BAB 1

PENDAHULUAN

Disfungsi Kognitif Pasca Operasi (POCD) merupakan salah satu

konsekuensi neuropsikologis pada anestesi yang paling dikenal. Namun, salah
satu kesulitan dalam mempelajari POCD adalah bahwa meskipun ia dikenali
sebagai gangguan kognitif ringan yang terpisah dari delirium dan demensia, serta
ditandai dengan gangguan ringan dalam memori, konsentrasi, dan pemrosesan
informasi, hal ini masih belum dapat dijelaskan secara formal sebagai diagnosis
psikiatri dengan kriteria diagnostik yang tepat. (Vizcaychipi MP. 2016) POCD
juga dapat dikaitkan dengan kerusakan otak permanen, terutama pada populasi
dengan sistem saraf pusat yang lebih rentan karena usia, yaitu pada anak-anak di
bawah usia dua tahun dan pada orang tua. (Mark B. D. 2018)
POCD terutama terjadi pada pasien dengan usia lanjut. Sejak tahun 1950-
an, usia lanjut telah terbukti menjadi salah satu asosiasi terkuat untuk terjadinya
POCD. Insiden POCD dilaporkan berkisar antara 9 hingga 54% setelah 1 minggu
operasi pada orang dewasa di atas usia 65 tahun, tanpa perbedaan tingkat
berdasarkan jenis pembedahan dan / atau anestesi. POCD sendiri dapat bertahan
lama setelah operasi, dengan kejadian antara 10 hingga 17% pada 3 bulan setelah
operasi dan 3% pada 12 bulan setelah operasi. Selain itu, POCD dapat
menyebabkan defisit kognitif dalam jangka panjang yang berat dan dapat
mempengaruhi morbiditas dan mortalitas secara keseluruhan, dengan peningkatan
biaya rumah sakit. Beban kesehatan dan ekonomi POCD kemungkinan akan
meningkat selama beberapa tahun ke depan dimana harapan hidup meningkat, dan
lebih dari 30% individu di atas usia 65 menjalani operasi setiap tahun. (Silbert B,
Evered L, Scott DA, McMahon , et al. 2015, Safavynia SA, Goldstein PA. 2019,
dan Van Sinderen K, Schwarte LA, Schober P. 2020)
Patofisiologi dan faktor risiko belum sepenuhnya dipahami, dan strategi
yang efektif untuk pencegahan dan pengobatan masih perlu ditetapkan. Pada
tingkat epidemiologi, beberapa faktor risiko untuk terjadinya POCD telah muncul
dari studi populasi. Faktor risiko POCD awalnya diidentifikasi pada pasien yang
menjalani operasi kardiak, dan termasuk usia lanjut, penggantian katup aorta, dan

1
waktu bypass kardiopulmoner (CPB) yang berkepanjangan (rata-rata 70 menit)
(Safavynia SA, Goldstein PA. 2019 dan Evered LA, Silbert BS. 2018). POCD juga
harus dibedakan dari postoperative delirium (POD), yang didefinisikan sebagai
gangguan persepsi dan kognisi dengan fluktuasi akut dan sementara yang tidak
dapat dikaitkan dengan gangguan neurokognitif yang sudah ada sebelumnya dan
biasanya terjadi dalam tiga hari pertama setelah operasi. Untuk mendeteksi
POCD, dapat digunakan serangkaian pemeriksaan neuropsikologis, yang
dilakukan sebelum dan sesudah operasi. (Jorna LS, Spikman JM, Schoemaker RG,
Leeuwen BL Van, Iris E. 2020)

2
 BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Definisi
POCD secara umum digambarkan sebagai penurunan fungsi kognitif yang
terjadi pada pasien setelah operasi jika dibandingkan dengan status kognitif
sebelum operasi. Penurunan fungsi kognitif ini seringkali tidak disadari oleh
dokter. (Shoair OA, Grasso MP, Lahaye LA, Daniel R, Biddle CJ, Slattum PW.
2015)
Disfungsi kognitif pasca operasi dapat bermanifestasi sebagai gangguan
perhatian, memori, fungsi eksekutif, atau bahasa. Sebagian besar perubahan
kognitif ini bersifat sementara dengan resolusi antara enam minggu dan enam
bulan setelah operasi, yang pada akhirnya dapat meminimalkan perhatian medis
mengenai pentingnya defisit kognitif sementara pada kualitas hidup pasien.
Sekalipun bersifat sementara, defisit kognitif ini dapat menunda pemulihan pasien
dan, jika dalam jangka panjang, mengganggu kembalinya pasien ke aktivitas
mereka. (Hussein M, Fathy W, Nabil T, Elkareem RA. 2019)

2.2 Epidemiologi
Disfungsi kognitif pasca operasi dan neurodegeneratif yang mendasari
telah mendapatkan banyak perhatian dalam beberapa tahun terakhir. Terlepas dari
kemajuan besar dalam teknik anestesi dan pembedahan selama beberapa dekade
terakhir, cedera otak atau penurunan kognitif setelah pembedahan masih tetap
tinggi. Data statistik mengenai kejadian POCD tampak mengkhawatirkan.
Diketahui bahwa proporsi POCD mencapai 10-62%, dan dapat ditemukan
beberapa faktor mungkin terlibat dalam mekanisme POCD. Terlebih lagi, menurut
data telah ditemukan sekitar 70% pasien dengan POCD meninggal dalam 5 tahun
dibandingkan dengan sekitar 35% pasien tanpa delirium pasca operasi. (Hussein
M, Fathy W, Nabil T, Elkareem RA. 2019) Insiden POCD dapat bervariasi
tergantung pada tes kinerja kognitif, waktu penilaian pasca operasi, dan batasan
spesifisitas dan sensitivitas tes kognitif saat ini. Insiden setelah operasi kardiak
dilaporkan 30% -80% beberapa minggu setelah operasi dan 10% -60% setelah 3-6

