditemukan pada pasien dengan kronis
Hepatitis B setelah pemberian IFN-α2a 10-20 MU 3
kali / minggu selama 6 bulan terapi (Haria
& Benfield, 1995).

3. efek hepatik
Setelah 6 bulan pengobatan IFN-α2a di 6 MU / kali
seminggu, perkembangan sirosis mungkin
melambat pada pasien dengan Hepatitis B, C
dan D. Tingkat penanda serum
dari hati fibroplasias, yaitu procolagen tipe
III propeptida aminoterminal (PIIINP) ditemukan lebih
rendah dari sebelumnya terapi IFN-α2a akhir setelah 6
bulan (Haria & Benfield, 1995).

sifat farmakokinetik
Rekombinan manusia IFN-α2a umumnya diberikan
baik melalui intra otot (IM) atau subkutan (SC) injeksi.
Ada sejumlah studi farmakokinetik dilakukan dengan
relawan yang sehat (Tabel 1). Setelah pemberian 36 MIU
melalui IM dan SC, konsentrasi serum mencapai
puncaknya pada 3,8 jam dan 7,3 jam masing-masing.
Daerah di bawah kurva menunjukkan bahwa
itu
bioavailabilitas obat lebih besar dari 80%. Beberapa antibodi ini dapat memblokir atau menetralkan efek
dosis pada injeksi IM peningkatan konsentrasi serum biologis IFNα2a (Roche, 2010).
akumulasi dari 2 sampai 4 kali. Volume distribusi adalah
31,4 L ketika IFN-α2a diberikan melalui injeksi IV.
Reabsorpsi IFN-α2a dekat lengkap karena ada sejumlah Tabel 1. Berarti parameter farmakokinetik pada sukarelawan sehat
kecil radiolabeled IFN-α2a di terisolasi tikus ginjal. dengan dosis tunggal 36 MU IFN-α2a (Haria & Benfield, 1995)
IFNα2a disaring melalui glomeruli dan memiliki izin
cepat selama reabsorpsi (Roche, 2010).

profil farmakokinetik pada pasien dengan kronis

Hepatitis B adalah serupa dengan yang ditemukan pada
sukarelawan sehat. Variasi administrasi IFN-α2a termasuk
frekuensi pemberian dua kali sehari (0,5-36 MIU), sekali
sehari (1-54 MIU) dan tiga kali seminggu (1-136 MIU)
selama 28 hari, di mana tidak ada perubahan yang
ditemukan di eliminasi dan profil distribusi. Namun, dalam
kasus yang melibatkan leukemia sel berbulu dan terkait
AIDS pasien sarkoma Kaposi profil ini

tetap tidak diketahui. Beberapa keberhasilan terapi

antibodi yang ditemukan setelah

administrasi dari IFN-α2a. Setidaknya satu dari lima 1. Beberapa uji klinis telah menunjukkan terapi
pasien merespon antibodi ini. Meskipun masih ada khasiat dalam hepatitis virus kronis, termasuk Hepatitis B
hubungan yang jelas antara antibodi dan dan C.
kemanjuran, dalam beberapa kasus induksi kecil

5
Studi klinis IFN-α2a pada pasien dewasa dengan
virus Hepatitis B kronis (HBV) umumnya digunakan
IM atau administrasi SC dengan dosis tetap berkisar
2,5-10 MU / m 2 3 kali seminggu hingga 6 bulan.
Perawatan ini juga digunakan pada pasien replikasi
virus yang sedang berlangsung dengan HBeAg
positif, HBsAg dan HBV-DNA. Respon serum
normalisasi dari positif ke HBeAg negatif, dan HBV-
DNA umumnya diamati pada 33-43% pada dosis
mulai dari 4,5

