Obat kandidat antivirus yang menjanjikan untuk pandemi COVID-19: Tinjauan mini 

remdesivir

1. pengantar

The coronavirus penyakit 2019 (COVID-19) coronavirus pneumonia epidemi, yang dimulai pada bulan

Desember 2019, telah berkembang menjadi pandemi global, dan semua populasi (tanpa memandang
jenis kelamin, usia, atau ras) umumnya rentan terhadap infeksi virus yang sangat menular ini
[1e5]. Jumlah orang yang terinfeksi masih meningkat pesat (Gbr. 1). Faktanya, sejak Maret 2020, jumlah
pasien COVID-19 telah meningkat puluhan kali lipat, dan jumlah ini di negara-negara yang terkena
epidemi telah berkembang pesat [6 , 7]. Oleh karena itu, pengembangan obat atau vaksin yang efektif
untuk pengobatan atau pencegahan COVID-19 menjadi tugas yang paling mendesak di bidang penelitian
dan pengembangan (R&D) medis dan obat di seluruh dunia. Analisis genetik dan proteomik dari virus
corona baru mengungkapkan bahwa kesamaan asam nukleat antara virus
corona baru dan coronavirus sindrom pernapasan akut parah (SARS- CoV ) adalah 79,5%. Selain itu, virus
corona baru dan SARS- CoV ini memiliki kesamaan 94,6% dalam urutan asam amino dari tujuh protein
nonstruktural yang dilestarikan [8 , 9 ]. Karena itu, International Committee on Taxonomy of Viruses
(ICTV) ditetapkan baru corona virus milik “akut pernapasan sindrom terkait coronavirus ” spesies dan
nama baru coronavirus akut sindrom pernafasan coronavirus 2 (SARS-CoV-2).

Gejala pernapasan umum COVID-19 termasuk demam, batuk, sesak napas, dan sesak [10e12]. Pada
kasus yang paling parah, infeksi SARS-CoV-2 dapat menyebabkan pneumonia, sindrom pernapasan akut,
dan bahkan kematian akibat gagal ginjal dan beberapa organ [13e16]. Saat ini, tidak ada obat, antibodi
monoklonal atau vaksin yang telah disetujui untuk pengobatan atau pencegahan infeksi SARS-CoV-2
[17 , 18 ], dan dokter sedang mempertimbangkan untuk "menggunakan kembali" beberapa obat yang
disetujui untuk mengobati COVID-19 [19e26]. Selain itu, remdesivir (GS-5374), yang
merupakan prodrug monofosforamidat dari analog adenosin (Gbr. 2) dan penghambat kompetitif RNA
polimerase yang bergantung pada RNA virus ( RdRP ), telah diberikan sebagai "obat welas asih" di
bawah prinsip penggunaan narkoba dengan belas kasih meskipun belum memenuhi persyaratan untuk
persetujuan [27e29].

Ulasan ini merangkum status terkini, paten, mekanisme, penelitian praklinis dan kemajuan uji
klinis remdesivir . Meskipun data yang tersedia tidak cukup untuk menjelaskan
aktivitas remdesivir terhadap SARS-CoV-2, hasil yang menunjukkan aktivitas
antivirus remdesivir terhadap virus corona lain telah memberikan keyakinan yang cukup kepada para
peneliti dan menghasilkan harapan yang tinggi. Studi laboratorium dan klinis tentang
penggunaan remdesivir untuk pengobatan COVID-19 masih berlangsung [17].

2. Status R&D saat ini

Remdesivir adalah kandidat obat antivirus spektrum luas yang dikembangkan oleh Gilead Sciences yang
masih dalam tahap R&D [30,31]. Indikasi klinis utama remdesivir adalah untuk pengobatan infeksi virus
Ebola (EBOV), tetapi obat tersebut belum disetujui untuk dijual di negara mana pun di dunia karena
kemanjurannya yang buruk dalam uji klinis fase III untuk penyakit virus Ebola (EVD). ) [32].

