Neuroinflammation pathways: a general review

Tara Shabab,1 Ramin Khanabdali,2,3 Soheil Zorofchian Moghadamtousi,1 Habsah Abdul Kadir,1
and Gokula Mohan1
1
Faculty of Science, Biomolecular Research Group, Biochemistry Program, Institute of Biological Sciences,
University of Malaya, Kuala Lumpur, Malaysia, 2Department of Obstetrics and Gynaecology, Royal Women’s
Hospital, University of Melbourne, Parkville, Australia, and 3Department of Perinatal Medicine, Pregnancy
Research Centre, Royal Women’s Hospital, Parkville, Australia

Pendahuluan

Inflamasi merupakan proses biologi yang penting dalam merespon cidera, infeksi dan
trauma yang terjadi pada sel atau jaringan. Mekanisme respon inflamasi yang berhasil akan
mengeliminasi pathogen-patogen, dan menginisiasi proses penyembuhan luka serta angiogenesis.
Kaitannya dengan otak, inflamasi juga dapat menjadi faktor negatif terhadap gangguan otak baik
akut maupun kronis.
Oleh karena itu, neuron dalam otak melakukan upaya perlindungan saraf (neuroprotektif)
untuk melawan sisi negatif dari inflamasi dengan membersihkan debris seluler dan mengatur
sekresi neutropic factor, sitokin dan protease.
Dalam hal ini, inflamasi dapat dilihat sebagai serangkaian respon sistem kekebalan lokal
yang kompleks yang berperan dalam mengatasi ancaman terhadap lingkungan micro-neural.
Memahami alasan bahwa terkadang inflamasi dapat bersifat protektif dan bersifat merusak
sangat penting pada cidera yang berkaitan dengan otak.
Peradangan saraf (neuroinflammation) merupakan respon yang melibatkan semua sel yang
ada dalam central nervus system (CNS), termasuk neuron, macroglia dan mikroglia. Kombinasi
beberapa faktor yang meninisiasi hasil, faktor genetic, faktor lingkungan dan usia dapat
mengaktifkan mikroglia dan neuroinflammatory yang kompleks. Misalnya, lipopolysaccharide
(LPS), yang merupakan endotoxin di membrane terluar dari bakteri gram negative, menginduksi
sindrom respon inflamasi sistemik melalui toll-like reseptor (TLR). LPS mengikat TLR4 di
permukaan mikroglia dan mengaktifkan beberapa transduksi pathways, termasuk
phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B (PI3K/AKT), mitogen-activated protein kinase
(MAPK) dan mammalian target of rapamycin (mTOR), yang pada akhirnya mengaktivasi NF-
kB. Aktivasi NF-KB kemudian memediasi produksi sitokin pro-inflamatori, kemokin, dan enzim
inducible, yaitu inducible nitrit oxide sintase (iNOS) dan COX 2 yang semuannya
mengakibatkan neuroinflamasi. Oleh sebab itu, penting memahami bagaimana sistem imunitas
memproses informasi dan menyadari patogen melalui pengaktifan NF-KB. Neuroinflamasi
merupakan bagian penting dari banyak penyakit neurodegenerative seperti multiple sclerosis,
penyakit Alzeimer, penyakit Parkinson, narkolepsi dan autisme.
 Gambar 1. Aktivasi mikroglia dan kematian neuron. Infeksi, stress oksidatif dan neurotoksin mengaktifkan
mikroglia. Mikroglia mensekresikan protein pro-inflamasi yang menyebabkan disfungsi neuron dan kematian
seluler.