- 18 MU setelah 6 terapi bulan (Gambar 3) (4,5 MU setara

dengan 2,5 MU / m 2 untuk tubuh laki-laki rata-rata permukaan
adalah 1,8 m 2). Hilangnya lengkap HBsAg dilaporkan dalam waktu
kurang dari 20% dari pasien individu (Haria & Benfield, 1995;
Ryff, 1993). Sebuah perbaikan kecil dilaporkan di mono-terapi
IFN-α2a luar 6 bulan atau pada dosis lebih besar dari 10 MU / m 2.
Gambar 3. tingkat respons pada pasien dengan hepatitis B kronis
dosis yang lebih rendah (4,5 MU) memberi khasiat lebih baik dari setelah terapi IFN- α2a dengan mengukur clearance HBV-DNA dan
dosis yang lebih tinggi (18 MU) HBeAg, dan normalisasi ALT. Dosis diberikan 3 kali seminggu di total
266 pasien (115 individu ada pengobatan) (Ryff, 1993).
(Ryff, 1993). Namun, itu
pendahuluan studi disarankan bahwa
Terapi kombinasi IFN-α2a dengan nonsteroid
6
anti inflamasi seperti indometaxyn dapat
meningkatkan terapi khasiat untuk pasien Hepatitis B
kronik (Findor et al., 1994).
 Pada pasien Hepatitis C akut, 3 bulan terapi dengan
6 MU 3 kali seminggu mengurangi kronisitas tersebut. Meja 2. tanggapan virologi pada hepatitis C kronis
Dalam terapi 6 bulan, enam dari delapan pasien sembuh Terapi (Diadaptasi dari Roche, 2010)
total (Haria & Benfield, 1995). Studi klinis di kronis Pengobatan Roferon-A + Roferon-A,
Hepatitis C dilakukan di kedua monoterapi dan terapi Ribavirin, n = 21 n = 19
kombinasi. Roferon-A monoterapi telah terbukti tanggapan 90% 42%
berkhasiat dalam mengobati kronis Hepatitis C dengan virologi, Akhir
beberapa pengobatan
(minggu 24)
perbaikan setelah itu Tanggapan 48% 11%