3
bulan. Pasien di atas usia 65 tahun yang menjalani operasi non- kardiak memiliki
26% prevalensi POCD dalam beberapa minggu yang menurun menjadi 10% pada
3 bulan pasca operasi. (Kotekar N, Shenkar A, Nagaraj R. 2018 dan Daiello LA,
Racine AM, Yun Gou R, Marcantonio ER, Xie Z, Kunze LJ, et al. 2019) Insiden
ditemukan lebih rendah pada pasien yang lebih muda dan setelah operasi kecil.
(Steinmetz J, Rasmussen LS. 2016)
Pada penelitian Shoair et al., menunjukkan bahwa 15,9% dari pasien
dewasa yang lebih tua dapat mengembangkan terjadinya POCD setelah 3 bulan
operasi nonkardiak mayor elektif. Newman et al., melakukan meta-analisis studi
POCD sampai Desember 2005, dan mereka menunjukkan bahwa kejadian POCD
setelah operasi nonkardiak adalah 6,2-9,4% 22 hari sampai 6 bulan setelah
operasi, setelah mengecualikan salah satu studi yang melaporkan kejadian tinggi
yang tidak terduga. Monk et al., melakukan analisis subkelompok terhadap 308
pasien berusia 60 tahun atau lebih, dan mereka menemukan bahwa kejadian
POCD dalam subkelompok ini adalah 12,7% 3 bulan setelah operasi. Sedangkan
Evered et al., melakukan analisis subkelompok terhadap 157 pasien berusia 55
tahun atau lebih, yang menjalani penggantian sendi panggul total, dan mereka
melaporkan kejadian POCD sebesar 16% dalam subkelompok ini 3 bulan setelah
operasi. (Shoair OA, Grasso MP, Lahaye LA, Daniel R, Biddle CJ, Slattum PW.
2015)

2.3 Faktor Resiko dan Etiologi

Usia adalah faktor risiko utama untuk delirium dan disfungsi kognitif
pasca operasi. Operasi rawat jalan elektif dapat dikaitkan dengan tingkat
komplikasi kognitif pasca operasi yang lebih rendah dibandingkan dengan operasi
besar. Delirium seringkali terjadi setelah operasi kardiak, operasi vaskular perifer,
dan perbaikan aneurisma aorta abdominal. Disfungsi kognitif pasca operasi lebih
sering terjadi setelah operasi kardiak daripada operasi non- kardiak dan dikaitkan
dengan durasi bypass kardiopulmoner, operasi katup, dan fungsi kardiak yang
buruk. Sangat sulit untuk memverifikasi apakah embolisasi serebral adalah
penyebab tingkat disfungsi kognitif yang setara setelah operasi bypass arteri
koroner tanpa bypass kardiopulmoner. (Steinmetz J, Rasmussen LS. 2016)

4
 Disfungsi kognitif telah dipelajari lebih sedikit setelah operasi non-
kardiak. Studi awal sering gagal mendeteksi disfungsi kognitif setelah operasi
non- kardiak, terutama ketika menerapkan metode yang digunakan dalam studi
operasi kardiak. Penelitian selanjutnya telah mengidentifikasi faktor-faktor yang
terkait dengan disfungsi kognitif, selain usia termasuk tingkat pendidikan yang
rendah dan komplikasi pasca operasi, sementara jenis anestesi mungkin tidak
penting. Faktor-faktor yang mempengaruhi disfungsi kognitif telah diidentifikasi
dan lebih mudah diketahui dibandingkan dengan faktor-faktor yang memicu
delirium. (Steinmetz J, Rasmussen LS. 2016)

2.3.1 Faktor pasien

Usia, tingkat pendidikan, kesehatan mental, dan penyakit penyerta
merupakan faktor penyebab dari pasien. Pasien lanjut usia yang menjalani
operasi kardiak dan non-kardiak memilikirisiko tinggi mengalami POCD
seiring bertambahnya usia. Penuaan dapat menginduksi perubahan
degeneratif di otak yang menyebabkan mereka mengalami POCD untuk
jangka waktu yang lebih lama pasca operasi. Pasien dengan tingkat
pendidikan lebih dari SMA memiliki kejadian POCD yang lebih rendah
dibandingkan dengan mereka yang memiliki tingkat pendidikan lebih
rendah. Pada populasi terpelajar, otak dihadapkan pada aktivitas mental
yang menantang secara terus menerus yang dapat menunda manifestasi
demensia dengan memanfaatkan cadangan saraf dan meningkatkan
efektivitas sinapsis untuk merutekan ulang di sekitar area yang rusak.
Dukungan sosial dan kualitas perawatan medis terkait dengan kemajuan
pendidikan. Menciptakan kesadaran mengenai penuaan, termasuk
pentingnya menjaga ketangkasan mental, dapat sangat membantu dalam
melindungi populasi usia lanjut dari POCD. (Silbert B, Evered L, Scott
DA, McMahon S, Choong P, Ames D, et al. 2015 dan Kotekar N, Shenkar
A, Nagaraj R. 2018)

5
2.3.2 Faktor Intra Operasi
 Bypass Kardiopulmonal dan Embolisasi
Bypass kardiopulmonal mungkin bukan penyebab utama
disfungsi kognitif setelah operasi jantung. Beberapa penelitian
belum menunjukkan perbedaan tingkat disfungsi kognitif setelah
operasi jantung dengan atau tanpa bypass kardiopulmonal. Namun,
bypass kardiopulmonal mungkin berhubungan dengan peningkatan
angka delirium. Perubahan struktural pada pencitraan magnetik
resonansi yang terlihat setelah bypass kardiopulmonal masih belum
terlihat pada pasien yang menjalani operasi jantung tanpa bypass.
Penulis melaporkan bypass kardiopulmonal dapat menyebabkan
emboli kecil. Sebaliknya, tidak ada hubungan signifikan yang
ditemukan antara disfungsi kognitif dan jumlah mikro-emboli yang
terdeteksi oleh Doppler transkranial selama operasi lutut.
(Steinmetz J, Rasmussen LS. 2016)

 Hipoksemia
Hipoksia berat dapat merusak otak. Oleh karena itu, hipoksia
pasca operasi dapat berkontribusi pada disfungsi kognitif, tetapi
hasilnya tidak konsisten. Satu atau lebih episode saturasi oksigen di
bawah 80% selama minimal 2 menit, dalam tiga hari pertama pasca
operasi, tidak terkait dengan disfungsi kognitif dalam satu
penelitian, sedangkan penelitian lain dapat menunjukkan korelasi
antara hipoksemia lima hari setelah operasi dan disfungsi kognitif.
(Evered LA, Silbert BS.2018 dan Steinmetz J, Rasmussen LS. 2016)