Remdesivir telah dibuktikan mengerahkan aktivitas melawan virus corona patogen Middle East sindrom

pernapasan terkait coronavirus (MERS- CoV ) dan SARS- CoV , yang secara struktural mirip dengan SARS-
CoV-2 [33e36], dan temuan ini diamati baik secara in vitro dan in vivo menggunakan model
hewan. Penelitian in vitro baru-baru ini menunjukkan bahwa remdesivir efektif untuk mengendalikan
infeksi SARS-CoV-2 [20 , 37 ]. Secara khusus, remdesivir menunjukkan kemanjuran yang baik setelah
diberikan kepada pasien COVID-19 pertama yang dilaporkan di Amerika Serikat sebagai obat untuk
pengobatan eksperimental [38]. Saat ini, beberapa pemerintah, organisasi nonpemerintah, dan otoritas
pengatur memberikan remdesivir kepada pasien dengan COVID-19 sebagai pengobatan darurat jika
tidak ada pilihan pengobatan yang disetujui [39]. Namun, hasil dari kasus individu penggunaan belas
kasih tidak cukup untuk mengevaluasi keamanan dan kemanjuran remdesivir dalam pengobatan COVID-
19, dan temuan ini dapat divalidasi dengan uji klinis prospektif lebih lanjut.

Beberapa uji klinis tentang penggunaan remdesivir sebagai pengobatan untuk COVID-19 telah terdaftar
di ClinicalTrials.gov [40]. Tujuan dari uji klinis ini adalah untuk mengevaluasi keamanan dan
kemanjuran remdesivir pada orang dewasa yang didiagnosis dengan COVID-19 [41]. Selain itu, dua
penelitian remdesivir yang diperluas telah dimulai dengan tujuan menetapkan protokol pengobatan
untuk COVID-19. Uji klinis yang sedang berlangsung ini diharapkan dapat membutakan mata yang tidak
disegel dan menanyakan peserta dalam waktu dua bulan. Menurut hasil klinis yang dirilis
sebagian, remdesivir menunjukkan kemanjuran dalam pengobatan COVID-19 [42e44].

Karena remdesivir adalah kandidat yang menjanjikan yang berpotensi untuk secara efektif mengekang
epidemi COVID-19, banyak perusahaan telah memulai Litbang obat remdesivir generik . Namun, sejak
2011, Gilead Sciences telah mengajukan 166 paten terkait remdesivir di 48 negara di seluruh dunia, dan
paten ini dapat diklasifikasikan ke dalam tujuh kelompok paten. Selain itu, jumlah paten yang telah
diterapkan Gilead Sciences mencapai puncak pertamanya (57 paten) selama epidemi MERS pada 2015,
dan puncak kedua terjadi pada saat wabah EVD pada 2018. Dipercayai bahwa setelah pandemi COVID-
19, akan ada lebih banyak paten pemanfaatan terapeutik yang terkait dengan
penggunaan remdesivir untuk pengobatan virus RNA.

Saat ini, 11 paten di tiga kelompok paten telah diberikan, dan paten ini terkait dengan kerangka inti,
analog, turunan, polimorf, metode sintetik, bentuk sediaan dan penggunaan remdesivir (Tabel 1). Perlu
dicatat bahwa Gilead Sciences mendaftarkan keluarga paten untuk
pengobatan infeksi Arenaviridae dan Coronaviridae dengan remdesivir pada tahun 2016, dan kelompok
paten ini telah diberikan di Amerika Serikat. Klaim keluarga paten ini menjelaskan pengobatan
semua virus corona zoonosis yang dikonfirmasi dengan remdesivir .