selesai terapi, termasuk penurunan viral load virologi yang

bertahan
hepatitis C, hepatological peradangan hati,
(minggu 48)
dan penanda biokimia
Tanggapan 43% 6%
(Roche, 2010).
virologi yang
Dalam terapi kombinasi, Roferon-A 3 MIU diberikan
bertahan
melalui SC 3 kali seminggu dikombinasikan dengan
(minggu 72)
harian ribavirin 1.200 mg. Tanggapan virologi
Tanggapan 43% 6%
menunjukkan bahwa itu adalah keberhasilan yang lebih
virologi yang
baik bila digunakan dalam terapi kombinasi (Tabel 2). bertahan
SVR ditentukan sebagai virus RNA tidak terdeteksi HCV (minggu 96)
dalam serum pasien setelah pengobatan 24 minggu
(Tatsuo et al., 2013). perbaikan histologis juga diamati
Rekombinan manusia IFN-α2a sebagai agen
pada kedua kelompok. Secara umum, tidak ada terapi untuk Hepatitis C dikaitkan
perubahan histologis yang signifikan pada mereka
perawatan (Roche, 2010).
Annales Bogorienses Vol. 19 No 2 (2015)
dengan tingkat kekambuhan tinggi meskipun normalisasi
cepat Alanine Amino transferase (ALT) menunjukkan
kerusakan hati biasanya diamati setelah
4-12 minggu berikut pengobatan. kambuh Hal ini
terjadi terutama dengan pasien yang memperoleh 2. Muka dan / atau metastasis ginjal sel
dosis rendah Roferon-A terapi 1-1,5 MIU tiga kali karsinoma (RCC)
seminggu. terapi kombinasi digunakan untuk muka dan / atau
Selanjutnya, disana ada Sebuah perawatan RCC metastasis menggunakan Roferon-A
Fenomena terobosan ketika ALT serum meningkat dengan vinblastin atau bevacizumab. Roferon-A
setelah normalisasi di hampir 40% pasien dalam waktu diberikan melalui SC pada 3 MIU tiga kali seminggu
2-9 bulan setelah terapi. Untuk menghadapi fenomena selama minggu pertama, kemudian 18 MIU tiga kali
ini, beberapa saran yang diberikan sebagai solusi seminggu selama minggu-minggu berikutnya. Vinblastin
termasuk mengubah terapi dengan lainnya IFNs-α (Roffi disuntikkan IV pada 0,1 mg / kg sekali setiap tiga
et al., 1995). minggu. Pengobatan dilanjutkan sampai satu tahun
kecuali efek samping (s) ditemukan. Pengobatan
Pengobatan lain untuk pasien yang kambuh setelah dihentikan setelah terapi 3 bulan untuk pasien yang
monoterapi menggunakan terapi kombinasi dengan menunjukkan respon lengkap. Tingkat kelangsungan
ribavirin. RoferonA sebesar 4,5 MIU SC tiga kali seminggu hidup pasien RCC meningkat setelah terapi kombinasi
dengan harian 1000 mg ribavirin memberikan respon ini dibandingkan dengan hanya monoterapi
virologi signifikan hingga 88% setelah 24 perawatan minggu menggunakan vinblastine (Roche, 2010).
di semua genotipe. Fibrosis mulai dari sedang hingga ringan
atau tidak ada dilaporkan dibandingkan dengan pengobatan
monoterapi. fibrosis tinggi atau berat menunjukkan sirosis
(Roche, 2010). Respon positif dari terapi IFNα2a tidak 3. kelas rendah non-Hodgkyn limfoma ini
semata-mata untuk pasien HCV, tetapi juga untuk pasien
HCV yang terkait dengan jenis II krioglobulinemia, Annales Bogorienses Vol. 19 No 2 (2015)
hemofilia, infeksi HIV, atau gagal ginjal kronis (Haria &
Benfield, 1995).
 Studi klinis Roferon-A terapi pada pasien dengan
limfoma kelas rendah non-Hodgkyn ini dilakukan dalam 2
uji klinis ketika digunakan sebagai tambahan untuk
kemoterapi dan radioterapi dan bersamaan dengan
kemoterapi.
Di kemoterapi dan
pasien radioterapi, pengobatan tambahan IFN-α2a di 3 MIU SC