 Hipoventilasi
Hiperkapnia dan vasokonstriksi serebral yang signifikan yang
dapat menyebabkan defisit kognitif disebabkan oleh hiperventilasi.
Wollman dan Orkin, menemukan bahwa hipokapnia ekstrim
selama proses anestesi berkorelasi dengan waktu disfungsi kognitif
yang berkepanjangan setidaknya 3 sampai 6 hari setelah

6
hiperventilasi. Temuan di atas sangat penting karena hiperventilasi
diberikan untuk waktu yang singkat sementara pada dasarnya
untuk pasien yang masih muda. Namun, penelitian lain tidak dapat
mengidentifikasi efek signifikan dari hiperventilasi pada fungsi
kognitif. (Pappa M, Theodosiadis N, Tsounis A, Sarafis P. 2017)

 Hipotensi
Hipotensi intraoperatif, sebagai penyebab untuk hipoperfusi,
sering disalah artikan sebagai penyebab kerusakan kognitif pasca
operasi. Satu atau lebih dari 30 menit episode dari tekanan arteri
rata-rata kurang dari 60% dari baseline sebelum operasi tidak
terkait dengan disfungsi kognitif pasca operasi dalam dua
penelitian, dengan total lebih dari 1000 pasien. Hipotensi
intraoperatif juga tidak terkait dengan delirium, sedangkan
fluktuasi tekanan darah mungkin berperan. Namun, penelitian
terhadap hanya 45 pasien yang menjalani operasi tulang belakang
menunjukkan hubungan antara hipotensi intra-operasi dan
disfungsi kognitif pasca operasi pada subkelompok pasien dengan
hipertensi pra-operasi. (Steinmetz J, Rasmussen LS. 2016)

 Inflamasi dan Stres

Sebuah teori saat ini yang mengimplikasikan pembedahan
sebagai penyebab POCD menyatakan bahwa respon inflamasi
terhadap anestesi dan pembedahan pada individu yang rentan dapat
menyebabkan POCD. Model hewan secara langsung
mengimplikasikan peradangan sebagai penyebab POCD. Sitokin
proinflamasi dilepaskan setelah operasi ke dalam sirkulasi sistemik
dan hal ini telah terbukti secara langsung mempengaruhi sistem
saraf pusat yang menyebabkan peradangan saraf. Mekanisme
molekuler yang melibatkan pola molekuler terkait kerusakan
seperti protein kromosom dan sitokin tampaknya memulai respons
terhadap trauma pembedahan yang menyebabkan peradangan saraf

7
 dan penurunan kognitif berikutnya. Episode berulang dari stres
perioperatif dapat mengaktifkan aksis hipotalamus - hipofisis -
adrenal untuk waktu yang lama karena hilangnya inhibisi. Penanda
umum untuk peradangan, protein C-reaktif, juga dapat
berhubungan dengan delirium. (Evered LA, Silbert BS.2018 dan
Steinmetz J, Rasmussen LS. 2016)

 Neurotoksisitas Anestesi
Beberapa penelitian telah menunjukkan hubungan antara
anestesi pada kanak-kanak dan gangguan kognitif seperti, masalah
belajar, dan gangguan perilaku. Ada kemungkinan bahwa defisit
kognitif perkembangan muncul dari penyakit yang memicu
pembedahan, atau faktor-faktor yang mempengaruhi kelainan
perkembangan. Sebuah studi epidemiologi menyimpulkan adanya
prestasi akademis yang lebih rendah pada pasien yang telah
menjalani pembedahan dibandingkan dengan orang yang tidak
menjalani pembedahan. Telah disarankan bahwa menghindari
anestesi umum dengan menggunakan teknik regional dapat
mempertahankan kognisi, terutama pada manula. Satu tinjauan
sistematis melaporkan tidak ada perbedaan dalam tingkat disfungsi
kognitif setelah anestesi regional dibandingkan dengan anestesi
umum setelah minggu pertama. Sebuah studi baru-baru ini
mengusulkan bahwa tingkat disfungsi kognitif pasca operasi serupa
terlepas dari jenis pembedahan atau anestesi. Namun demikian,
beberapa penelitian menunjukkan bahwa anestesi inhalasi dapat
dikaitkan dengan disfungsi kognitif pasca operasi yang lebih sedikit
daripada anestesi intravena total. (Steinmetz J, Rasmussen LS.
2016)
Pada penelitian Hussein et al., juga melaporkan adanya bukti yang
mengkhawatirkan tentang keterlibatan anestesi umum dalam
perkembangan POCD karena efek neurotoksisitasnya. Diketahui bahwa
anestesi umum dapat menyebabkan neuroapoptosis, aktivasi caspase,

8
 neurodegeneration, akumulasi protein amiloid, dan oligomerisasi, yang
dapat menyebabkan defisit kognisi. (Hussein M, Fathy W, Nabil T,
Elkareem RA. 2019)

2.3.3 Faktor Post Operasi

Beberapa kondisi klinis, termasuk nyeri parah, pemberian
benzodiazepin dan obat antikolinergik, deprivasi sensorik, ambulasi yang
tertunda, dan status nutrisi yang tidak memadai dikaitkan dengan risiko
pengembangan POD dan harus dicegah secara agresif. (Magni G, Bilotta
F. 2016)

Tabel 1. Rangkuman faktor risiko utama yang berhubungan dengan POCD (Vizcaychipi
MP. 2016)

Patient Related Risk Factors Hospital Related Risk Factors

Increasing duration of anaesthesia (>
Advancing age ( > 60 years of age)
90 min)
Baseline cognitive function Depth of anaesthesia
Lower education level Type of surgery
Visual & Hearing Impairment Second Operation
Alcohol or drug withdrawal Postoperative infections
Lack of Sleep Respiratory complications
Neurodegenerative Diseases Hypoxia
Parkinson Dysglicaemia
Diabetes Pain
  Use of vasoactive drugs
  Use of benzodiazepines

