1 | PENGANTAR

Awalnya dijelaskan di Cina, sindrom pernafasan akut yang parah coronavirus 2 (SARS-CoV-2) kini telah
menyebar ke seluruh dunia menyebabkan lebih dari 10,3 juta kasus dan 506.000 kematian, dinyatakan
sebagai pandemi oleh Organisasi Kesehatan Dunia. SARS-CoV-2 memiliki dampak besar pada kehidupan
manusia, dari kesehatan hingga perilaku sosial dan aset ekonomi di setiap benua, mendorong upaya
yang belum pernah terjadi sebelumnya dari komunitas ilmiah dan medis untuk menjelaskan momok
yang muncul ini dan untuk dengan cepat mengidentifikasi profilaksis dan terapi yang efektif. peralatan.
Di antara banyak yang tidak diketahui, teka-teki SARS-CoV-2 pada anak-anak adalah yang utama. Anak-
anak mewakili sekitar 1% hingga 2% dari total beban SARS-CoV-2, penyakit kritis saat ini jarang terjadi
dan terkonsentrasi pada bayi termuda, sementara sebagian besar anak mengalami gejala ringan atau
tanpa gejala.1, 2 Dong et al3 menggambarkan serangkaian 2143 anak-anak Cina yang dikonfirmasi atau
sangat dicurigai dan melaporkan kasus parah dan kritis pada 10,6%, 7,3%, 4,2%, 4,1%, dan 3,0% untuk
kelompok usia kurang dari 1, 1 hingga 5, 6 sampai 10, 11 sampai 15, dan lebih dari 15 tahun, masing-
masing.

Memahami alasan perbedaan ini dapat membantu peneliti dan pembuat kebijakan untuk merancang
strategi pengobatan dan tindakan pencegahan yang disesuaikan.

Melihat kembali pandemi terbaru dalam seratus tahun terakhir, ini bukan skenario baru. Selama “flu
Spanyol” 1918, orang yang lebih tua dari 65 tahun dan lebih muda dari 15 memiliki sedikit atau tidak ada
perubahan dalam kematian dibandingkan dengan musim influenza sebelumnya, sementara kelompok
usia lainnya mencatat tingkat kematian yang lebih tinggi.4 Perbedaan serupa telah dijelaskan selama
tahun 2009 H1N1 pandemi influenza.5 Selain itu, berbeda dengan apa yang biasa diamati pada anak-
anak, remaja, dan orang dewasa diketahui mengembangkan manifestasi infeksi virus yang parah seperti
rubella, cacar air, dan mononukleosis.5

Namun, kami tidak memiliki pemahaman yang jelas tentang patogenesis dan mekanisme klinis yang
mendasari perbedaan terkait usia ini dalam kemampuan untuk mengendalikan infeksi virus secara
umum dan SARS-CoV-2 pada khususnya. Untuk alasan ini, mulai dari ringkasan pengetahuan terkini
tentang fitur klinis penyakit coronavirus 201 (COVID-19) pada anak-anak, kami meninjau epidemiologi
utama, mekanisme mikrobiologis, mikrobiota, dan imunologis yang mungkin membantu kita
mengungkap perbedaan tingkat keparahan COVID-19 pada anak-anak dan orang dewasa.

2 | PEMBAWA ASIMTOMATIS. APAKAH ANAK BERMAIN PERAN?