Mikroglia dan neuroinflamasi

Mikroglia adalah makrofag yang berada di otak yang memiliki peran penting dalam
pertahanan suatu organisme dan perbaikan jaringan. Mikroglia adalah kunci dari inflamasi di
otak dan penyakit inflamasi neurogeneratif. Indikasi pertama dari neuroinflamasi adalah aktivasi
mikroglia. Mikroglia akan diaktifkan ketika terdapat patogen, kerusakan jaringan, stimulasi yang
abnormal, neurotoxin, infeksi ataupun luka. Dalam situasi tersebut, mikroglia dapat menyerang
neuron sehat baik secara fisik melalui fagositosis, atau melalui apoptosis.
Setelah aktif, mikroglia akan berkumpul, berproliferasi, bermigrasi, memfagosit, dan
mempresentasikan antigen ke sel T, melepaskan bermacam oksidan, dan mengaktivasi bermacam
gen dan protein, termasuk iNOS, pro-inflamatori sitokin seperti interleukin 1 beta (IL-1β),
tumor nekrosis faktor alfa (TNF-α), COX 1, COX 2, reactive oxygen species (ROS) dan
komponen neurotoxin potensial yang menyebabkan disfungsi neuron dan kematian sel. Dalam
kasus neuroinflamasi kronik, sel-sel mikroglia dapat tetap aktif dalam jangka waktu lebih lama
dan melepaskan molekul molekul sitokin dan neurotoksin yang berkontribusi dalam degenerasi
neuron jangka panjang. Oleh karena itu, menghambat mediator pro-inflamasi yang disebabkan
oleh aktivasi mikroglia, dapat memberikan efek terapeutik dalam mengendalikan progres
penyakit degenerasi neuron.
Mikroglia yang telah aktif dapat membunuh neuron (peran neurodegeratif). Namun,
mikroglia juga dapat merusak dan/atau melawan pathogen (peran neuroprotektif). Pelepasan
komponen intraseluler yang merusak dan/atau pro-inflamasi dicegah oleh fagositosis neuron
yang mati oleh mikroglia. Proses yang efisien dan aktif untuk fagositosis dan pembersihan
protein yang tidak baik atau berlebih diperlukan untuk menjaga keseimbangan homeostatis
beban protein di otak dan mencegah perkembangan neurodegenerasi. Beberapa jalur pro-
apoptosis dimediasi oleh sinyal molekul yang diproduksi saat terjadi neuroinflamasi, yang
menunjukkan bahwa peradangan saraf dapat secara langsung mempengaruhi apoptosis neuron
dan mengaktifkan mikroglia.

Sejarah dan struktur NF-κB

David Baltimore (1986) adalah orang pertama yang menemukan NF-κB sebagai faktor
transkripsi pleiotropik spesifik-sel limfosit B yang mengikat dan mengatur κB di
immunoglobulin kappa-light-chain-enhancer dalam sel B. Ini pertama kali digambarkan sebagai
faktor inti protein pengikat kappa (NF-κB), dan sekarang diketahui bahwa hal itu dapat
menginduksi aktivitas yang terdapat di semua jenis sel. NF-κB protein adalah bagian dari
kaskade yang dimulai di luar sel dan berakhir di inti. Saat pro-inflamasi sitokin dan kemokin
diekspresikan, mereka berpindah ke situs jaringan yang berbeda dan menyebabkan cedera
jaringan yang mengarah untuk perubahan fungsional dan struktural.
Di semua sel eukariotik, mayoritas sinyal ekstraseluler, termasuk infeksi, sitokin inflamasi
dan berbagai situasi stres dapat mengaktifkan NF-κB. NF-κB mengontrol banyak proses,
termasuk peradangan, apoptosis, kekebalan, kelangsungan hidup sel dan kanker, dan mengatur
ekspresi imun dan respon inflamasi yang diinduksi gen. Di sisi lain, aktivasi NF-κB dalam sel
glial berperan utama dalam proses inflamasi neurodegeneratif.
Kelompok NF-κB terdiri dari homolog struktural yang pada mamalia termasuk NF-κB1
(p50), NF- κB2 (p52), RelA (p65), RelB dan c-Rel. Semua protein NF-κB mengandung domain
pengikatan DNA dan dimerisasi disebut domain homologi rel yang bertanggung jawab
pengikatan DNA, dimerisasi, translokasi inti, dan interaksi dengan protein IκB. Dalam sel
kekebalan, NF-κB biasanya ditemukan baik sebagai homodimer p65/p65 atau sebagai kompleks
heteromerik dari dua komponen, p65 (RelA) dan p50. Komponen p65 berisi domain pengaktifan
trans utama yang bertanggung jawab untuk transkripsi fungsi faktor NF-κB. Yang paling
terkenal bentuk NF-κB terdiri dari sub unit pengikat DNA p50 dan aktivator transkripsi p65.
Protein NF-κB mengikat urutan DNA tertentu yang disebut situs κB. Aktivitas dimmer NF-κB
yang berbeda diatur dengan interaksi protein penghambat yang menahan kompleks ini di
sitoplasma dalam bentuk tidak aktif. Penghambat ini termasuk p105, p100 dan IκB α, β, γ dan
protein yang berinteraksi dengan NF-κB.