2.4 Patogenesis
Mekanisme patogenik utama dari disfungsi kognitif pasca operasi adalah
(Vizcaychipi MP.2016 dan Liu Y, Yin Y. 2018)
 Neurotoksisitas
Ada banyak bukti yang mengungkapkan bahwa anestesi dapat menjadi
modulator yang kuat untuk perkembangan dan fungsi saraf. Pekerjaan

9
eksperimental pada tikus muda dan otak primata menunjukkan efek anestesi pada
perkembangan neuroapoptosis, perakitan jaringan saraf, dan neurogenesis karena
efeknya pada reseptor Gamma Aminobutyric Acid (GABA), Brain Derived
Neurotrophic Factor (BDNF), stres oksidatif, produksi Reactive Oxygen Species
(ROS), modulasi sel glial, dan aktivasi komplemen dan kaskade inflamasi. Pada
orang dewasa yang lebih tua, anestesi tampaknya meningkatkan hiperfosforilasi
tau dan telah dicatat bahwa reseptor GABA α5 mungkin memainkan peran
penting dalam memodulasi penurunan pasca operasi setelah anestesi. Baik
anestesi inhalasi dan intravena telah terlibat meskipun mungkin ada variasi antar
agen. (Vizcaychipi MP. 2016)

 Kerusakan pada Neurotransmiter

Seperti yang diindikasikan dalam faktor risiko delirium, disfungsi kognitif dan
gejala neuropsikologis lainnya, terdapat banyak faktor yang dapat mempengaruhi
sintesis neurotransmitter, fungsi dan / atau ketersediaan yang dapat
mengakibatkan manifestasi neuropsikologis tersebut. Secara umum, perubahan
neurotransmitter yang paling sering dijelaskan, terutama terlihat dalam hubungan
dengan delirium, termasuk defisiensi dalam ketersediaan asetilkolin dan / atau
melatonin, kelebihan dopamin, norepinefrin, dan / atau pelepasan glutamate serta
perubahan variabel dalam serotonin, histamin, dan / atau asam γ-aminobutyric.
(Vizcaychipi MP. 2016)

 Neuroinflamasi
Respons peradangan saraf terhadap rangsangan perifer juga berubah seiring
bertambahnya usia, dan hal ini mungkin penting untuk kognisi dan memori.
Sekarang ada bukti bahwa mikroglia menjadi sangat reaktif seiring bertambahnya
usia, dengan cara yang mirip dengan yang diamati pada gangguan kognitif ringan
atau penyakit Alzheimer. Keadaan aktif ini dapat menunjukan adanya respons
peradangan saraf yang berlebihan setelah aktivasi, dengan peningkatan intensitas
dan durasi aktivasi mikroglial dan produksi sitokin di otak. (Skvarc DR, Berk M,
Byrne LK, Dean OM, Dodd S, Lewis M, et al. 2018)

10
a. Mikroglia
Mikroglia adalah makrofag yang khusus ditemukan dalam sistem saraf
pusat (SSP) dan sel-sel kekebalan utama yang menetap di otak. Mikroglia
adalah satu-satunya sel SSP yang berasal dari hematopoiesis. Progenitor
makrofag primitif pada yolk sac masuk ke dalam SSP dan berdiferensiasi
menjadi mikroglia dewasa, dan ditemukan di belakang Blood Brain
Barrier (BBB). Tidak seperti makrofag jaringan lainnya, seperti sel
Kupffer di sinusoid hepatik, yang perlu diperbarui dari progenitor sumsum
tulang, mikroglia mampu melakukan ekspansi sepanjang hidup tanpa
rekonstitusi dari sumsum tulang. (Liu Y, Yin Y. 2018)
Setelah operasi perifer, sel imun ditransmisikan ke otak melalui
beberapa rute humoral dan saraf. Integritas BBB dapat terganggu oleh
adanya respons inflamasi sistemik atau anestesi selama dan setelah
operasi. Adenosin trifosfat (ATP), alarmin, dan sitokin, yang keluar dari
lokasi cedera atau meningkat sebagai respons terhadap peradangan
sistemik, masuk ke otak dan mengaktifkan mikroglia. Mikroglia yang
teraktivasi dapat mengganggu pembelajaran dan memori melalui
pelepasan sitokin proinflamasi, di antaranya Interleukin 1 beta (IL-1β) dan
Tumor Necrosis Factor alpha (TNF-α) yang penting. Stres ringan berulang
atau endotoksin sistemik dapat memicu mikroglia untuk mengeluarkan IL-
1β dan TNF-α. Setelah operasi, tikus menunjukkan defisit yang signifikan
dalam memori dan pembelajaran, bersamaan dengan aktivasi mikroglia
dan peningkatan ekspresi TNF-α dan IL-1β di hipokampus. Deplesi
mikroglia secara dini dapat mengurangi sekresi sitokin inflamasi
hipokampus yang diinduksi oleh operasi dan melemahkan penurunan
kognitif pada tikus. IL-1β dan TNF-α dapat menyebabkan kematian sel
saraf, pengurangan pelepasan asetilkolin, dan penurunan transmisi
glutamatergic, mengakibatkan defisit pembelajaran dan memori. Selain itu,
sebuah penelitian juga melaporkan berkurangnya infiltrasi monosit yang
diturunkan dari sumsum tulang ke dalam hipokampus setelah deplesi
mikroglial, menunjukkan adanya crosstalk antara mikroglia dan Bone

11
Marrow Derived Macrophage (BMDM) pada pasien dengan POCD. (Liu
Y, Yin Y.2018 dan Locatelli FM, Kawano T. 2017)

Gambar 1. Mekanisme pada microglial. (Locatelli FM, Kawano T. 2017)

Efek stimulasi ex vivo dengan lipopolisakarida (LPS) pada mikroglia

yang dikultur ditunjukan. Mikroglika pada hipokampus diisolasi dari tikus
muda atau tikus tua. Mikroglia primer dirangsang dengan 0,1, 1, 10 dan
100 ng / ml atau pada media saja, dan kadar TNF-α ditentukan dari
supernatan yang dikumpulkan 24 jam kemudian. Peningkatan TNF-α yang
diinduksi LPS lebih besar pada mikroglia tikus tua dibandingkan tikus
muda. Hasil ini menunjukkan bahwa penuaan dapat memicu mikroglia
untuk respons yang berlebihan terhadap rangsangan pro-inflamasi.
(Locatelli FM, Kawano T. 2017)

