2.1.

1 Rotavirus

Rotavirus menginfeksi sel pada vili usus halus (mukosa lambung dan kolon tidak
terinfeksi). Virus ini berkembang biak di dalam sitoplasma enterosit dan merusak mekanisme
transportnya. Salah satu protein yang disandi-rotavirus, NSP4, merupakan enterotoksin viral dan
memicu sekresi dengan mencetuskan jalur transduksi sinyal. SeI yang rusak dapat meluruh ke
dalam lumen usus dan melepaskan sejumlah besar virus yang terdapat di dalam feses (sampai
1012 partikel per gram feses). Ekskresi virus biasanya berlangsung 2 sampai 12 hari pada pasien
yang sehat, tetapi dapat memanjang pada mereka yang menderita malnutrisi. Diare yang
disebabkan oleh rotavirus terjadi akibat gangguan absorpsi natrium dan glukosa karena sel yang
rusak pada villi digantikan oleh sel kripta imatur yang tidak dapat menjalankan fungsi absorpsi.
Fungsi normal memerlukan waktu 3 sampai 8 minggu untuk pulih kembali. 4

Gambar 5. Rotavirus

Mekanisme diare yang dimediasi oleh rotavirus. Infeksi rotavirus pada enterosit menyebabkan
masuknya virus, pembentukan viroplasma (VI) dan pelepasan virus dan toksinnya, NSP4. NSP4
intraseluler (iNSP4) menginduksi peningkatan Ca2 + intraseluler terutama melalui pelepasan dari er dan
mekanisme independen PLC. NSP4 yang dilepaskan dari sisi apikal meningkatkan kadar kalsium
intraseluler melalui mekanisme yang bergantung pada PLC yang dimediasi reseptor. Peningkatan
kalsium oleh NSP4 mengganggu sitoskeleton mikrovillus serta fungsi penghalang, yang menyebabkan
peningkatan aliran paraseluler air dan elektrolit, menyebabkan diare. Peningkatan kadar Ca2 + yang
diinduksi NSP4 juga dapat meningkatkan sekresi Cl- secara langsung melalui mekanisme CFTR-
independen dan dapat menyebabkan pelepasan amina, peptida, sitokin, dan spesies oksigen reaktif,
yang dapat merangsang sistem saraf enterik secara tidak langsung untuk meningkatkan sekresi Cl-.
Pelepasan basolateral NSP4 juga dapat merangsang ENS. Gangguan pencernaan karbohidrat akibat
penurunan kadar sukrase-isomaltase permukaan dan penurunan fungsi SGLT-1 tampaknya menjadi
mekanisme utama yang mendasari diare yang disebabkan oleh infeksi rotavirus. eNSP4 adalah NSP4
ekstraseluler.

NOROVIRUS

Norovirus, sebelumnya dikenal sebagai virus mirip Norwalk, adalah anggota dari keluarga
Caliciviridae.40 Mereka adalah salah satu bagian dari virus, yang menyebabkan gastroenteritis virus,
lebih dikenal sebagai flu perut. Penyakit ini ditandai dengan muntah dan diare jangka pendek, yang
keduanya bersifat menular. Flu perut disebabkan oleh sejumlah besar virus dari beberapa keluarga yang
berbeda dan termasuk sapovirus, yang juga merupakan anggota keluarga Caliciviridae, subtipe
adenovirus, serta astrovirus. Berbeda dengan infeksi rotavirus, tidak satu pun dari virus ini yang
dipelajari dengan baik dan infeksi jarang menyebabkan rawat inap, kecuali pada individu yang
kekebalannya terganggu. Infeksi norovirus yang khas berlangsung selama 1-3 hari dan tidak semua
orang yang terinfeksi menunjukkan gejala. Penularannya melalui makanan dan dari orang ke orang
melalui cairan GI yang menular.

Penelitian agak terbatas berkaitan dengan basis molekuler dari diare yang diinduksi norovirus, karena
virus baru saja tumbuh dalam kultur jaringan dan penelitian sebelumnya mengandalkan transfeksi gen
virus ke dalam sel inang. Beberapa faktor virus dapat mengganggu fungsi seluler dasar tanpa
menyebabkan kematian sel. Salah satunya adalah 3C-like proteinase (3CLpro), yang mirip dengan enzim
yang dijelaskan sebelumnya pada rhinovirus yang disebut 3Cpro. 3Cpro mengganggu translasi eukariotik
dengan membelah poly (A) -binding protein (PABP) .121 Karena transporter ion dan protein tight
junction memiliki waktu pergantian rata-rata 12-18 jam, penghambatan translasi host dapat membatasi
kelimpahan protein penting ini. regulator homeostasis usus. Mekanisme lain yang berpotensi
mengganggu protein inang melibatkan protein nonstruktural p48 virus Norwalk. P48 mengikat protein
seluler yang dikenal sebagai protein terkait VAMP atau VAP-A, yang terkait dengan v-SNARES, regulator
perdagangan vesikel.122 Seperti halnya dengan penghambatan translasi, penghambatan perdagangan
protein kemungkinan akan mengganggu proses seluler yang penting untuk pemeliharaan. fungsi
absorpsi serta fungsi penghalang.