Cao et al6 menggambarkan karakteristik dinamis anak-anak dengan infeksi SARS-CoV-2. Pertama-tama,
mereka melihat kesamaan yang kuat dengan wabah sindrom pernapasan akut parah (SARS) dan sindrom
pernapasan Timur Tengah (MERS) di masa lalu, ketika sangat sedikit pasien anak yang dilaporkan.7,8
Menganalisis SARS-CoV-2 saat ini infeksi, mereka menemukan bahwa kasus pediatrik pertama yang
dikonfirmasi dijelaskan di Shenzhen pada 20 Januari 2020.9 Demikian pula, dalam serangkaian besar
yang menggambarkan 44.672 kasus yang dikonfirmasi laboratorium, hanya 416 (0,9%)

berusia kurang dari 10 tahun dan 549 (1,2%) antara 10 dan 20 tahun.10 Para penulis melihat bahwa
jumlah infeksi pada anak-anak meningkat segera setelah peningkatan yang signifikan dalam jumlah
orang dewasa yang terinfeksi. Temuan ini membuat penulis berspekulasi bahwa selama fase awal wabah
SARS-CoV-2, infeksi disebarkan melalui penularan dari orang ke orang di masyarakat hampir secara
eksklusif di antara orang dewasa. Hanya setelah tahap ini, sekitar pertengahan Januari 2020, virus
menyebar dalam kelompok keluarga penuh dari orang dewasa hingga orang tua dan, akhirnya, anak-
anak. Faktanya, kasus anak pertama diidentifikasi dalam kelompok keluarga.9 Studi lain
menggambarkan bahwa semua anak memiliki setidaknya satu anggota keluarga yang terinfeksi dan
mereka selalu yang terakhir terinfeksi.11 Pada fase selanjutnya, ketika kasus diangkat kembali , kasus
bayi pertama (3 bulan) dilaporkan dari Xiaogan, provinsi Hubei.12 Ini mungkin kasus pertama yang
dijelaskan dari bayi yang didiagnosis sebelum timbulnya penyakit pada orang tuanya.

Para penulis berhipotesis bahwa di Cina, jika tindakan pembatasan tidak diterapkan dan penularan
semakin meluas, wabah dapat berlanjut ke tahap ledakan, dengan anak-anak yang memulai penularan
intrasekolah bercampur dengan penyebaran komunitas yang lebih luas.6 Anak-anak pada tahap ini
mungkin bermain peran yang lebih signifikan sebagai penyebar utama SARS-CoV-2 karena biasanya
asimtomatik atau memiliki gejala ringan yang sulit dibedakan dengan infeksi virus lainnya.6

Dampak pembawa asimptomatik/paucisymptomatic pada penyebaran SARS-CoV-2 telah dievaluasi oleh

Li et al13 menggunakan pengamatan infeksi yang dilaporkan di Cina, data mobilitas, model
metapopulasi dinamis jaringan, dan inferensi Bayesian. Mereka memperkirakan bahwa 86% dari semua
infeksi tidak dilaporkan (95% interval kepercayaan: [82% -90%)]) sebelum 23 Januari 2020, ketika
pembatasan perjalanan dimulai dan bahwa infeksi yang tidak terdokumentasi adalah sumber infeksi
untuk 79% dari semua infeksi. kasus yang terdokumentasi. Gambar 1 merangkum kemungkinan pola
difusi dalam komunitas.

Peran potensial anak-anak dalam menyebarkan infeksi akan dikonfirmasi juga oleh temuan Xu et al.14
Mereka mengevaluasi 10 anak dan mengikuti pola ekskresi virus dari saluran pernapasan dan
gastrointestinal menggunakan reverse transcriptase-polymerase chain reaction nasofaring dan usap
rektal. Sebanyak 8 dari 10 pasien (termasuk yang asimtomatik) memiliki tes RT-PCR real-time positif
persisten dari usap dubur bahkan setelah tes nasofaring mereka menjadi negatif, dengan viral load
dubur lebih tinggi daripada yang nasofaring. Temuan ini mengkonfirmasi bahwa pada fase epidemi
selanjutnya, anak-anak dapat menyebarkan infeksi dan bahwa penutupan sekolah merupakan strategi
pencegahan yang penting. Memang, penularan fecal-oral memang ada dengan virus pernapasan lainnya