3. Mekanisme

Remdesivir adalah penghambat RdRP yang dapat mencapai efek antivirus dengan menghambat sintesis

asam nukleat virus [26,45e47]. SARS-CoV-2 adalah diselimuti , positif-rasa, untai tunggal RNA virus [48],
dan proses replikasi genom virus RNA didominasi oleh RdRP , yang dikodekan oleh virus itu sendiri
[49e52]. Setelah virus menyerang sel inang, RNA genom virus langsung digunakan sebagai cetakan, dan
sistem sintesis protein sel inang digunakan untuk menerjemahkan RdRP [53e56]. RdRP kemudian
digunakan untuk menyelesaikan sintesis transkripsi dari RNA subgenomik untai negatif , sintesis
berbagai mRNA struktural terkait protein, dan replikasi RNA genom virus [57e60]. RdRP dapat secara
akurat dan efisien mensintesis puluhan ribu nukleotida dan dengan demikian memfasilitasi semua
aktivitas biologis lainnya setelah virus menyerang sel inang [61e63]. RdRP merupakan target
efektif broadspectrum obat antivirus, dan saat ini, sebagian besar anticoronavirus obat
menargetkan RdRP adalah nucleoside ( NUC ) analog atau RNA interferon [64].

Remdesivir , yang merupakan prodrug monophosphoramidate dari analog adenosine, memasuki sel

inang dalam bentuk prodrug , diubah menjadi nukleosida monofosfat (NMP), dan kemudian
selanjutnya didefosforilasi menjadi nukleosida trifosfat aktif (NTP) [65]. NTP dan
adenosine triphosphate (ATP) memiliki struktur yang serupa dan secara kompetitif
mengikat RdRP virus dengan efisiensi yang serupa. NTP dimasukkan ke dalam rantai sintesis RNA pada
posisi i melalui pengenalan RdRP , dan proses ini mengarah pada penghentian rantai RNA pada posisi
beberapa basis di hilir posisi i . Proses ini disebut "penghentian rantai" dan terutama terjadi pada posisi
iþ5 [66]. Melalui proses ini, replikasi virus ditekan (Gbr. 3).
Sebagai obat antivirus spektrum luas, remdesivir memberikan efek antivirus yang baik pada
virus corona , termasuk MERS- CoV dan SARSCoV . Penelitian sebelumnya telah menunjukkan bahwa
hampir 80% genom SARS-CoV-2 homolog dengan SARS- CoV , dan hampir semua protein SARS-CoV-2
homolog dengan protein SARS- CoV [67].

4. Sintesis remdesivir

Gilead Sciences mengidentifikasi senyawa 8a (Gbr. 4, Sp dan Rp isomer ~ 1: 1) melalui skrining anti-EBOV

dari perpustakaan senyawa yang dipilih, dan penelitian telah menunjukkan bahwa 8a menunjukkan
aktivitas yang kuat terhadap EBOV di HeLa dan endotel vena umbilikalis manusia (HMVE ) sel
[68]. Menurut perspektif stereokimia , 8a memiliki dua konfigurasi, Sp-isomer (8b) dan Rp -isomer (8c),
dan perbedaan antara keduanya terletak pada konfigurasi spasial 2- ethylbutyl-2-aminopropanoate dan
anisole. Di antaranya, remdesivir adalah isomer Sp (8b), dan penelitian sebelumnya menemukan bahwa
8b menunjukkan selektivitas yang lebih tinggi dan jendela terapeutik yang sesuai yang sesuai untuk
terapi antivirus [68]. Sebuah studi literatur yang komprehensif mengidentifikasi tiga rute sintesis dan
berbagai intermediet sintesis kunci, yang diuraikan dalam peta skema (Gbr. 5).

