METABOLISME OBAT DI MUKOSA HIDUNG

 Metabolisme obat di mukosa hidung

Metabolisme obat di mukosa hidung merupakan merupakan pertimbangan penting
tidak hanya dalam pengiriman obat hidung, tetapi juga untuk implamasi toksikologi menjadi
penyebab metabolism xenobiotik polutan lingkungan yang dihirup atau bahan kimia volatil
lainnya. Enzim fase 1 cyctochrome p-450 dapat mengubah beberapa bahan kimia di udara
menjadi metabolit reaktif yang mungkin terlibat dalam pembentukan menarik DNA,
meningkatkan risiko karsinogenesis di nasofaring dan paru-paru.
 Anatomi dan Fisiologi Hidung
Fungsi utama hidung adalah penciuman, tetapi juga menyaring partikel di udara dan
memanaskan serta melembabkan udara yang diinspirasi. Pada manusia dewasa,rongga
hidung ditutupi oleh mukosa setebal 2 hingga 4 mm, volume rongga hidung sekitar 20 ml,
dan luas permukaan totalnya sekitar 180 cm².
Ethmoturbinates, istilah yang sering terlihat dalam literatur metabolism hidung.
Tulang ethmoid adalah stuktur pendukung utama dari rongga hidung. Etmotturbinat terdiri
dari mukosa penciuman,epitel dari beberapa spesies berlimpah dalam enzim sitokrom p-450
dan mampu memetabolime obat.
Maxxilotubinates, istilah yang sering dilawan dalam sastra. Maksila yang
berpasangan bersatu membentuk bagian dari dinding lateral dan dasar rongga hidung. Epitel
olfaktorius kuning-coklat biasanya memiliki kemamouan metabolism lansung yang jauh lebih
tinggi daripada epitel pernapasan putih-merah muda.
Penyerapan obat diseluruh mukosa hidung menghasilkan paparan sistemik langsung,
sehingga menghindari metabolisme lintas pertama yang terkait dengan pemberian oral.
Berbagai enzim metabolism obat yang didefinisikan dalam mukosa hidung adalah enzim
oksidatif fase I konjugatif, enzim fase II, dan enzim proteolitik.
 Fase II Oksidatif
- Sitokrom P-450
Kandungan spesifik P-450 dimukosa hidung relative tinggi kedua setelah hati.
Aktivitas katalitik maksiamal berfungsi sebagai mekanisme perlindungan terhadap
rentetan konstan xenobiotik. Aktivitas yang leih tinggi dapat disebabkan oleh
kandungan NADPH-sitokrom P-450 reduktase yang lebih tinggi. Proporsi yang lebih
tinggi dari NADPH reduktase membuat enzim sitokrom P-450 lebih efisien, sehingga
sangat meningkatkan aktivitas katalitik
- ENZIM FASE II KONJUGATIF
Evaluasi perbandingan metabolisme hidung 17[3-estradiol menunjukkan bahwa
konjugasi lebih signifikan terjadi ketika obat diberikan melalui rute hidung
dibandingkan dengan rute intravena, dikarenakan tingkat konjugasi menurun seiring
dengan peningkatan dosis dan hal tersebut menunjukkan bahwa obat tersebut
terkonjugasi didalam mukosa hidung.

Enzim yang terdapat pada enzim fase 2 yaitu :

1. Glucuronyl dan Sulfat Transferase

Studi yang menggunakan jaringan hidung yang terkumpul dari turbinat maksilo,
etmoturbinat, dan membran epitel hidung telah menunjukkan adanya enzim ini.
 2. Glutathione Transferase (GST)
Ini adalah enzim detoksifikasi Fase II yang mengubah metabolit reaktif
elektrofilik, yang dibentuk oleh enzim Fase I, menjadi konjugat glutathione
yang tidak berbahaya. Jadi, GST penting untuk inaktivasi mutagen inhalasi.
Laporan menunjukkan bahwa tingkat aktivitas GST yang signifikan terletak di
sitosol mukosa penciuman dan pernapasan pada manusia. Aktivitas enzim
Fase II mungkin tergantung pada kofaktor yang diaktifkan dalam jaringan ini.