Aktivasi Nf-κB pada jalur neuroinflamasi

TLRs merupakan protein membran transduksi sinyal yang penting dalam sistem
kekebalan bawaan dan respon inflamasi. TLRs adalah pertahanan pertama dalam melawan
patogen, dan aktivasinya dapat mengakibatkan kematian atau pembuangan patogen yang
menyerang. TLRs terdiri dari domain struktural yang sangat terlindungi dan mengandung situs
pengikatan ligan dan ko-reseptor. TLRs mengenali ligan spesifik untuk memulai proses
inflamasi, mengaktivasi molekul sinyal seperti NF-κB untuk memulai proses fagositosis
mikroglial, pelepasan sitokin dan ekspresi molekul ko-stimulator yang diperlukan untuk respon
imun adaptif. Mikroglia mengekspresikan berbagai TLRs yang mengaktifkan sel-sel tersebut dan
memulai reaksi neuroinflamasi. TLRs mengandung domain ekstraselluler berulang yg kaya
leusin yang terlibat dalam pengenalan patogen spesifik, dan domain reseptor Toll / IL-1 (TIR) di
wilayah sitoplasma yang terlibat dalam jalur pensinyalan (Gambar 2). Faktor differensiasi
myeloid 88 (MyD88), yang merupakan protein adaptor, mengikat TLR melalui domain TIR,
yang mengaktifkan beberapa jalur transduksi sinyal dan pada akhirnya menyebabkan aktivasi
NF-κB dan inflamasi. Semua TLRs diaktifkan oleh MyD88 kecuali TLR3; sebaliknya MyD88
dapat membatasi pensinyalan TLR3. Jalur MyD88 berperan dalam infeksi SSP dan
mengakibatkan aktivasi astrosit. MyD88 mungkin juga terlibat dalam cedera saraf optik, PD dan
AD. Jalur kaskade pensinyalan TLR4 / MyD88 / NF-κB mungkin menjadi target terapeutik yang
berguna untuk pengobatan farmakologis cedera neuroinflamasi

Gambar 2. Aktivasi TLR4 oleh MyD88. MyD88 adalah ligan pensinyalan kritis kompleks
reseptor TLR4 dan juga adaptor protein penting jalur pensinyalan NF-κB, berkontribusi pada
ekspresi gen inflamasi.

Regulasi aktivitas NF-κB bergantung pada translokasi nukleus yang berhubungan dengan
molekul penghambat, IκBα. Karena interaksinya dengan kelompok penghambat IκB, dimmer
NF-κB berada dalam bentuk pasif di sitoplasma dan diaktifkan dengan menghilangkan protein
IκB penghambat dan translokasi dari dimmer NF-κB yang dibebaskan ke nukleus. Jalur akan
diaktifkan ketika stimulasi yang sesuai, seperti faktor nekrosis TNF-α, IL-1β, diterima oleh sel.
Sebagai konsekuensi dari kaskade pensinyalan kinase intraseluler, kompleks terner IκB kinase
(IKK) (yang terdiri dari dua subunit katalitik IKKα dan IKKβ dan subunit regulasi / struktural
yang disebut inhibitor dari κB kinase gamma (IKKγ) atau pengubah esensial NF-κB (NEMO))
menginduksi fosforilasi protein penghambat IκBα untuk menghasilkan ubiquitin dan juga
degradasi oleh proteasom. Oleh karena itu, interaksi antara IκBα dan NF-κB terganggu ditambah
NF-κB dibebaskan memungkinkan nucleus translokasi p65 / RelA dari sitoplasma ke nukleus di
mana ia mengikat elemen promotor tertentu untuk mengaktifkan ekspresi gen seluler tertentu.
Bergantung pada apakah aktivasi NF-κB melibatkan degradasi IκB, IKK menstimulasi NF-κB
dalam dua jalur yang berbeda, kanonik dan non-kanonik. Ubiquitin terlibat dalam setidaknya tiga
langkah dalam jalur NF-κB yaitu degradasi NF-κB inhibitor IκB, pemrosesan prekursor NF-κB
dan aktivasi IKK. Ubiquitin adalah modifikasi kovalen reversibel yang dikatalisis oleh tiga
langkah enzimatik.