atau IM tiga kali seminggu mengurangi tingkat kambuh dari 87
minggu untuk 135 minggu. Selanjutnya, IFN-α2a digunakan dalam
bersamaan dengan kemoterapi berkurang perkembangan penyakit
secara signifikan namun tidak ada perbedaan yang ditemukan di
tingkat kelangsungan hidup (Roche, 2010).
4. Kronis leukemia myelogenous (CML)
pengobatan IFN-α2a selama 18 bulan diproduksi
remisi hematologi hingga 60% pada fase kronis pasien
CML (Roche,
2010).
5. Cutaneous T-sel limfoma (CTCL)
pengobatan IFN-α2a selama 6 bulan atau sampai dengan
terapi satu tahun menghasilkan respon tumor lengkap dalam
60% pasien CTCL. respon parsial biasanya hanya terlihat pada
mereka yang menerima terapi 3 bulan (Roche,
2010).
6. Berbulu Sel leukemia
dibandingkan dengan pemberian IV. Namun, setelah perawatan
beberapa minggu, toleransi yang lebih baik harus diamati. Efek
samping lain dilaporkan, termasuk kelelahan, anoreksia, rambut
rontok dan berat badan (Gambar 4) (Haria & Benfield, 1995).
Sekitar 61% pasien memiliki respon lengkap atau
parsial setelah terapi 16 minggu. Respon positif dari IFN-
α2a pada pasien leukemia sel berbulu mengurangi transfusi
sel darah merah dan trombosit. Kemungkinan tingkat
kelangsungan hidup mencapai 94% setelah terapi tahun 2
(Roche, 2010).
7. AIDS terkait sarkoma Kaposi
Tingkat respon pada pasien dengan sarkoma
AIDSrelated Kaposi adalah sekitar 28,6% setelah 2-3
terapi bulan pada 36 MIU. Namun, respon itu hanya
dalam 10% dari pasien yang memiliki riwayat infeksi
oportunistik (Roche, 2010).
Tolerabilitas dan efek samping
Dosis yang biasa digunakan untuk mengelola
Roferon-A kurang dari 5 MIU per hari. Setelah 2-8 jam
injeksi di dosis pertama, pasien
mengalami “influenza seperti” sindrom dengan demam,
sakit kepala, menggigil, dan diaphoresis. keparahan lebih
tinggi di SC atau injeksi IM
7
Gambar 4. efek samping setelah terapi IFN-α2a di 2,5-
10 MU 3 kali seminggu (Haria & Benfield, 1995).
kelemahan
Ada beberapa studi tentang perbandingan antara
Roferon-A dan produk terkait lainnya:
1. Penelitian mengungkapkan bahwa Roferon-A lebih imunogenik dari
Intron A (IFN-α2b) di kronis pasien myelogenous leukemia (von
Wussow et al., 1991). Studi lain menunjukkan efek yang sama
dalam administrasi dari IFN-α2a untuk pasien dengan kronis
Hepatitis B (Antonelli et al., 1991). Sebuah perbandingan yang
sama dilakukan pada pasien tumor karsinoid (Oberg et al., 1989).
Semua studi tersebut mengungkapkan bahwa pemberian IFN-α2a
sebagai agen terapi antibodi yang diinduksi terhadap IFN-α2.
2. Modifikasi IFN-α2a, PEG-IFN-α2a
(Pegasys) menunjukkan setengah kehidupan terminal lebih tinggi
sekitar 60 jam dibandingkan dengan 3-4
8
 jam untuk Roferon-A (Roche, 2012). Sebagai
konsekuensi, kombinasi terapi antara PEG-IFN-
α2a dan Ribavirin menjadi obat standar dalam
pengelolaan Hepatitis C (Keating & Curan,
2003).
3. Dalam uji klinis fase II, administrasi
PEG-IFN-α2a 450 mg sekali seminggu, dibandingkan
dengan 9 MIU sekali sehari, mengakibatkan hematologi
yang lebih tinggi dan tingkat respon sitogenetik pada pasien
CML (Lipton et al., 2007).
hidup di
Paten dan Biosimilars
Hoffman-LaRoche sebagai perusahaan yang
memproduksi inovator biologis produk rhIFN-α2a, telah
dalam kepemilikan beberapa paten yang berhubungan
dengan itu. Persetujuan pertama adalah di 4 Juni 1986.