Untuk lebih memahami efektivitas penutupan sekolah dan lainnya

praktik jarak sosial selama pandemi COVID-19, Viner et al16 melakukan tinjauan sistematis yang
mencakup 16 dari 616 artikel yang diidentifikasi. Data dari wabah SARS menunjukkan bahwa penutupan
sekolah tidak berkontribusi pada pengurangan beban epidemi, sementara studi pemodelan COVID-19
memperkirakan bahwa penutupan sekolah saja akan mencegah 2% hingga 4% kematian. Meskipun
temuan ini memprediksi bahwa penutupan sekolah akan kurang efektif dibandingkan intervensi jarak
sosial lainnya, tetap menyoroti potensi kontribusi anak-anak dalam rantai penularan.
3 | INTERAKSI SARS- COV- 2/HOST

Bukti yang berkembang menunjukkan bahwa angiotensin-converting enzyme II (ACE2) adalah reseptor
inang untuk SARS-CoV-2.17,18 Penelitian sebelumnya telah menunjukkan korelasi positif antara ekspresi
ACE2 dan infeksi SARS-CoV secara in vitro.19,20 The ACE2 juga merupakan reseptor sel untuk SARS-
CoV21-23,21 meskipun protein spike (S) dari SARS-CoV-2 mengikat ACE2 dengan afinitas sekitar 10
hingga 20 kali lipat lebih tinggi daripada protein S dari SARS-CoV. peran penyebaran SARS-CoV-2 yang
lebih tinggi pada populasi manusia dibandingkan dengan coronavirus sebelumnya termasuk SARS-
CoV.21

Akibatnya, karena ekspresi ACE2 dapat mempengaruhi hubungan virus/pejamu dan difusi virus, ada
kemungkinan untuk berspekulasi bahwa tingkat ekspresi yang berbeda (atau pola ekspresi) dari ACE2 di
jaringan yang berbeda mungkin penting untuk kerentanan, gejala, dan hasil dari ACE2. COVID-19 secara
umum,22 dan mungkin juga menjelaskan mengapa populasi anak-anak, jika mereka memiliki ekspresi
reseptor ACE2 yang lebih rendah, menunjukkan bentuk COVID-19 yang lebih ringan.

Untuk mendukung hipotesis ini muncul pengamatan bahwa protein SARS-CoV atau NL63 S menunjukkan
afinitas yang berkurang untuk beberapa varian ACE2. Namun, dasar genetik dari ekspresi ACE2 dan
fungsi pada populasi dan kelompok umur yang berbeda masih dicirikan dengan buruk. Cao et al22
secara sistematis menganalisis varian coding-region di ACE2 dan ekspresi varian lokus sifat kuantitatif
menggunakan GTEx. Mereka menemukan bahwa populasi Asia Timur memiliki ekspresi ACE2 yang jauh
lebih tinggi dalam jaringan, yang dapat memberikan penjelasan potensial untuk kerentanan terhadap
SARS-CoV-2 dari populasi manusia di mana virus itu muncul. Kami juga mengetahui dari analisis pada
430.000 sel paru-paru manusia (infeksi non-SARS-CoV-2) bahwa lebih dari 80% ACE2 di paru-paru
didistribusikan pada permukaan sel epitel alveolus tipe II (AT2)24 dan ini mungkin menjelaskan tropisme
virus untuk alveoli dan karenanya untuk penyakit paru-paru klasik selama COVID-19.

Selain itu, ekspresi reseptor ACE2 dapat dipengaruhi oleh beberapa faktor, seperti usia. Misalnya, pada
hewan pengerat, ekspresi ACE2 paru diatur secara perkembangan, tertinggi pada usia dini dan terendah
ketika tikus mencapai usia dewasa. Menariknya, penelitian di paru-paru tikus menegaskan bahwa ACE2
sebagian besar diekspresikan di epitel alveolar dan bronkiolus, dengan ekspresi ACE2 berkurang secara
dramatis dengan penuaan pada kedua jenis kelamin, dengan tikus jantan tua menunjukkan pengurangan
yang lebih nyata dibandingkan dengan tikus betina tua. untuk ditentukan apakah ACE2 diatur secara
berbeda pada anak-anak dan orang dewasa dan orang tua, sehingga memberikan mekanisme molekuler
untuk meningkatkan keparahan penyakit pada kelompok usia tertinggi.