4.1. Rute 1

Rute sintetis 1 dilaporkan oleh Richard L. Mackman [68]. Pertama, 2,3,5-tri-O-benzyl-D-ribono-1,4-

lactone (2) dikombinasikan dengan 7-bromopyrrolo [2,1-f] [1,2,4] triazine-4- amina (1a),
dan trimetilsilil klorida ( TMSCl ) dan n- BuLi atau NaH dan 1,2- bis ( klorodimetilsilil ) etana kemudian
ditambahkan untuk perlindungan N dari 1a. Selanjutnya dilakukan pertukaran logam-halogen
dalam tetrahidrofuran (THF) pada suhu 78 C untuk mendapatkan senyawa 3. Senyawa 3 digabungkan
dengan trimetilsilil sianida (TMSCN) dalam CH2Cl2 dan BF3Et2O pada suhu 78 C, dan produk utama (R)
-isomer (4) kemudian dipisahkan dengan kromatografi. Tiga benzil melindungi kelompok dikeluarkan
dalam CH2Cl2 dan BCl3 untuk mendapatkan senyawa
5. diastereomer campuran yang phosphoramidyl klorida hidroklorida prodrug porsi (7) kemudian
digabungkan untuk mendapatkan senyawa 8 dengan yield 21% dalam bentuk sekitar 1: 1
campuran diastereomer . Kedua diastereomer dipecahkan dengan HPLC kiral untuk mendapatkan
isomer Sp 8b, remdesivir .

4.2. Rute 2
Rute kedua didasarkan pada dua studi oleh Richard L. Mackman [68] dan Warren, T. K [65]. Dalam
skema ini, 7- iodopyrrolo [ 2,1-f] [1,2,4] triazin-4-amine (1b) diolah secara berurutan
dengan TMSCl , PhMgCl dan isopropylmagnesium chloride lithium chloride ( iPrMgCl $ LiCl ) di THF pada
20 C dan kemudian kental dengan lakton (2) untuk menghasilkan aduk 3. Cyanation dari lactol (3)
dengan TMSCN dengan trimetilsilil trifluoromethanesulfonate ( TMSOTf )
dan trifluorometanasulfonat asam ( TfOH ) di CH2Cl2 di 78 C menghasilkan yang sesuai epimeric sianida,
dan yang diinginkan (R) -isomer (4) dipisahkan dari campuran ini melalui
kromatografi. The debenzylation dari menengah (4) di hadapan BCl3 di CH2Cl2 pada 20 C
menghasilkan triol (5), yang diol bagian dilindungi dengan 2 , 2 -dimethoxypropane menggunakan
H2SO4 dalam aseton untuk menghasilkan isopropilidena derivatif (9). Kondensasi alkohol primer (9)
dengan amidophosphate (11a) di hadapan MgCl2 dan N, Ndiisopropylethylamine (( i -PR) 2NEt)
di asetonitril ( MeCN ) hasil dilindungi remdesivir (12), yang dideproteksi dengan air HCl dalam THF
untuk melengkapi target remdesivir .

4.3. Rute 3

Dalam keluarga paten yang diungkapkan, Gilead Sciences menjelaskan rute sintesis ketiga
untuk remdesivir [69e73]. Skema ini dimulai dengan proteksi N 7- iodopyrrolo [ 2,1-f] [1,2,4] triazin-4-
amine (1b) dengan TMSCl dan PhMgCl , dan langkah ini diikuti oleh pertukaran logam-halogen dengan i-
PrMgCl $ LiCl di THF pada 15 C. penambahan berikutnya persilylated lakton (13) dengan LaCl3 $ 2LiCl di
THF pada 15 C menghasilkan lactol menengah (14), dan Cyanation dan
selektif desilylation dari lactol (14) dengan TMSCN menggunakan TMSOTf dan asam trifluoroasetat (TFA)
di CH2Cl2 pada 40 C menghasilkan sianida epimerik yang sesuai . Isomer (R) yang diinginkan (15)
kemudian dipisahkan dari campuran ini dengan HPLC preparatif. Kondensasi alkohol primer (15)
dengan amidophosphate (11a) di hadapan MgCl2 dan ( i -PR ) 2NEt di THF atau
dengan pentafluorophenyl dilindungi 11b derivatif di hadapan tertbutylmagnesium klorida ( tBuMgCl )
dalam THF menghasilkan silylated 8b, dan ini senyawa kemudian mengalami deproteksi dengan
menggunakan HCl , tetrabutylammonium fluoride (TBAF), KF atau pyridinium hydrofluoride untuk
melengkapi target remdesivir (8b).