 ENZIM PROTEOLITIK DAN DAMPAKNYA TERHADAP PENGIRIMAN OBAT

PEPTIDA DAN PROTEIN DI MUKOSA NASA
Penghantaran peptida dan protein secara oral belum berhasil, terutama karena
pencernaan ekstensif zat-zat ini oleh protease dan proteinase di saluran cerna. Akibatnya, rute
alternatif, misalnya, melalui mukosa hidung, yang dianggap kekurangan enzim ini, sedang
diselidiki untuk pengiriman peptida dan protein. Beberapa peptida dapat diserap dalam jumlah
yang efektif secara sistemik setelah pemberian transnasal. Di sisi lain, penyerapan sistemik
variabel dan rendah juga telah dilaporkan untuk hormon pasang surut polipeptida dengan
ukuran molekul besar, seperti insulin. dan hormon pelepas hormon leutinisasi Meskipun
bioavailabilitas peptida dan protein dari mukosa hidung meningkat secara substansial
selama rute oral, masih jauh dari optimal jika dibandingkan dengan rute intravena. Hasil
ini mungkin dikaitkan dengan resistensi endilawan oleh peptida dan protein dalam
menembus mukosa hidung, serta kerentanan terhadap degradasi oleh protease dan proteinase
yang mungkin ada di mukosa. Bioavailabilitas peptida dan protein yang tidak memadai bahkan
dengan adanya peningkat penetrasi menunjukkan bahwa ada penghalang lain, penghalang
enzimatik, yang membatasi penyerapan. mukosa! membran rongga hidung diketahui memiliki
berbagai jenis aktivitas peptidase dan protease, termasuk eksopeptidase dan endopeptidase.
Hasil in vitro menunjukkan bahwa aminopepti dases dapat dikontrol oleh bestatin dan
puromisin ) dan bahwa endopeptidase 24,11 dan proteinase sistein dapat dikontrol oleh
masing-masing 1,10-fenantrolin dan p-hidroksimercuriben zoat.

 INHIBITOR ENZIM PROTEOLITIK SEBAGAI PENINGKAT ABSORPSI

Karena enzim utama yang menyebabkan penghalang penyerapan peptida dari
mukosa hidung adalah aminopeptidase, penghambatan peptidase harus
meningkatkan penyerapan obat peptida dan protein yang rentan terhadap
kelompok enzim ini. Hipotesis ini telah dievaluasi dengan cukup sukses. Berbagai
turunan asam aminoboronat telah terbukti sebagai penghambat peptidase
(khususnya aminopeptidase) yang poten.

ENZIM PROTEOLITIK DAN DAMPAKNYA TERHADAP PENGIRIMAN OBAT PEPTIDA DAN

PROTEIN DI MUKOSA NASA
Penghantaran peptida dan protein secara oral belum berhasil, terutama karena pencernaan ekstensif zat-zat
ini oleh protease dan proteinase di saluran cerna. Akibatnya, rute alternatif, misalnya, melalui mukosa hidung,
yang dianggap kekurangan enzim ini, sedang diselidiki untuk pengiriman peptida dan protein. Beberapa peptida
dapat diserap dalam jumlah yang efektif secara sistemik setelah pemberian transnasal (lihat Ref. 34 dan referensi
di dalamnya). Di sisi lain, penyerapan sistemik variabel dan rendah juga telah dilaporkan untuk hormon pasang
surut polipeptida dengan ukuran molekul besar, seperti insulin
(34) dan hormon pelepas hormon leutinisasi (35). Meskipun bioavailabilitas peptida dan protein dari mukosa
hidung meningkat secara substansial selama rute oral, masih jauh dari optimal jika dibandingkan dengan rute
intravena. Hasil ini mungkin dikaitkan dengan resistensi endilawan oleh peptida dan protein dalam menembus
mukosa hidung, serta kerentanan terhadap degradasi oleh protease dan proteinase yang mungkin ada di mukosa.
Bioavailabilitas peptida dan protein yang tidak memadai bahkan dengan adanya peningkat penetrasi menunjukkan
bahwa ada penghalang lain, penghalang enzimatik, yang membatasi penyerapan. mukosa! membran rongga hidung
diketahui memiliki berbagai jenis aktivitas peptidase dan protease, termasuk eksopeptidase dan endopeptidase (36)
 INHIBITOR ENZIM PROTEOLITIK SEBAGAI PENINGKAT absorpsi