Mekanisme lain mungkin bertanggung jawab atas tingkat pneumonia COVID-19 yang lebih tinggi pada
orang dewasa dibandingkan dengan anak-anak. Pembersihan mukosiliar (MCC) adalah salah satu
mekanisme pertahanan penting dalam mencegah infeksi virus dan bakteri mencapai saluran napas
bagian bawah.26-28 ACE2 diekspresikan dalam sel bersilia dari epitel pernapasan di mana ia dapat
berfungsi sebagai target untuk perlekatan dan internalisasi coronavirus.29,30 Menariknya, tikus tua
menunjukkan fungsi MCC yang berkurang secara signifikan di saluran udara atas dan bawah
dibandingkan dengan tikus muda, karena berkurangnya sekresi Cl− dan Muc5b, musin utama yang
disekresikan, dan yang paling penting berkurang frekuensi denyut silia.28 Oleh karena itu, kerusakan
pada epitel pernapasan bagian atas pada orang tua dapat lebih lanjut mengganggu fungsi silia,
menghambat pembersihan virus, dan meningkatkan kemungkinan virus untuk mencapai alveoli paru-
paru dan meningkatkan proses patologis yang mengarah ke pneumonia. Data terbaru yang
menunjukkan bahwa fibrosis kistik lebih kecil kemungkinannya untuk berkembang menjadi COVID-19
yang parah tidak mendukung hipotesis ini, meskipun faktor selain fungsi silia, mungkin bertanggung
jawab atas hasil ini (misalnya, penggunaan azitromisin jangka panjang atau inhaler lainnya; adanya
lendir kental).31

Data ini menunjukkan bahwa ada perbedaan pada inang/patogen

interaksi di saluran pernapasan atas dan bawah pada kelompok usia yang berbeda, menyoroti petunjuk
potensial dalam memahami mengapa hanya sebagian kecil anak yang terinfeksi SARS-CoV-2.

4 | MIKROBIOTA

Beberapa penelitian dalam dekade terakhir mendokumentasikan dampak mikrobiota pada imunitas
bawaan dan adaptif. Interaksi antara mikroba dan inang bersifat dinamis, dimulai sejak lahir dan
berkembang dari waktu ke waktu.32 Bukti menunjukkan bahwa kelainan mikrobiota (atau
ketidakhadirannya dalam kondisi eksperimental) memiliki konsekuensi pada pengembangan jaringan
limfoid, produksi imunoglobulin A sekretori, kelainan dalam perkembangan sel T usus, dan penyerapan
elemen makanan yang berkontribusi terhadap imunitas.33-37 Juga, mikrobiota mampu mempengaruhi
hubungan host/virus.38-40