Sitokin pro-inflamasi dan jalur neuroinflamasi

Sitokin di dalam sel memiliki peranan dalam efek paradoksikal, merangsang proliferasi,
kematian sel dan kelangsungan hidup. Mekanisme aksi ini dapat menyebabkan peningkatan
invasi leukosit ke parenkim otak yang dapat menyebabkan cidera. Fungsi mikroglia terkait
dengan respon imun bawaan terhadap signal TNF-α terhadap regulasi inflamasi dan apoptosis.
Diketahui bahwa derajat apoptosis neuron hipokampus berhubungan dengan mRNA TNF-α dan
terdapat kemungkinan bahwa ambang batas konsentrasi TNF-α diperlukan untuk memulai jalur
apoptosis. Peningkatan TNF- α dan IL-1β telah di amati sebelumnya sampai kematian neuronal.
Awalnya, inflamasi ditentukan oleh pelepasan sitokin pro-inflamasi seperti TNF-α, IL-1 β yang
bertindak sebagai molekul adhesi. IL-1 β dan TNF-α berperan penting dalam inflamasi dan
percepatan penyakit.
Mereka dapat merusak sawar darah otak (BBB), mengatur regulasi molekul adhesi dan
stimulasi difusi zat beracun Nitrit Oksida (NO). IL- 1 β memainkan peranan penting dalam
perkembangan penyakit neurodegeneratif kronis, seperti Alzheimer Disesase dan Parkinson
Disease, serta inflamasi saraf akut, seperti stroke, iskemik dan kerusakan otak. TNF-α
merupakan sitokin inflamasi multipoten yang menginduksi apoptosis melalui aktivasi reseptor
yang mengandung urutan sitoplasma homolog yang mengidentifikasi domain kematian
intraseluler (gbr.3). Hal ini termasuk TNFR1 (p55) atau 2(p75) dan CD95 (APO-1/fos) dengan
ligan kematian yang sesuai, TNF-α, dan struktural terkait protein transmembran tipe II, FasL.
Efek IL-1 β di mediasi oleh IL-1RI. Aktivasi TNFR1 dapat menyebabkan apoptosis neuron
secara cepat melalui jalur mekanisme molekuler yang di mediasi oleh Caspase 3. Mekanisme
reseptor membran apoptosis yang berimplikasi pada kematian neuronal menandakan kematian
intraseluler, seperti AP-1, NF-kB dan Caspase.
Gbr 3. Jalur signal TNFR1. TNF-α berikatan dengan reseptor TNFRL, diikuti dengan faktor
nekrosis tumor reseptor 1- kematian domain protein (TRADD), berikatan, neuroinflamasi dan
jalur apoptosis dapat berlangsung.

ROS dan jalur neuroinflamasi

Peradangan menyababkan stres oksidatif dan kerusakan DNA sehingga menyebabkan

makrofag dan mikroglia memproduksi ROS berlebih. Sel-sel yang rusak karena stress oksidatif
kemudian memproduksi mediator inflamasi berjumlah lebih besar menghasilkan lebih banyak
mediator inflamasi untuk mendorong penuaan mikroglia. Sepanjang hidup, otak terpapar oleh
stress oksidatif dan radikal bebas yang dapat menjadi penyebab dari beberapa penyakit. Spesies
Oksigen Reaktif (SOR atau ROS) bersifat multipotent, spesies yang dapat difus dengan atom
ataupun molekul kimiawi yang memiliki electron tidak berpasangan sehingga memiliki
kemampuan untuk membawa tranduksi sinyal sebagai respon terhadap stimulus ekstraseluler.
Selain dampak toksik langsung ROS pada makromolekul biologis, mereka dapat memicu
respon inflamasi dengan merangsang sejumlah gen yang mengatur kaskade sinyal inflamasi.
Penyakit peradangan akut dan kronis serta proses penuaan adalah beberapa dari alasan utama
dari produksi SOR berlebih. Pada jaringan neuron, terdapat beberapa sumber stres oksidatif yang
unik untuk jaringan neuron, seperti asam amino eksitatori dan neurotransmitter. Metabolisme
dari asam amino dan neurotransmitter ini memproduksi ROS.
Penggunaan oksigen pada mitokondria untuk menyuplai energi jaringan merupakan
sumber dari stress oksidatif. Mitokondria merupakan sumber penting dari SOR yang terbebas
dari rantai transport electron saat mitokondria tersebut rentan terhadap jejas oksidatif yang
mengarah ke disfungsi mitokondrial dan cedera jaringan. Alur redox-sensitive factor NF-κB
dapat diaktifkan oleh disfungsi mitokondrial melalui stres oksidatif. Disfungsi mitokondrial
umumnya didapatkan pada banyak tipe penyakit neurodegeneratif seperti AD, PD, Huntington’s
disease (HD), demensia yang berhubungan dengan alkohol, dan jejas otak yang berhubungan
dengan perfusi-iskemik; meskipun banyak dari beberapa jenis kelainan neurologis memiliki
factor etiologi yang unik. Normalisasi fungsi mitokondria dapat menjadi target yang potensial
untuk intervensi farmakologis dalam menghindari atau mengobati banyak penyakit metabolis
dan neurodegeneratif. Terlebih lagi, antioksidan yang ditargetkan ke mitokondria mengurangi
inflamasi sistemik dan neuroinflamasi.