Karena enzim utama yang menyebabkan penghalang penyerapan peptida dari mukosa
hidung adalah aminopeptidase, penghambatan peptidase harus meningkatkan
penyerapan obat peptida dan protein yang rentan terhadap kelompok enzim ini.
Hipotesis ini telah dievaluasi dengan cukup sukses. Berbagai turunan asam
aminoboronat telah terbukti sebagai penghambat peptidase (khususnya
aminopeptidase) yang poten (41,42). Senyawa ini memiliki kegunaan potensial untuk
meningkatkan pengiriman obat peptida yang dimetabolisme oleh aminopeptidase.
Thymopentin, sebuah pentapeptida dengan aktivitas imunomodulator, menghilang
dengan cepat (waktu paruh eliminasi, 12 menit) setelah perfusi hidung in vivo, dan
dua metabolit, Lys.Asp.Val.Tyr dan Asp.Val.Tyr, muncul di perfusate. Namun,
dengan adanya 1 .M boroleusin, inhibitor aminopeptidase, hilangnya waktu paruh
diperpanjang lebih dari tiga kali lipat, menjadi 37 menit. Konsentrasi Lys.Asp.
Val.Tyr, produk metabolisme ami nopeptidase, juga berkurang. Hasil ini
menunjukkan bahwa thymopentin dimetabolisme oleh mukosa hidung!
aminopeptidase dan metabolismenya dapat dihambat oleh boroleusin (43). Dalam
penelitian lain yang menggunakan leusin en kephalin sebagai substrat model, telah
ditunjukkan bahwa asam aminoboronat ini menghambat metabolisme oleh mukosa
hidung. Hasil dari penelitian in vitro menunjukkan bahwa aminopeptidases dapat
dikontrol oleh masing-masing bestatin dan puromycin dan endopeptidase, dan
cycsteine protwinase dapat dikontrol dengan 1,10-phenanthroline dan p-
hydroxymercuribenzoate (45). Penyerapan nasal lebih lanjut dari hormone
pertumbuhan masuia pada tikus secara subtansial meningkat oleh amastatin (gambar
3) (46), yang menghambat aminopeptidase A antara aminopeptidase spesifik lainnya
(47). Namun, bestatin, yang menghambat aminoptidase B, terbukti tidak dapat
meningkatkan bioavailabilitas dari hormon pertumbuhan. Beberapa laporan akan
membantu dalam mengidentifikasi isoforms spesifik dari metabolism aminopeptidase
B mungkin tidak terlibat dalam metabolism hormone pertumbuhan. Penambahan
inhibitor enzim proteolitik aprotinin (inhibitor tripsin) atau bacitracin (inhibitor
aminopeptidase), diberikan bersama dengan natrium taurodihydrofusidate, (STDHF),
ke formulasi nasal tidak menyebabkan peningkatan lebih lanjut dalam penyerapan
insulin (48). Namun, ada kemungkinan bahwa degradasi metabolik insulin dapat
diabaikan dalam formulasi hidung yang sudah mengandung STDHF. Pengobatan
paru-paru tikus perfusi terisolasi dengan kombinasi inhibitor enzim, kaptopril dan
bestatin, menambah efek pressor dari pentapeptida, Leu-enkephalin (49); kombinasi
ini belum dieksplorasi dalam pengiriman hidung Leu- enkephalin, yang secara
signifikan dimetabolisme pada perfusi hidung (50). Menariknya, degradasi enzimatik
ini sangat berkurang dengan penambahan kelebihan di- atau tripeptida yang
mengandung unit tirosin atau fenilalanin, menunjukkan bahwa pemberian bersama
peptida yang tidak aktif secara farmakologis yang bersaing sebagai substrat untuk
peptidase hidung mungkin berguna. pendekatan untuk meningkatkan ketersediaan
hayati peptida yang diberikan secara nasal. Dalam keadaan normal, tampaknya ada
keseimbangan dinamis antara proteinase, peroksidase, dan inhibitor proteinase yang
terjadi secara alami, yang mungkin terganggu oleh kelebihan proteinase.