Pengaruh komposisi mikrobiota usus pada respons vaksin pada orang dewasa dan anak-anak baru-baru
ini ditinjau, menyoroti interaksi antara respons imun pejamu dan infeksi virus.41 Pada bayi, prevalensi
filum Actinobacteria dikaitkan dengan humoral yang lebih tinggi. dan respons vaksin seluler terhadap
vaksin oral, dan parenteral,42 sementara prevalensi filum Proteobacteria dikaitkan dengan respons
humoral dan seluler yang lebih rendah terhadap vaksin yang sama.42 Juga, pada bayi dan orang dewasa,
kehadiran filum Firmicutes lebih tinggi. terkait dengan respons humoral dan seluler yang lebih tinggi
terhadap vaksin oral, 43,44 sedangkan filum Bacteroidetes dikaitkan dengan respons humoral yang lebih
rendah terhadap vaksin oral pada bayi. Perbedaan komposisi mikrobiota ini diterjemahkan dalam
perbedaan fungsional yang relevan. representasi berlebihan dari jalur degradasi glikan, riboflavin,
piridoksin, dan jalur biosintesis folat dan katab jalur oli (degradasi valin, leusin, dan isoleusin),
dibandingkan dengan jalur biosintesis pada orang dewasa (biosintesis valin, leusin, dan isoleusin).45
Oleh karena itu, komposisi mikrobiota dapat memengaruhi respons vaksin, terutama pada awal
kehidupan dan, karena perbedaan komposisi mikrobiota pada kelompok usia telah didokumentasikan
dengan jelas,32 kita dapat berharap bahwa hal itu juga dapat mempengaruhi respon imun terhadap
infeksi virus. Masih harus ditentukan dampak komposisi mikrobioma pada patogenesis SARS-CoV-2 dan
keparahan COVID-19 dan apakah komposisi mikrobiota terkait usia yang berbeda dapat membantu
menjelaskan hasil yang lebih baik yang diamati pada anak-anak.
5 | PATOGENESIS KEKEBALAN COVID-19

Studi otopsi pneumonia COVID-19 menunjukkan bahwa respons inflamasi memainkan peran utama:
edema dan infiltrasi sel inflamasi, pengelupasan sel epitel alveolar yang parah, pelebaran septum
alveolar, kerusakan septa alveolar, nekrosis, infiltrasi, dan hiperplasia.46 Interferon (IFN), defensin, sel
dendritik, sel T, dan respons humoral memainkan peran utama dalam interaksi host/virus.

Ketika virus menyerang inang, reseptor pengenalan pola mengenali asam nukleat virus dan kaskade
reaksi dimulai, akhirnya mempromosikan sintesis IFN tipe I. Mereka, pada gilirannya, mengaktifkan jalur
sinyal JAK-STAT.47,48 IFN mewakili agen antivirus utama, membatasi penyebaran virus, dan memainkan
peran imunomodulator untuk mempromosikan fagositosis makrofag. Dengan demikian, menghalangi
produksi IFN memiliki efek langsung pada kelangsungan hidup virus di inang.49,50 Faktanya, meskipun
coronavirus sensitif terhadap IFN, telah ditunjukkan bahwa protein-N dapat bertindak sebagai antagonis
protein pelarian imun dan respons IFN pejamu. Memang, ia bertindak sebagai Papain-like Protease
(PLpro) yang menghambat fosforilasi IRF3 yang, pada gilirannya, menghambat induksi IFN tipe I.51-54

Profil sitokin yang menyerupai sindrom hemophagocytic lymphohistiocytosis dikaitkan dengan tingkat
keparahan penyakit COVID-19, yang ditandai dengan peningkatan sekresi interleukin (IL)-2, IL-7,
granulocyte-colony stimulating factor, IFN-γ inducible protein 10 (IP-10), monosit chemoattractant
protein 1, protein inflamasi makrofag 1-α, dan tumor faktor nekrosis (TNF)-α.55 Namun, di antara
sitokin ini IFN-α, TNF-α, IL-6, dan IL-1 sangat penting.56 Pengikatan SARS-CoV-19 ke reseptor seperti tol
memicu jalur yang mengarah ke ekspresi dan sekresi IL-1, diikuti oleh aktivasi inflammasome. Tingkat
ATP yang tinggi berkorelasi dengan aktivasi reseptor P2X7, yang termasuk dalam keluarga reseptor P2
(purinerg 2), memiliki toksisitas seluler dan memediasi peradangan otomatis. Reseptor ini menyebabkan
aktivasi inflammasome dengan produksi IL matang. IL-1β kemudian disekresikan di luar makrofag yang
memediasi peradangan paru-paru, demam dan fibrosis, dan memprovokasi masalah pernapasan yang
parah. Sel imun tertarik ke tempat infeksi oleh IL-8, suatu kemokin yang dihasilkan di tempat
inflamasi.56,57 IL-1 yang dihasilkan selama inflamasi oleh sel imun, fibroblas, dan sel endotel
merupakan respons terhadap virus patogen dan memainkan peran penting dalam patogenesis penyakit
pernapasan obstruktif akut dan kronis dan dalam perkembangan fibrosis paru.57