12
b. Bone Marrow-Derived Macrophages
BMDM merupakan komponen utama dari respon imun inflamasi
terhadap penyakit SSP. Mirip dengan mikroglia, BMDM memiliki
fenotipe M1 proinflamasi dan fenotipe M2 anti-inflamasi. Makrofag M2
dapat bermanfaat untuk penyembuhan luka yang disterilkan,
membersihkan debris nekrotik atau protein abnormal. Dalam model cedera
sumsum tulang belakang, makrofag memainkan peran anti-inflamasi
selama pemulihan. BMDM ditemukan di hipokampus tikus dengan POCD.
Deplesi BMDM yang dilemahkan pembedahan menyebabkan peningkatan
kadar IL-6 dalam serum dan hipokampus, mengurangi infiltrasi makrofag
hipokampus, dan mencegah disfungsi memori yang diinduksi oleh
pembedahan. Menghambat jalur pensinyalan proinflamasi di BMDM atau
menjaga integritas BBB juga dapat mengurangi infiltrasi BMDM di
hipokampus dan mencegah POCD. Selain itu, tikus yang kekurangan IL-6
menunjukkan ekspresi IL-1β dan TNF-α yang lebih sedikit di hipokampus
dan memori kerja yang lebih baik. Temuan ini menunjukkan bahwa,
dengan gangguan integritas BBB, BMDM masuk ke dalam hipokampus
dan mengeluarkan sitokin proinflamasi, memperburuk peradangan saraf
pada POCD. (Liu Y, Yin Y. 2018)

c. Mast Cell (MC)

Sementara banyak penelitian pada tikus telah mengeksplorasi peran
MC dalam penyakit neurologis, relatif sedikit penelitian yang berfokus
pada fungsi MC dalam POCD. Pembedahan ditemukan untuk menginduksi
degranulasi MC pada tikus. Tikus yang diobati dengan MC stabilizer
menunjukkan defisit kognitif yang lebih ringan setelah operasi, disertai
dengan peningkatan stabilitas BBB dan pengurangan aktivasi mikroglia
dan astrosit. Oleh karena itu, dengan adanya gangguan pada BBB dan
aktifasi mikroglia, MC dapat memicu peradangan saraf pada POCD. (Liu
Y, Yin Y. 2018)

13
d. Sel T
Tidak ada bukti langsung dari sel T yang berpartisipasi dalam proses
patologis POCD. Satu studi menunjukkan adanya kerusakan kognitif yang
diinduksi operasi pada tikus disertai dengan peningkatan regulasi IL-17
dan regulasi penurunan ekspresi IL-10, terutama pada sel Th17 (subset
dari sel Thc) dan sel Treg. Studi ini mengusulkan kemungkinan bahwa
ketidakseimbangan subtipe sel T dapat berkontribusi pada POCD.
Sehingga masih diperlukan lebih banyak bukti untuk menjelaskan peran
sel T dalam POCD. (Liu Y, Yin Y. 2018)

14
 Gambar 2. Skema sel imun pada pasien dengan POCD. (Liu Y, Yin Y. 2018)

Setelah pembedahan, banyak sitokin yang dilepaskan dari tempat cedera

dan merusak BBB. Mikroglia yang dipicu oleh sitokin ini dapat berubah menjadi
bentuk amoeboid yang teraktivasi. Sitokin yang disekresi mikroglia dapat
merusak neuron dan juga merekrut BMDM dan sel inflamasi lainnya dari darah.
BMDM dan MC masuk ke dalam parenkim otak dan melepaskan lebih banyak
sitokin, yang secara langsung dapat merusak neuron dan juga mengaktifkan
mikroglia. Sitokin yang disekresikan oleh sel T juga berpartisipasi dalam
peradangan saraf di POCD. Sel imun dan sitokin dapat membentuk jaringan
peradangan yang memperburuk kerusakan saraf, sehingga hal ini dapat
menyebabkan POCD. (Liu Y, Yin Y. 2018)

2.5 Diagnosis
POCD umumnya digambarkan sebagai bentuk disfungsi kognitif yang
dimulai antara tujuh hari dan satu tahun setelah operasi, tetapi pemahaman yang
terbatas tentang kondisi tersebut hingga saat ini menghalangi kategorisasi lebih
lanjut. Mengingat hal ini, dalam mendiagnosis POCD diperlukan penggunaan tes
neuropsikologis kepada pasien untuk mengamati penurunan fungsi. Sementara

15
diagnosis menggunakan biomarker atau investigasi radiologi masih dalam
pengembangan, sejauh ini biaya dan hasil masih ditemukan beragam dari
beberapa penelitian kecil. Tidak ada aturan konsensus untuk pengujian
neuropsikologis, dan ini tercermin dalam literatur. Tinjauan sistematis dari studi
yang melibatkan operasi kardiak dan pasien operasi non-kardiak menunjukkan
perbedaan yang mencolok dalam jenis dan jumlah tes neuropsikologis yang
digunakan dan waktu serta interpretasi signifikansi statistik dari hasil. (Needham
MJ, Webb CE, Bryden DC. 2017)
Faktor perancu ditemukan saat pengujian dilakukan, karena hal ini
mungkin memberikan kesan yang salah mengenai lintasan kognitif individu.
Pemeriksaan pra operasi untuk gangguan kognitif tidak akan membedakan antara
individu yang memiliki tingkat kognitif memburuk, tidak berubah, atau bahkan
dapat ditingkatkan dengan intervensi. Misalnya, pada pasien yang akan menjalani
operasi pinggul total, nyeri pinggul dapat memengaruhi kognisi secara signifikan
sehingga pengurangan nyeri pasca operasi dan peningkatan mobilitas dapat
menghasilkan peningkatan kognitif individu. Perdebatan terus berlanjut mengenai
waktu optimal untuk pengujian kognitif perioperatif. Nilai tes dapat dipengaruhi
oleh kecemasan, nyeri dan pengobatan akut, oleh karena itu pengujian pada saat
pembedahan idealnya harus dihindari karena faktor perancu ini. (Needham MJ,
Webb CE, Bryden DC. 2017)