APAKAH BEBERAPA PERMEASI MENINGKATKAN INHIBITOR ENZIM

PROTEOLITIK ?

Rute nasal atau hidung adalah metode yang potensial pada pemerian (administration)

Gambar 3. Inhibitor peptida sebagai

peningkat absorpsi. Rata-rata kadar plasma hGH (ng/ml) (n = 4) setelah pemberian
intranasal 1 mg/kg larutan hGH saja (O) dan dalam kombinasi dengan dua inhibitor
aminopeptidase, 0,015% amastatin (A) dan 0,015% bestatin ( 0). (Direproduksi dari
Ref. 46.)

Polipeptida diserap dengan buruk dari rongga hidung, penambah penyerapan

digunakan dalam upaya untuk meningkatkan tingkat penyerapan peptida. Contoh
penambah ini adalah garam empedu (51), agen pengkelat (45), surfaktan (52), dan
asam lemak (53). Meskipun mekanisme kerja yang tepat dari enhancer absorpsi tidak
diketahui, diperkirakan bahwa agen-agen ini meningkatkan absorpsi obat dengan (a)
meningkatkan fluiditas membran (54), (b) memperluas dimensi jalur paraseluler ke
transpor zat terlarut (55 ), atau (c) pembentukan misel terbalik di membran sel,
menciptakan pori-pori sementara (57). Mekanisme kontribusi tambahan yang
diusulkan untuk menjelaskan sifat peningkatan permeasi dari surfaktan tertentu adalah
aktivitasnya sebagai inhibitor protease. Dalam kasus insulin dan hormon
pertumbuhan manusia, di mana protein dosis tinggi diperlukan, efek penghambatan
protease dari surfaktan tertentu tidak dapat menjelaskan peningkatan penyerapan di
mukosa hidung. Surfaktan yang sama, natrium glikokolat, menyediakan
bioavailabilitas 100% untuk hormon pelepas kortikotropin (CRH) tetapi hanya 7,1%
untuk hormon pelepas hormon pertumbuhan (GHRH). Pengamatan seperti itu tidak
dapat dijelaskan hanya berdasarkan peningkatan permeabilitas membran; ada
kemungkinan bahwa faktor-faktor tambahan terlibat, seperti kerentanan yang berbeda
dari peptida yang berbeda terhadap enzim litik yang dapat dihambat secara selektif
(56).
Natrium glikokolat menunjukkan penetrasinya meningkatkan aksi dengan
menghambat aktivitas leusin aminopeptidase, sehingga melindungi insulin dari
proteolisis pada homogenat hidung tikus. Dibandingkan dengan inhibitor
aminopeptidase yang paling poten- bestatin dan amastatin-natrium glikokolat tidak
sekuat (58). Namun, ia memiliki potensi yang sama dengan inhibitor aminopeptidase
lainnya-puromycin dan p-chloromer-curibenzoate. Juga telah disarankan bahwa
garam empedu muncul untuk menghambat aktivitas proteolitik dengan mendenaturasi
enzim dan mencegah kompleks enzim-substrat yang terbentuk untuk mengalami
perubahan konformasi yang diperlukan yang menyelaraskan situs katalitik pada
protease dengan ikatan rentan substrat. (58). Selain itu, laporan tentang pemberian
kalsitonin dan glukagon kepada manusia dengan berbagai peningkat penyerapan (59)
menunjukkan bahwa salah satu mekanisme untuk meningkatkan penyerapan peptida
adalah penghambatan protease.