Namun, sebagian besar paten telah berakhir kecuali paten
untuk solusi interferon yang akan berakhir pada tahun
2016 (Drugbank 2015). Ini adalah kesempatan besar bagi
perusahaan lain untuk membuat produk biosimilar dari
rhIFN-α2a. dekade terakhir, BioPartners GmbH
disampaikan produk biosimilar dari IFN-α2a ke European
Medicines Agency (EMA) pada 22 Desember 2003. Nama
dagang
peristiwa terkait laboratorium dan tidak cukup
dokumentasi imunogenisitas (EMEA, 2006).
pengembangan kemungkinan
Sana adalah beberapa terkait penelitian
Perkembangan bertujuan untuk mengurangi hasil terapi tidak
memuaskan dari rhIFNs berkaitan dengan pembersihan ginjal
yang cepat dan meningkatkan aktivitas biologis.
pegylated IFNs, PEG-IFN-α2a
(Pegasys) dan PEG-Intron (PEG-IFN-α2b) telah berhasil meningkatkan setengah
profil farmakokinetik (Roche, 2012). Perkembangan
lain dilaporkan dalam kaitannya dengan peningkatan
farmakokinetik Profil
IFNs manusia rekombinan. Ada pendekatan baru untuk
produksi IFN-α2a dengan memodifikasi struktur di sekitar
situs glikosilasi (Ghasriani
et al., 2013). Para penulis menambahkan glycan tunggal,
N- residu acetylgalactosamine, di Threonin 106 untuk studi
aktivitas biologis. Sebelumnya, itu telah menunjukkan bahwa
HAI- glikosilasi IFN-α2b diproduksi dalam (sel HEK293) sel
mamalia menunjukkan aktivitas antiviral lebih tinggi dari
nonglycosylated IFN-α2b diproduksi di E. coli
adalah Alpheon, 6 juta IU / ml solusi untuk injeksi. Saccharomyces
cerevisiae digunakan sebagai sistem ekspresi produk ini.
Badan Obat-obatan Eropa (EMEA) mulai memeriksa
Alpheon sebagai biosimilar dari IFN-α2a pada 21 Juni 2004
dan memberikan hasilnya pada tanggal 5 September 2006.
Sayangnya, Komite Produk Obat untuk Manusia Gunakan
(CHMP) menolak permohonan Otorisasi Pemasaran untuk
Alpheon (Schellekens, 2009; EMA 2006).
Ada beberapa keberatan utama yang berhubungan
dengan penolakan ini. Pertama, Alpheon tidak memenuhi
penilaian komparatif. Kedua profil pengotor kualitatif
dan kuantitatif ditemukan di Alpheon, oleh karena itu,
komparabilitas Alpheon dibandingkan Roferon-A sebagai
obat referensi tidak dapat dicapai. Kedua, perusahaan
gagal untuk menyajikan data stabilitas yang cukup dari
zat obat dan kehidupan rak. Selain itu, pembuatan
produk obat belum cukup divalidasi. komparabilitas
tidak memadai lain dari Alpheon dibandingkan Roferon-
A terkait dengan perbedaan yang signifikan
dalam data virologi,
Data tidak meyakinkan dari tingkat respons di genotipe 1 pasien,
tingkat yang berbeda antara yang merugikan dan
Annales Bogorienses Vol. 19 No 2 (2015)
(Loignon et al., 2008). Fusi dengan albumin dapat
menjadi strategi alternatif untuk meningkatkan profil
farmakologi. Protein fusi Albumin-IFN-α2b (Albuferon)
dipamerkan setengah-hidup diperpanjang, lebih
berkhasiat dan ditoleransi dengan baik dari IFN-α2b
pada pasien Hepatitis C (Subramanian et al., 2007).
modifikasi lain untuk meningkatkan profil paruh
meliputi produksi muteins. Novel IFN-α2b mutein
mengandung substitusi sistein dengan asam aspartat
menunjukkan lebih lama sirkulasi plasma dari tipe liar
IFN-α2b tanpa mengurangi aktivitas (Ningrum et al.,
2012). Ini
Perkembangan mungkin juga cocok di rhIFNα2a untuk
meningkatkan profil farmakokinetik.
di
Kesimpulan