Nitrit oksida (NO) dan jalur peradangan saraf

NO, merupakan molekul pensinyalan gas bebas, mengatur sistem saraf dan kekebalan. Ada
tiga isoform dari nitric oxide synthase (NOS) yang menghasilkan produksi NO, yaitu neuronal
nitric oxide synthase (nNOS), endothelial nitric oxide synthase (eNOS) dan iNOS. iNOS dapat
menjadi penting dalam kondisi patologis, sebaliiknya, di otak dalam kondisi fisiologis normal,
tidak ada peran untuk itu. Mikroglia pengekspres iNOS ditemukan di plak neuritik pasien
Alzheimer. Berbagai rangsangan seperti LPS (lypopolisaccaride), interferon gamma (IFN-γ),
TNF-α dan IL-1β dapat menginduksi ekspresi iNOS. NO disintesis oleh isoform iNOS yang
dapat diinduksi, yang mengkatalisis reaksi l-arginin menjadi l-sitrulin dan NO yang merupakan
cara lain peradangan saraf dapat secara langsung mempengaruhi apoptosis saraf. Peningkatan
kadar NO dapat menstimulasi nitrasi banyak protein yang dilaporkan di jaringan saraf pasien
dengan penyakit neurodegeneratif termasuk DA, PD, HD dan amyotrophic lateral sclerosis
(ALS). Dalam kondisi patologis dan setelah terpapar agen neurotoksik, peningkatan jumlah
anion superoksida dan NO yang diproduksi, mengakibatkan stres nitroksidatif di otak.
Koeksistensi NO dan anion superoksida dapat menghasilkan lebih banyak agen sitotoksik yang
telah terlibat dalam kematian sel saraf. Pembangkitan ROS yang mengarah ke induksi iNOS
meningkatkan produksi oksida nitrat dari sel glial dan endotel. Jumlah NO yang berlebihan
menyebabkan penyakit inflamasi seperti penyakit neurodegeneratif. NO dan ROS pada
pensinyalan molekul konsentrasi rendah mengatur ploriferasis sel. Di sisi lain, pada konsentrasi
tinggi, mereka adalah molekul sitotoksik kunci.