Pemeriksaan Kognitif
Evaluasi fungsi kognitif selalu menjadi tantangan bagi banyak dokter,
karena penilaian kognitif tidak termasuk dalam pemeriksaan rutin pasien. Akan
tetapi, pemeriksaan ini dapat bermanfaat bagi pasien untuk mencegah
perkembangan gangguan kognitif umum seperti demensia, delirium, dan disfungsi
kognitif pasca operasi. Evaluasi kognitif pada pasien sulit khususnya pada pasien
bedah saraf dengan gangguan status mental. Status kognitif harus dievaluasi pada
dua tahap: pertama, pemeriksaan dilakukan selama periode pra operasi terutama
pada pasien usia lanjut dengan cara mengidentifikasi disfungsi kognitif pasca

16
operasi dan tes selanjutnya harus dilakukan selama periode pasca operasi untuk
mendeteksi perubahan segera dan terlambat. Seseorang juga harus
menindaklanjuti pasien dengan risiko tinggi mengembangkan terjadinya disfungsi
kognitif bahkan setelah 6 bulan atau lebih. (Kapoor I, Prabhakar H, Mahajan C.
2019)
Neuropsikolog harus melakukan penilaian lengkap dan rinci dari pasien
yang diduga memiliki gangguan kognitif. Ada beberapa tes yang bisa dilakukan
dalam periode pasca operasi untuk menilai gangguan kognitif. Dalam penilaian
kesadaran periode pasca operasi segera dilakukan menggunakan Glasgow Coma
Scale (GCS) dan Riker Agitation Sedation Scale (RASS). Jika RASS> 3,
keberadaan delirium akan dinilai dengan Confusion Assessment Method Short
Version (CAM-ICU) dan Nursing Delirium Screening Scale (NU-DESE). Fungsi
kognitif akan dinilai dengan serangkaian tes seperti Mini-mental State Exam
(MMSE), tes pengganti simbol digital, Tes Pembuatan Jejak (TMT), tes
interferensi kata stroopcolor, Tes Menggambar Jam dan Memory Impairment
Screening (MIS). Memori pasca operasi dapat dinilai dengan Galveston
Orientation and Amnesia Test (GOAT) dan Digit Span Test (DST). Tidak ada
pemeriksaan standar emas untuk mengukur fungsi kognitif, tetapi kombinasi tes
akan membantu dalam diagnosis gangguan kognitif dan menyusun strategi untuk
pencegahan kerusakan lebih lanjut yang akan bermanfaat dalam keluaran hasil
pasien. (Kapoor I, Prabhakar H, Mahajan C. 2019)

2.6 Manajemen dan Pencegahan

Terlepas dari kenyataan bahwa POCD adalah komplikasi umum pada
pasien geriatri, saat ini tidak ada layanan yang tersedia setelah anestesi umum.
Selain itu, karena sifat POCD yang menantang, contoh studi terkontrol secara
acak yang menilai kemungkinan intervensi untuk mengobati atau meningkatkan
POCD masih langka. Namun, hal ini dapat diatasi dengan penelitian yang menilai
efek obat pada gangguan kognitif setelah anestesi umum. Penggunaan aminofilin
dapat mengurangi waktu yang diperlukan untuk pemulihan kognitif pasca operasi
dari anestesi sevoflurane, meningkatkan eliminasi ventilasi sevoflurane.

17
Sementara itu, pengobatan profilaksis haloperidol dosis rendah tidak terbukti
efektif dalam menurunkan insidensi delirium pasca operasi tetapi memiliki efek
positif pada tingkat keparahan dan durasi. Sebuah studi percontohan fase 2a untuk
mengevaluasi kelayakan, keamanan dan kemanjuran donepezil dalam mencegah
delirium pasca operasi tidak menemukan perubahan signifikan dalam kejadian
delirium atau pada hari pasien tinggal di rumah sakit, meskipun tidak menutup
kemungkinan adanya manfaat. Sesuai dengan hasil ini, Doraiswamy et al.,
mengevaluasi efek donepezil dalam merawat pasien dengan penurunan kognitif
setelah operasi bypass graft arteri koroner, melaporkan bahwa donepezil tidak
meningkatkan kinerja kognitif gabungan tetapi memiliki efek peningkatan pada
beberapa aspek memori. Sementara itu, penggunaan gabapentin dalam pengobatan
nyeri pasca operasi dapat mengurangi terjadinya delirium pasca operasi.
(Locatelli FM, Kawano T. 2017)
Oleh karena itu, kurangnya pengobatan yang efektif untuk POCD dapat
menyoroti pentingnya pencegahan. Selama beberapa tahun terakhir, upaya
penelitian telah diarahkan untuk mengidentifikasi strategi baru untuk mencegah
POCD. Sementara lidokain yang diberikan selama dan setelah operasi gagal
jantung dapat mengurangi kejadian POCD, beberapa efek perlindungan dari
lidokain dosis rendah pada subjek non diabetes ditemukan. Selain itu, karena efek
anti-inflamasi pada ketamin, kejadian POCD dapat berkurang satu minggu setelah
operasi jantung. Sementara itu, pemberian magnesium intravena intraoperatif pada
operasi jantung tidak memiliki efek pencegahan terhadap POCD. Lebih lanjut,
penggunaan deksametason masih memiliki hasil yang bervariasi, dimana
penggunaan deksametason dosis tinggi pasca operasi jantung gagal mengurangi
risiko POCD, sementara dalam penelitian lain, dosis deksametason yang lebih
tinggi benar-benar dapat meningkatkan kejadian POCD pada periode pasca
operasi awal setelah dekompresi mikrovaskuler dengan anestesi umum. Namun
penelitian lain menunjukkan bahwa 8 mg deksametason IV dapat secara
signifikan menurunkan kejadian POCD pada pasien usia lanjut yang menjalani
operasi jantung. Efeknya lebih besar bila dikombinasikan dengan anestesi
superfisial. (Jorna LS, Spikman JM, Schoemaker RG, Leeuwen BL Van, Iris
E.2020, Locatelli FM, Kawano T. 2017, dan Roussel J KS. 2015)