Roferon-A, inovator biologis produk Hifn-α2a telah
secara luas digunakan sebagai agen terapi untuk beberapa
penyakit, termasuk leukimia sel berbulu, leukemia myeloid
kronis, sarcoma Kaposi di AIDS, kanker sel ginjal, kronis
aktif hepatitis B, dan kronis aktif hepatitis C. Kombinasi terapi
dengan obat lain seperti Ribavirin yang paling efektif dalam
pengobatan Hepatitis C. Berkenaan dengan beberapa paten
berakhir dari Roferon-A sebagai produk terkemuka dari
rhIFNα2a diproduksi oleh Hoffman-LaRoche, ada kesempatan
bagi perusahaan lain untuk mengembangkan produk
biosimilar. Kasus Alpheon pada tahun 2006 harus menjadi
pertimbangan bagi perusahaan bertujuan untuk
melakukannya untuk menjamin keamanan dan kualitas
produk biosimilar. Mereka harus memenuhi penilaian
komparatif untuk memenuhi tuntutan
pasar kesehatan. Strategi untuk pengembangan
untuk meningkatkan biologis aktivitas dan
farmakokinetik profil dari rhIFN-α2a harus ditangani,
yang meliputi penggunaan sistem ekspresi dan obat-
obatan alternatif formulasi.
Referensi
Adolf, GR, Kalsner, I., Ahorn, H., Maurer-fogy, I.,
& Cantell, K. (1991). Natural interferonalpha manusia 2 adalah O-
glikosilasi. The Biochemical Journal, 276 ( Pt 2), 511-518. Antonelli, G.,
Currenti, M., Turriziani, O., &
Annales Bogorienses Vol. 19 No 2 (2015)
Dianzani, F. (1991). Menetralisir antibodi terhadap interferon-
alpha: frekuensi relatif pada pasien yang diobati dengan persiapan
interferon yang berbeda. The Journal of Infectious Diseases, 163 ( 4),
882.
Baron, E., & Narula, S. (1990). Dari kloning ke
realisasi komersial: alpha interferon Manusia.
Kritis Ulasan di Bioteknologi, 10 ( 3), 179-
190. doi: 10,3109 / 07388559009038206 Bocci, V., Pacini, A.,
Muscettola, M., Paulesu, L.,
Pessina, GP, Santiano, M., & Viano, I. (1981). Ginjal filtrasi,
penyerapan dan katabolisme interferon alpha manusia. Journal of
Interferon Penelitian,
1 ( 3), 347-352. doi: 10,1089 / JiR.
1981.1.347.
Buckle, P. 1996. protein rekombinan untuk terapi.
Trend Ilmu Farmakologi, 17 ( 12), 450-456.
Cirelli, R., & tyring, SK (1995). terapi utama
menggunakan interferon. Imunoterapi klinis, 3,
27-87.
Chawla-Sarkar, M., Lindner, DJ, Liu, YF,
Williams, BR, Sen, GC, Silverman, RH, & Borden, EC (2003).
Apoptosis dan interferon: Peran gen interferon-dirangsang
sebagai mediator apoptosis. apoptosis, 8, 237-249.
9
Czarniecki, CW, Fennie, CW, Powers, DB, &
Estell, DA (1984). kegiatan antiviral dan antipoloferative sinergis Escherichia
coli-
berasal alpha manusia, beta, dan gamma
interferon. Journal of Virology, 49 ( 2), 490-496.
Dorr, RT (1993). Interferon-α di ganas dan
penyakit virus. Sebuah ulasan. Narkoba, 45, 177-211 Drugbank.
(2015). Interferon Alfa-2a rekombinan.
Diperoleh dari http://www.drugbank.ca/
obat / db00034.
EMEA. (2006). Pertanyaan dan jawaban rekomendasi
untuk penolakan pemasaran
aplikasi untuk Alpheon. Diperoleh dari
http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/opinion/1
9089606en.pdf.
Esperanza Gómez-Lucía, VMC, Guadalupe, M., &
Ana, D. (2009). Pengaruh Jenis-I Interferon Retrovirus. Virus, 1, 545-573.
Findor, J., Daruich, J., & Bruch Igartúa, E. (1994).
Interferon α-2a (IFN) dan indometasin (IMT) terapi kombinasi
untuk hepatitis B kronis (CHB). studi percontohan. Hepatologi, 19 ( 4),
I61-I61. doi: 10,1016 / 0270-9139 (94) 90.414-6. Ghasriani, H., Belcourt,