Pembentukan enzim siklooksigenase dan jalur neuroinflamasi

COX-1 dan COX-2 adalah dua jenis siklooksigenase (COX) atau sintesis prostaglandin H
yang dikode oleh berbagai macam gen yang memiliki fungsi inflamasi. Jalur COX-1 dan COX-2
berasosiasi dengan neuroinflamasi dan neurodegenerasi. Kedua isoform memiliki peran yang
berbeda baik secara fisiologi maupun patologi. Keduanya mengkatalisasi reaksi dioksigenasi
asam arakidonat untuk memproduksi prostaglandin G2 (PGG2), dan reaksi peroksidase, yang
mengubah PGG2 menjadi prostaglandin H2 (PGH2). PGH2 kemudian diubah menjadi PGE2
yang mana merupakan mediator neuroinflamasi. Banyak aspek dari jalur COX-1 yang bersifat
pro-inflamasi sehingga mengakibatkan neuroinflamasi. Ekspresi COX-1 meningkat pada
makrofag residen setelah diinduksi oleh LPS, yang mana menunjukan peran COX-1 pada
pengiriman sinyal imun ke otak (immune-to-brain signaling). Inhibisi COX-1 melemahkan
disrupsi BBB selama neuroinflamasi yang diinduksi oleh TNF-ɑ dan LPS. COX-1 memiliki
peran penting dalam proses neuroinflamasi dan neurodegenerasi. COX-2 memediasi neurotoksik
atau berperan sebagai anti inflamasi yang bergantung pada stimulus dan tipe sel yang
ditargetkan. Ekspresi COX-2 banyak ditemukan pada neuron, berkaitan dengan fungsi sinaptik
dan pembentukan memori. Ekspresi COX-2 yang berlebihan hanya dapat dilihat pada kerusakan
neuron secara langsung dan jalurnya telah diamati pada penyakit-penyakit neurodegeneratif.
Keterlibatan kuat COX-1 pada neuroinflamasi dibandingkan dengan COX-2 berhubungan
dengan ekpresinya pada mikroglia, sedangkan, ekspresi COX-2 yang berlebihan hanya dapat
dilihat pada kerusakan neuron secara langsung. Pensinyalan sitokin juga berhubungan dengan
jalur ini.

Jalur PI3K/AKT/mTOR di jalur neuroinflamasi

Aktivasi mikroglia menginduksi beberapa jalur sinyal intraseluler, misalnya jalur keluarga
MAPK dan jalur PI3K / AKT [40]. Jalur PI3K / AKT dikenal untuk mengkoordinasikan respon
inflamasi, aktivasi seluler dan apoptosis. Aktivasi PI3K memicu kaskade pensinyalan yang
mengarah ke translokasi NF-κB. PI3K merupakan famili lipid kinase yang terdiri dari tiga kelas
anggota keluarga. Aktivasi AKT memulai aliran sinyal hilir melalui berbagai target dan
mengaktifkan jalur PI3K.
MTOR, seperti namanya, adalah target molekul bernama rapamycin. Ini adalah
serine/treonin protein kinase atipikal milik keluarga kinase terkait PI3K. Ada dua kemungkinan
kompleks seluler untuk mTOR. Kedua kompleks tersebut adalah kompleks mTOR 1 (mTORC1)
dan mTORC2 yang dapat dibedakan karena komposisi dan substratnya. Aktivasi PI3K
mengaktifkan AKT yang mengaktifkan mTOR. Fosforilasi jalur mTOR merupakan alasan
penting untuk aktivasi mikroglia. Jalur mTOR memainkan peran penting dalam regulasi aktivitas
dan peradangan NF-κB. MTOR teraktivasi meningkatkan aktivitas NF-κB dan mendorong
ekspresi molekul inflamasi termasuk iNOS dan COX-2.

Jalur MAPK di jalur neuroinflamasi

Aktivasi mikroglia menginduksi keluarga MAPK. MAPK, termasuk p38 MAPK dan
Stress-activated protein kinase/Jun amino-terminal kinase (SAPK / JNK), diaktivasi oleh stres
dan inflamasi, dan pada gilirannya, mengaktifkan kaskade mediator inflamasi sebagai respons
terhadap stimulasi LPS yang merupakan inisiator kritis a jumlah kaskade transduksi sinyal. p38
MAPK mengatur proses inflamasi, seperti produksi sitokin dan mediator pro-inflamasi dan
mengekspresikan iNOS dan COX-2 pada mikroglia yang diinduksi LPS. SAPK / JNK yang
tergabung dalam keluarga MAPK dapat diaktifkan oleh berbagai tekanan lingkungan dan sitokin
inflamasi. Mereka ditunjukkan untuk memfosforilasi c-Jun dan mengatur aktivitas beberapa
faktor transkripsi setelah translokasi SAPK / JNK yang diaktifkan ke nukleus. Ketika SAPK /
JNK diaktifkan, itu mengikat ke domain amino-terminal trans-activation c-Jun dan
meningkatkan ekspresi gen yang bergantung pada AP-1. AP-1 mengontrol ekspresi mediator
inflamasi, termasuk COX-2 dan iNOS. Singkatnya, jalur p38 MAPK, AKT, mTOR telah terbukti
memainkan peran penting dalam aktivasi mikroglia yang diinduksi LPS selama peradangan
saraf.
Penyakit-penyakit inflamasi saraf