18
 Selanjutnya, resveratrol dapat menunjukkan efek anti-inflamasi saraf dan
anti apoptosis yang melemahkan gangguan kognitif yang bergantung pada
hipokampus yang diinduksi oleh isoflurane pada tikus tua. Selain itu, ondansetron
yang diberikan pasca operasi tampaknya memiliki efek analgesik dan
perlindungan, selain itu tampaknya dapat meningkatkan fungsi kognitif pada
pasien yang menjalani operasi dengan anestesi umum. Ketika efek analgesia pasca
operasi dengan ketoprofen pada fungsi kognitif diselidiki pada tikus tua, hasilnya
menunjukkan bahwa ketoprofen dapat mencegah perkembangan defisit memori
terkait operasi melalui efek penghilang rasa sakitnya. Pretreatment dengan
candesartan dosis rendah dapat menimbulkan efek neuroprotektif yang tidak
tergantung tekanan darah pada POCD dengan menurunkan permeabilitas sawar
darah hipokampus dan meningkatkan resolusi peradangan saraf. Lebih lanjut,
dexmedetomidine memberikan perlindungan neurokognitif, mengurangi cedera
yang diinduksi isoflurane pada tikus yang sedang berkembang otak. Sedangkan
penggunaan atorvastatin dapat mempertahankan respons rasa takut yang
bergantung pada hipokampus dan juga melindungi memori spasial pada hari
ketujuh setelah operasi pada model tikus dengan penurunan kognitif pasca
operasi. Resolusi D1 yang dipicu aspirin dapat mencegah disfungsi saraf dan
penurunan kognitif setelah operasi ortopedi perifer pada model tikus. (Jorna LS,
Spikman JM, Schoemaker RG, Leeuwen BL Van, Iris E.2020, Locatelli FM,
Kawano T. 2017, dan Roussel J KS. 2015)

19
 Gambar 3. Pengaruh intervensi kognitif pra operasi pada fungsi kognitif dinilai
dengan tes pengenalan objek baru pada tikus tua. (Locatelli FM,
Kawano T. 2017)

Terdapat banyak bukti bahwa intervensi kognitif, seperti aktivitas fisik dan
aktivitas kognitif, dapat memiliki efek positif pada perubahan kognitif terkait usia
serta demensia tahap awal pada manusia. Selain itu, model hewan yang meniru
intervensi ini, di mana tikus diberikan aktivitas fisik dapat menunjukkan
peningkatan dalam kinerja kognitif (Gambar. 3). Meskipun mekanisme ini masih
diperdebatkan, kedua intervensi tersebut dilaporkan memiliki efek positif yang
sama pada jumlah mikroglial, proliferasi dan fenotipe di otak. Faktanya,
intervensi kognitif pra operasi, kombinasi aktivitas fisik dan aktivitas kognitif,
telah terbukti dapat mencegah perkembangan POCD melalui pemulihan fenotipe
pro-inflamasi pada mikroglia tua. Selain itu, bukti menunjukkan bahwa factor
lingkungan dapat melemahkan efek operasi dalam pengurangan BDNF dan
neurogenesis di hipokampus. Analisis baru-baru ini menggunakan model tikus
mengungkapkan bahwa peradangan saraf hipokampus dan aktivasi mikroglial
terkait ditemukan pada 7 hari setelah operasi, yang diselesaikan ke tingkat normal
dalam 14 hari setelah operasi. Oleh karena itu, efek intervensi kognitif pra operasi

20
dapat bertahan cukup lama untuk mencakup periode kritis perkembangan POCD.
(Locatelli FM, Kawano T. 2017)

Manajemen pada pasien dengan penyakit kronis

Pengobatan perioperatif semakin dikenal terutama untuk pasien lanjut usia
dan pasien lemah yang menjalani operasi besar. Pedoman Royal College of
Anesthetists 2017 untuk penyediaan layanan penilaian pra operasi
merekomendasikan bahwa pasien yang lebih tua dan lemah memiliki akses ke
konsultan geriatri, dan klinik bedah, geriatrik, dan anestesi sendi harus
dipertimbangkan. Beban biaya dari proses penilaian seperti itu jelas, tetapi
penghematan finansial dan peningkatan kualitas hidup dapat diantisipasi sebagai
hasil dari dampak pada delirium dan POCD dan jalur perawatan yang jauh lebih
baik. Faktor risiko vaskular seperti hipertensi, obesitas, diabetes mellitus dan
merokok dikaitkan dengan penurunan kognitif pada populasi umum. Oleh karena
itu logis bahwa antisipasi akan faktor risiko ini dapat membantu menurunkan
risiko POCD dan demensia. Serta juga merupakan faktor risiko komplikasi pasca
operasi seperti infeksi luka dan gangguan pernapasan yang juga terkait dengan
delirium dan POCD. Kelebihan alkohol dapat terkait dengan delirium dan
gangguan kognitif jangka panjang serta demensia melalui atrofi otak dan
defisiensi vitamin B1. Ada beberapa bukti bahwa alkohol yang berlebihan juga
merupakan faktor risiko POCD terutama pada mereka yang berusia di atas 55
tahun. Penggunaan benzodiazepin adalah bentuk pengobatan yang paling umum
dalam kasus ini, tetapi memberikan potensi risiko tambahan termasuk delirium.
Jadi konseling pra operasi harus mencakup penekanan yang kuat pada manfaat
kognitif dari pengurangan terkontrol dan jika mungkin penghentian konsumsi
alkohol. (Needham MJ, Webb CE, Bryden DC.2017 dan Braude P, Partridge JSL,
Hardwick J, Shipway DJH, Dhesi JK. 2016)

21
 High risk patients
Age > 65y
Pre-existing cognitive impairment
Suspected cognitive impairment
Cognitive testing Previous stroke Specialist assessment
Poor functional status
Major surgery
Predicted anaesthetic time > 1.523
Risk of postoperative respiratory complications

Identification

Pharmacy Review Optimise chronic disease Hearing/visual/other functional aids

Reduce fasting times Alcohol/smoking cessation Prehabilitation?