PJF, Sauve, S., Hodgson,
DJ, Brochu, D., Gilbert, M., & Aubin, Y. (2013). Sebuah single N-
acetylgalactosamine Residu di Threonine 106 memodifikasi
dinamika dan struktur
interferon α2a sekitar itu
situs glycosulation. Journal of Biological Chemistry,
266, 247-254. doi:
10,1074 / jbcM112412252.
Golan, DE, Baca, QJ, & Leader, B. (2008).
protein terapi: Sebuah ringkasan dan klasifikasi farmakologis. Nature
Ulasan Penemuan Obat, 7, 21-39.
Haria, M., & Benfield, P. (1995). Interferon-alfa-2a.
Sebuah tinjauan dari sifat farmakologi dan penggunaan terapi
dalam pengelolaan hepatitis virus. Narkoba, 50 ( 5), 873.
Henco, K., Brosius, J., Fujisawa, A., Fujisawa, JI,
Haynes, JR, Hochstadt, J., Kovacic, T., Pasek,
M., Antonelli Schambock, A., Schimd, J., Todokoro, K., Walchi, M.,
Nagata, S., & Weissmann, C. (1985). hubungan struktural gen
interferon alfa manusia dan pseudogen.
Journal of Molecular Biology, 185 ( 2), 227-260.
Jonasch, E., & Haluska, FG (2001). interferon di
praktek onkologi: Ulasan interferon biologi, aplikasi klinis, dan
toksisitas. The Oncologist,
6 ( 1),
Klaus, W., Gsell, B., Labhardt, AM, Wipf, B., &
Senn, H. (1997). Tiga dimensi tinggi Struktur Resolusi Manusia
Interferon aaa -2a Ditentukan oleh heteronuklir Spektroskopi
NMR di Solution. Journal of Molecular Biolology, 274,
661-675.
Kramer, MJ, Dennin, R., Kramer, C., Jones, G.,
Conell, E., Rolon, N., Gruarin, A., Kale, R., & Trown, PW (1983).
Studi sel dan sensitivitas virus dengan interferon alpha manusia
rekombinan.
Journal of Interferon Research, 3 ( 4), 425-435.
Kuitang, T., Lun, X., Junzi, L., Meiping, Z., Wei, T.,
& Yunde, H. (1988). Kepadatan fermentasi tinggi E. coli
menyembunyikan Hyman alpha-I interferon.
Journal of Interferon Penelitian, 8, 153.
Lipton, J., Khoroshko, N., Golenkov, A.,
Abdulkadyrov, K., Nair, K., Raghunadharao, D., Brummendorf,
T., Yoo, K., & Bergstrom, B. (2007). Tahap II,
acak, multicenter,
studi perbandingan peginterferon - 2a (40 kD) (Pegasys)
dibandingkan interferon-2a (roferon-A) pada pasien dengan
pengobatan-naif, -Fase kronis
leukemia myelogenous kronis. Leukemia dan Limfoma,
48 ( 3), 497-497.
doi: 10,1080 / 10428190601175393 Loignon, M., Perret, S.,
Kelly, J., Boulais, D., Cass,
B., Bisson, L., Afkhamizarreh, F. & Durocher, Y. (2008). Stabil
volume produksi yang tinggi glikosilasi IFNalpha2b rekombinan
manusia dalam sel HEK293. BMC Biotechnology, 8 ( 1), 65-65. doi:
10,1186 / 1472-6750-8-65. Matteson, EL (1996). Interferon terapi
alpha 2a
untuk urtikaria vaskulitis dengan angioedema rupanya
berikut hepatitis A infeksi.
Journal of Rheumatology, 23 ( 2), 382-384.
Nagata, S., Taira, H., Hall, A., Johnsrud, L., Streuli,
M., Ecsodi, J., Boll, W., Cantell, K., & Weissmann. (1980).
sintesis di E. coli dari polipeptida dengan aktivitas interferon
leukosit manusia.
Alam, 284, 316-320.
doi: 10.1038 / 284316a0
Ningrum, RA, Rahmatika, DE, Retnoningrum, D.
S., Wangsaatmadja, AH, Sumirtapura, YC, & Rachmawati, H.
(2012). Pengembangan novel interferon muteins alpha2b dan
mempelajari farmakokinetik dan biodistribusi profil dalam model
hewan. Journal of Biomedical Science and Engineering, 5 ( 3), 104-
112.
Ningrum, RA (2014). Manusia interferon alfa-2b: a
34-55. protein terapeutik untuk kanker pengobatan.