Sel T, sel T CD4+, dan sel T CD8+ memainkan peran antivirus yang signifikan. Sel T CD4+ mempromosikan
produksi antibodi spesifik virus dengan mengaktifkan sel B yang bergantung pada T.46 Sel T CD8+
bersifat sitotoksik dan dapat membunuh sel yang terinfeksi virus. Studi menunjukkan bahwa sekitar 80%
dari total sel inflamasi infiltratif di interstitium paru pada pasien yang terinfeksi virus corona adalah sel
CD8+, menyoroti peran utama mereka dalam membersihkan virus dan menginduksi cedera imun.58
Selain itu, sel T helper menghasilkan sitokin proinflamasi melalui jalur pensinyalan NF-kB.59 Namun,
MERS-CoV menginduksi apoptosis sel T, entah bagaimana memperpanjang infeksi dan meningkatkan
kelangsungan hidup virus.60 Laporan menunjukkan bahwa imunitas humoral sangat penting untuk
mengendalikan fase persisten infeksi Coronavirus.61-63 komplemen juga memainkan peran penting
dalam respon imun pejamu terhadap virus corona. C3a dan C5a memiliki sifat proinflamasi yang kuat
dan dapat memicu perekrutan sel inflamasi dan aktivasi neutrofil. Infeksi SARS-CoV mengaktifkan jalur
komplemen dan tanda komplemen

naling berkontribusi pada penyakit.64

5.1 | Perbedaan sistem kekebalan antara orang dewasa dan anak-anak

Kecuali untuk patogenisitas virus, respons inflamasi manusia memainkan peran penting dalam kasus
cedera paru yang diinduksi SARS-CoV-2. Oleh karena itu, penting untuk mengontrol produksi sitokin dan
respons inflamasi, mengingat mereka bertanggung jawab atas akumulasi sel dan cairan. Apakah orang
dewasa dan anak-anak memiliki perbedaan dalam respon imun?

Dampak infeksi virus pernapasan pada kesehatan anak-anak dan orang dewasa bisa sangat signifikan.
Pada awal kehidupan ketika fungsi adaptif masih belum berkembang, sistem kekebalan bawaan lebih
dominan, sedangkan kekebalan adaptif memainkan peran mendasar pada orang dewasa.65 Selain itu,
penuaan fisiologis disertai dengan penurunan fungsi sistem kekebalan dan perubahan kekebalan selama
penuaan. meningkatkan kerentanan terhadap infeksi.
GAMBAR U RE 2 COVID-19 adalah hasil interaksi kompleks antara virus dan pejamu. A, Sistem kekebalan
memainkan peran penting dalam patogenesis konsekuensi klinis SARS-CoV-2. Latar belakang
proinflamasi dan respons terhadap infeksi dapat berkontribusi pada manifestasi klinis COVID-19 yang
lebih parah pada orang dewasa. B, Panel ini merangkum perbedaan potensial dalam interaksi host-virus
pada orang dewasa dan anak-anak. Ekspresi reseptor ACE2 di saluran pernapasan atas dan bawah
mungkin berbeda pada orang dewasa dan anak-anak. Sebuah gangguan pembersihan mukosiliar
dijelaskan pada orang dewasa dan orang tua, berpotensi berkontribusi terhadap keterlibatan paru-paru
yang lebih parah pada orang dewasa. Mikrobiota telah terbukti berdampak pada respon imun terhadap
infeksi. ACE2, enzim pengubah angiotensin II; COVID-19, penyakit virus corona 2019; SARS-CoV-2,
sindrom pernapasan akut parah coronavirus 2