Aktivasi abnormal mikroglia berhubungan dengan patologi beberapa penyakit

neurodegeneratif termasuk AD, PD, MS, kelainan psikiatrik seperti depresi dan skizofrenia, dan
sindroma metabolik seperti hipertensi, obesitas, dan diabetes melitus tipe 2 (gambar 5).
Mekanisme seluler dan molekuler inflamasi saraf kemungkinan memiliki kesamaan dengan
proses penuaan. Penuaan mikroglia, yang merupakan akselerator penuaan otak, berhubungan
dengan penurunan kognitif selama penuaan dan pada AD.
Inflamasi otak berkontribusi pada patologi penyakit neurodegeneratif, meningitis dan
trauma otak. Inflamasi sistemik kronik menyebabkan penuaan mikroglia pada paruh usia.
Beberapa zat gizi mungkin, oleh karena itu, bermanfaat untuk memperlambat penuaan otak
dengan mencegah atau membalikan proses penuaan mikroglia. Studi neuroinflamatori dan
neuroimaging mengindikasikan bahwa respon inflamasi saraf dapat dimulai karena kehilangan
neuron secara signifikan dalam perjalanan penyakitnya. AD, sebuah penyakit neurodegeneratif
yang ditandai dengan penurunan progresif pada kognitif dan kemampuan fungsional, adalah
salah satu penyebab utama disabilitas pada lansia. Progresi penyakit berhubungan dengan
degenerasi neuron kolinergik dan penumpukan plak amiloid b (Ab). Sel neuron mulai
berdegenerasi, dan keseluruhan otak menyusut. Akibatnya, jaringan otak akan berkurang jumlah
neuronnya secara progresif dengan penurunan fungsi mitokondria dan kehilangan hubungan
sinaps satu sama lain. Stress oksidatif diperkirakan merupakan penyebab utama AD, dan
disfungsi mitokondria adalah temuan paling utama yang terlihat pada neuron yang rentan pada
otak pasien AD.

Pada mikroglia, disfungsi mitokondria menyebabkan produksi berlebihan ROS, yang

membuat ketidakseimbangan redoks dan menstimulasi transkripsi gen proinflamasi dan
pengeluaran sitokin, seperti IL-1beta, IL-6 dan TNF-alfa, dan karenanya, menginduksi inflamasi
saraf. Modifikasi protein oksidatif, kerusakan oksidatif DNA/RNA dan tingginya tingkat DNA
yang hancur terlihat pada pasien AD. Inflamasi saraf yang dimediasi oleh rusaknya mikroglia
yang teraktivasi berkaitan erat dengan patogenesis AD, karena mikroglia yang teraktivasi
memicu inflamasi saraf yang menyebabkan kerusakan neuron. Disamping itu, agen anti-
inflamasi meningkatkan fungsi kognitif pasien AD. AD adalah kelainan multifaktor yang
membutuhkan pendekatan dan tatalaksana yang kompleks. Deteksi dini penyakit, terapi
kombinasi dan gaya hidup merupakan hal-hal yang berkontribusi untuk menghilangkan proses
patologis pada penyakit tersebut.

Kesimpulan

Mikroglia diaktivasi oleh proses penuaan, polusi udara, stress oksidatif dan infeksi yang
menyebabkan diproduksinya mediator-mediator pro-inflamasi seperti iNOS dan COX-2.
Produksi komponen-komponen pro-inflamasi yang berlebihan pada mikroglia yang teraktivasi
berlebih dapat menjadi factor risiko untuk menginisiasi neurodegenerasi melalui berbagai jalur
inflamasi, seperti jalur MAPK dan PI3K/AKT. Lebih lanjut, mikroglia yang teraktivasi akan
memproduksi ROS berlebih yang menyebabkan aktivasi NF-κB yang memicu neuroinflamasi
dan terjadinya kerusakan neuron dan kematian sel. Aktivasi mikroglia ialah salah satu
karakteristik awal yang terjadi di hampir semua perubahan fisiologi neuron. Penghambatan
mediator dan sitokin pro-inflamasi, memodulasi aktivasi mikroglia, menormalkan fungsi
mitokondria dapat menjadi strategi terapeutik yang efektif untuk memitigasi progresi penyakit-
penyakit neurodegeneratif.