doi: 10,1634 / theoncologist.6-1-34. Keating, G. M, Scientifica.

& Curran, MP
Peginterferon alfa-2a (40 kD) plus ribavirin: Sebuah tinjauan
penggunaannya dalam pengelolaan hepatitis C kronis Narkoba, 63
( 7), 701-701.
(2003). http://dx.doi.org/10.1155/2014/9703515. Nyman, TA, Kalkinen,
Tӧlӧ, H. & Herlin, J. (1998).
karakterisasi struktur oligosakarida N-linked dan Olinked
berasal dari interferonα2b dan interferon-α14c diproduksi oleh
sendai-

10
Annales Bogorienses Vol. 19 No 2 (2015)
virus- diinduksi perifer manusia darah leukosit. European Journal of
Biochemistry, 253, 485-493.
Oberg, K., Alm, G., Magnusson, A., Lundqvist, G.,
Theodorsson, E., lebar, L., & Wilander, E. (1989). Pengobatan
tumor karsinoid ganas dengan rekombinan interferon alfa-2b:
Pengembangan antibodi interferon dan kemungkinan kehilangan
aktivitas antitumor. Journal of National Cancer
Lembaga,
doi: 10,1093 / JNCI / 81.7.531.
Platanias, LC (2005). Mekanisme jenis-I- dan tipe-II-interferon-dimediasi
sinyal. Ulasan Nature Immunology, 5 ( 5),
375-386. doi: 10.1038 / nri1604. Roche.
(2010). Roferon-A. Diperoleh dari
http: // www. roche-australia.com/fmfiles/
re7229005 / download / anti-viral / roferon-pi.pdf. Roche.
(2012). Pegasys. Diperoleh dari
http://www.roche-australia.com/fmfiles/ re7229005 / download /
anti-viral / Pegasys-pi.pdf. Roffi, L., Dianzani, F., Mancia, G.,
Colloredo Mels,
G., Antonelli, G., Bellati, G., Panizzuti, F., Piperno, A., Pozzi, M.,
Ravizza D., & Angeli, G. (1995).
terobosan selama rekombinan
Terapi alfa interferon pada pasien dengan infeksi virus hepatitis C
kronis: Prevalensi, etiologi, dan manajemen. Hepatologi, 21 ( 3), 645-
649. doi: 10,1016 / 0270-9139 (95) 90.512-X. Roy, S., Patil, D.,
Ghadigaonkar, S., roy, R.,
Mukherjee, S., Chowdary, A., & Deshmukh, R. (2015). Sebuah studi
pendahuluan aktivitas interferon-α-2a manusia rekombinan
terhadap virus rabies dalam model murine. India Journal of
Medical Microbiology, 33 ( 1), 132-135. doi: 10,4103 / 0255-
0.857,148412.
Ruther, U., Nunnensiek, C., Muller, HA, Bader, H.,
Mei, U., & Jipp, P. (1998). Interferon alfa (IFN alfa 2a) terapi untuk
penyakit herpes virus-terkait radang usus (kolitis ulserativa dan
penyakit Crohn). Hepatogastroenterology, 45 ( 21), 691-699.
Ryff, J. (1993). Untuk mengobati atau tidak untuk mengobati? Yang bijak
penggunaan interferon-α-2a untuk pengobatan hepatitis B kronis Jurnal
Hepatology, 17, S42-S46. doi: 10,1016 / S0168-8278 (05)
80.422-2.
Annales Bogorienses Vol. 19 No 2 (2015)
Samuel, CE (2001). tindakan antivirus dari Interferon.
Mikrobiologi Klinik Ulasan, 14, 778-809.
Schellekens, H. (2009). Biosimilar therapeutrics-apa kita
perlu mempertimbangkan? Neprology Dialysis
Transplantasi, 2, i27-i36. doi: 10,1093 /
ndtplus / sfn177.
81 ( 7), Schmid, RD, & Dannert, CS (2016).
Bioteknologi: primer digambarkan, John Wiley and Son.
Subramanian, GM, Fiscella, M., Lamousé-Smith,
A., Zeuzem, S., & McHutchison, JG (2007). Albinterferon
alpha-2b: protein fusi genetik untuk pengobatan hepatitis C
kronis Nature Biotechnology, 25, 1411.
Tatsuo, K., Kato, K., Tsubota, A., Takada, N., Nishino,
T., Mikami, S., Miyamura, T., Maruoka,
D., Wu, S., Nakamoto, S., Arai, M., Fujiwara, K., Imazeki, F., &
Osamu, Y. (2013). Trombosit dan tanggapan virologi dalam
pengobatan hepatitis C. 世界 肝病 学 杂 志: 英文版 ( 电 子 版,
5, 182-188.
Trown, PW, Wills, RJ, & Kamm, JJ (1986). Itu
pengembangan praklinis Roferon-A. Kanker,
57, 1648-1656.
Von Wussow, P., Pralle, H., Hochkeppel, HK,
Jakschies, D., Sonnen, S., Schmidt, H., MullerRosenau, D.,
Franke, M., Haferlach, T., & Zwingers, T. (1991). Terapi
interferonalpha alami yang efektif pada pasien alpharesistant
interferon rekombinan dengan leukemia sel berbulu, Darah,
78, 38.
Wang, Y, Cen, Y., & Li, Z. (2007). hasil terapi
dari operasi gabungan dengan besar-dosis roferonA untuk
melanoma ganas kulit. Zhongguo xiu fu chong jian wai Ke za zhi
= Zhongguo Xiufu chongjian waike zazhi = jurnal Cina reparatif dan
bedah rekonstruksi, 21 ( 1), 37.
Xu, K., Lee, F., Gao, SJ, Chung, JE, Yano, H., &
Kurisawa, M. (2013). Suntik hidrogel acidtyramine hyaluronic
menggabungkan interferon-α2a untuk terapi kanker hati. Jurnal
rilis dikendalikan: jurnal resmi Rilis Society Controlled,
166 ( 3), 203-210. doi: 10,1016 /
j.jconrel.2013.01.008.
11