Sementara model kultur sel tidak mungkin dilakukan hingga saat ini dan model hewan terbatas,
penelitian terbaru dilakukan dengan menggunakan biopsi usus manusia dari pasien yang menderita
infeksi norovirus.123 Pengamatan awal menunjukkan bahwa, pada pasien yang terinfeksi, panjang vilus
berkurang 25%, sedangkan panjang crypt tetap tidak berubah, mengurangi keseluruhan permukaan
absorpsi epitel (Gbr. 8). Miniatur Ussing chamber (0,049 cm2) yang digunakan untuk menentukan
resistansi, fluks dan arus hubung singkat pada sampel biopsi, menunjukkan peningkatan Isc pada pasien
yang terinfeksi norovirus, yang bergantung pada sekresi Cl- aktif, konsisten dengan aktivasi CFTR.
Aktivitas SGLT1 juga meningkat menunjukkan bahwa penyerapan Na + elektrogenik tidak terganggu.
Selain perubahan sekresi Cl-, ada penurunan resistensi transepitelial yang berhubungan dengan
penurunan tingkat okludin serta klaudin 4 dan 5. Karena pekerjaan ini dilakukan di jaringan manusia,
sedikit yang diketahui tentang mekanisme yang mendasari perubahan ini, bagaimanapun, model kultur
sel norovirus yang baru-baru ini dikembangkan harus terbukti berguna.

ASTROVIRUS

Astrovirus, seperti norovirus, adalah penyebab lain flu perut. Infeksi Astrovirus termasuk diare dan
muntah dan menyebar dengan cara yang mirip dengan virus yang dijelaskan sebelumnya. Sedikit yang
diketahui tentang patologi infeksi astrovirus karena kemungkinan tidak masuk rumah sakit. Satu laporan
tersedia yang menggambarkan patologi laki-laki berusia 4 tahun yang mengalami penurunan imun yang
menunjukkan pemendekan vilus, yang konsisten dengan apa yang terlihat pada model kalkun124 (Gbr.
8). Selain itu, pada spesimen biopsi manusia dan pada model hewan, terdapat peradangan yang relatif
kecil, menunjukkan bahwa ini bukan diare yang dimediasi oleh kekebalan.125 Namun, ada beberapa
bukti bahwa jalur pro-inflamasi diaktifkan di dalam sel. Faktanya, aktivasi ERK1 / 2 mutlak diperlukan
untuk replikasi virus.126 Astrovirus yang tidak diaktifkan oleh UV juga mampu mengaktifkan ERK1 / 2
dengan respons serupa pada 15 menit pasca infeksi diikuti dengan inaktivasi pada 30 menit.126
Penurunan pada kedua virus Kadar protein dan RNA dibandingkan dengan kontrol paling konsisten
dengan kasus HIV, yang membutuhkan aktivasi ERK untuk masuk, namun mekanisme aktual aktivasi ERK
pada entri dan replikasi adenovirus belum diketahui. Aktivasi ERK dalam sel-sel ini sedang dan lebih
banyak diketahui tentang inaktivasi dari respon imun bawaan karena penghambatan komplemen.
Protein mantel astrovirus mampu mengikat komponen komplemen klasik C1q, menghalangi aliran
pembelahan komplemen berikutnya dan pembentukan kompleks serangan membran.

Infeksi Astrovirus menyebabkan diare dengan peradangan ringan dan telah terbukti mempengaruhi
fungsi penghalang. Moser dkk. 128 menunjukkan penurunan TER pada sel Caco-2 yang terinfeksi
astrovirus. Menariknya, ada juga hilangnya TER dalam sel yang diobati dengan astrovirus yang tidak
diaktifkan oleh UV, yang tidak mampu bereplikasi, atau dengan partikel mirip virus, yang kekurangan
RNA. Ini menunjukkan bahwa langkah masuk bertanggung jawab atas hilangnya TER dan konsisten
dengan fakta bahwa virus lain diketahui menargetkan persimpangan sempit selama entri. Namun,
reseptor seluler untuk astrovirus masih belum diketahui. Penulis juga menyarankan bahwa terdapat
gangguan okludin pada sel yang terinfeksi, namun morfologi seluler berubah secara substansial setelah
infeksi virus dan sejalan dengan sel yang mengalami tahap awal apoptosis. Perubahan okludin dapat
menunjukkan kejadian apoptosis awal, meskipun terdapat hilangnya fungsi penghalang yang tidak
dipengaruhi oleh kejadian apoptosis awal.

Hubungan astrovirus dengan kematian sel pada manusia dipertanyakan karena kurangnya sampel
pasien dan variabilitas yang terlihat pada model hewan, khususnya kalkun dan babi. Namun, secara in
vitro, kematian sel telah terlihat pada sel Caco-2 mulai 36 jam setelah infeksi.129 Apoptosis ini diblokir
oleh inhibitor caspase z-VAD-fmk. Menariknya, aktivasi virus dari sistem caspase ini sangat penting
untuk produksi virion yang menular. Prekursor protein kapsid yang disebut VP90 memiliki situs
pembelahan caspase, yang dipotong sebagai langkah untuk menghasilkan protein kapsid perantara,
VP70. Dengan demikian, penghambat caspase z-VAD-fmk secara substansial menghambat pemrosesan
virus menjadi VP70. Virion dapat dibentuk oleh VP90, meskipun tidak stabil atau menular dan dalam sel
inang, pembelahan VP90 menjadi VP70 sangat penting untuk dilepaskan dari sel. Meskipun kematian sel
tidak secara khusus terkait dengan infeksi astrovirus, ciri khas ujung vili dapat dijelaskan melalui
hilangnya sel. Villus yang tumpul ini bersama dengan perubahan fungsi penghalang adalah cara utama
yang digunakan astrovirus menyebabkan diare, meskipun perubahan dalam transportasi ion belum
dipelajari.