Correct anemia & electrolytes

Optimisation

Information & counseling Surgical options

Consent

Adequate analgesia Maintain blood pressure & oxygenation

Depth of anaesthesia monitoring

Continue pertinent medications Avoid high risk medications

Prevention

Gambar 4. Skema yang disarankan untuk proses perioperatif pasien dengan risiko tinggi
POCD. (Needham MJ, Webb CE, Bryden DC. 2017)

22
 BAB 3
KESIMPULAN

POCD merupakan salah satu komplikasi umum pada pasien geriatri dan
masih memiliki strategi pencegahan dan manajemen yang terbatas. Karena
keterbatasan ini, manajemen pra operasi harus difokuskan untuk mengetahui
pasien dengan resiko tinggi dan tindakan pencegahan harus diambil dari
pendekatan multimodal yang terdiri dari kolaborasi antara ahli anestesi, ahli
bedah, ahli geriatri dan dimasukkannya peran keluarga dalam rencana perawatan
pasca operasi di untuk meningkatkan pemulihan secara keseluruhan dan
menghindari gejala sisa jangka panjang dari POCD. Lebih lanjut, telah
direkomendasikan bahwa pasien dengan resiko tinggi untuk POCD harus
melakukan konsultasi sebelum operasi mengenai masalah ini, memungkinkan
pasien untuk membuat keputusan sebelum operasi.

23
 DAFTAR PUSTAKA

1. Vizcaychipi MP. Post-operative cognitive dysfunction: pre-operative risk

assessment and peri-operative risk minimization: A pragmatic review of the
literature. J Intensive Crit Care. 2016;02(02):1–5.
2. Mark B. D. Postoperative Cognitive Dysfunction: What Anesthesiologists
Know That Would Benefit Geriatric Specialists. J Geriatr Med Gerontol.
2018;4(1):1–5.
3. Silbert B, Evered L, Scott DA, McMahon S, Choong P, Ames D, et al.
Preexisting Cognitive Impairment Is Associated with Postoperative
Cognitive Dysfunction after Hip Joint Replacement Surgery.
Anesthesiology. 2015; 122(6):1224–34.
4. Safavynia SA, Goldstein PA. The role of neuroinflammation in
postoperative cognitive dysfunction: Moving from hypothesis to treatment.
Front Psychiatry. 2019.
5. Van Sinderen K, Schwarte LA, Schober P. Diagnostic Criteria of
Postoperative Cognitive Dysfunction: A Focused Systematic Review.
Anesthesiol Res Pract. 2020.
6. Evered LA, Silbert BS. Postoperative cognitive dysfunction and noncardiac
surgery. Anesth Analg. 2018;127(2):496–505.
7. Jorna LS, Spikman JM, Schoemaker RG, Leeuwen BL Van, Iris E.
iMedPub Journals The Efficacy of Anti-Inflammatory Medication in
Postoperative Cognitive Decline : A Meta-Analysis. 2020;1–11.
8. Shoair OA, Grasso MP, Lahaye LA, Daniel R, Biddle CJ, Slattum PW.
Incidence and risk factors for postoperative cognitive dysfunction in older
adults undergoing major noncardiac surgery: A prospective study. J
Anaesthesiol Clin Pharmacol. 2015;31(1):30–6.
9. Hussein M, Fathy W, Nabil T, Elkareem RA. Postoperative cognitive
dysfunction and the possible underlying neurodegenerative effect of
anaesthesia. Int J Neurosci [Internet]. 2019 [diunduh 8 Januari 2021];
129(8):729–37. Available from:
http://dx.doi.org/10.1080/00207454.2018.1561451

24
10. Kotekar N, Shenkar A, Nagaraj R. Postoperative cognitive dysfunction –
current preventive strategies. Clin Interv Aging. 2018;13:2267–73.
11. Daiello LA, Racine AM, Yun Gou R, Marcantonio ER, Xie Z, Kunze LJ, et
al. Postoperative Delirium and Postoperative Cognitive Dysfunction:
Overlap and Divergence. Anesthesiology. 2019;131(3):477–91.
12. Steinmetz J, Rasmussen LS. Peri-operative cognitive dysfunction and
protection. Anaesthesia. 2016;71:58–63.
13. Pappa M, Theodosiadis N, Tsounis A, Sarafis P. Pathogenesis and
treatment of post-operative cognitive dysfunction. Electron Physician.
2017;9(January):3768–75.
14. Magni G, Bilotta F. Postoperative Cognitive Dysfunction. Complicat
Neuroanesthesia. 2016;411–27.
15. Liu Y, Yin Y. Emerging Roles of Immune Cells in Postoperative Cognitive
Dysfunction. Mediators Inflamm. 2018.
16. Skvarc DR, Berk M, Byrne LK, Dean OM, Dodd S, Lewis M, et al. Post-
Operative Cognitive Dysfunction: An exploration of the inflammatory
hypothesis and novel therapies. Neurosci Biobehav Rev [Internet]. 2018
[diunduh 8 Januari 2021];84:116–33. Available from:
http://dx.doi.org/10.1016/j.neubiorev.2017.11.011
17. Locatelli FM, Kawano T. Postoperative Cognitive Dysfunction: Preclinical
Highlights and Perspectives on Preventive Strategies. Intech [Internet].
2017 [diunduh 14 Januari 2021];32:137–44. Available from:
http://www.intechopen.com/books/trends-in-telecommunications-
technologies/gps-total-electron-content-tec- prediction-at-ionosphere-layer-
over-the-equatorial-region%0AInTec
18. Needham MJ, Webb CE, Bryden DC. Postoperative cognitive dysfunction
and dementia: What we need to know and do. Br J Anaesth.
2017;119:i115–25.
19. Kapoor I, Prabhakar H, Mahajan C. Post-operative cognitive dysfunction.
A Surg Guid to Anaesth Peri-Operative Care. 2019;2(23):162–4.
20. Roussel J KS. Postoperative Cognitive Dysfunction: An Updated Review. J
Neurol Neurophysiol. 2015;06(03).

25
21. Braude P, Partridge JSL, Hardwick J, Shipway DJH, Dhesi JK.
Geriatricians in perioperative medicine: Developing subspecialty training.
Br J Anaesth [Internet]. 2016 [diunduh 14 Januari 2021];116(1):4–7.
Available from: http://dx.doi.org/10.1093/bja/aev403

26