Sintesis perantara 11a atau 11b merupakan langkah kunci dalam ketiga rute tersebut. Kondensasi 2-
etilbutil L- alaninat hidroklorida (6) dengan fenil diklorofosfat menggunakan trietilamina (Et3N) dalam
CH2Cl2 menghasilkan 2-etilbutil N- [ kloro ( fenoksi ) fosforil ] -L- alaninat (7), yang
setelah digabungkan dengan 4- nitrophenol atau pentafluorobenzene dengan adanya Et3N di CH2Cl2
menyediakan turunan aminofosfat yang sesuai . Resolusi epimer melalui pengobatan dengan Et3N
dalam isopropil asetat ( iPrOAc ) / heptana atau dengan rekristalisasi dalam isopropil eter (i-Pr2O) pada
0 C menghasilkan (S) - aminofosfat 11a atau 11b.

Singkatnya, rute sintetik 1 menggunakan pemisahan kromatografi fluida superkritis (SFC), yang sulit
untuk produksi industri skala besar, sedangkan rute sintetis 2 dan 3 menerapkan sintesis kiral untuk
menghindari pemisahan SFC. Akan tetapi, ketiga rute sintesis ini memiliki cacat yang sama yaitu hasil
dari kunci antara 4 atau 15 relatif rendah, yang mempengaruhi hasil keseluruhan.

5. Farmakologi, toksikologi dan farmakodinamik

Remdesivir menunjukkan aktivitas antivirus yang manjur melawan berbagai virus RNA,

termasuk Coronaviridae , Filoviridae , Paramyxoviridae dan Arenaviridae , dalam garis sel yang dikultur
dan model primata tikus dan bukan manusia. Namun, aktivitas antivirus remdesivir adalah selektif, dan
obat ini tidak memberikan efek penghambatan yang signifikan pada virus DNA dan virus RNA tertentu,
seperti alphavirus dan retrovirus [65].

5.1. Coronaviridae

Coronavirus dikaitkan dengan berbagai penyakit pada manusia dan vertebrata dan dapat menyebabkan
penyakit pernapasan, pencernaan, peredaran darah, dan sistem saraf [74 , 75 ]. Penelitian saat ini telah
menunjukkan bahwa coronavirus , yang menunjukkan keragaman genetik di seluruh keluarga
dalam RdRP , rentan terhadap penghambatan oleh remdesivir . Sebagai spektrum luas obat
antivirus, remdesivir fungsi melawan SARS-CoV-2, MERS- CoV , SARS- CoV , manusia coronavirus OC43
(HCoV-OC43), manusia coronavirus 229E (HCoV-229E), murine virus hepatitis (MHV) dan
porcine deltacoronavirus ( PDCoV ).

5.1.1. SARS-CoV-2

M. Wang dkk. [20] menguji aktivitas antivirus remdesivir terhadap SARS-CoV-2 in vitro. Dalam sel Vero

E6, remdesivir secara efektif memblokir infeksi SARS-CoV-2 pada konsentrasi rendah (EC50¼ 0,77 mM )
dan menunjukkan sitotoksisitas rendah (CC50> 100 mM ) dan indeks seleksi tinggi (SI> 129,87). Selain
itu, nilai EC90 remdesivir terhadap SARS-CoV-2 dalam sel Vero E6 adalah 1,76 mM . A. Pizzorno dkk. [37]
mengevaluasi potensi antivirus remdesivir terhadap SARS-CoV-2 pada model Vero E6 dan human
airway epithelial (HAE). Hasil penelitian menunjukkan bahwa pengobatan pasca
infeksi dengan remdesivir memberikan efek antivirus yang sangat kuat.
B. Williamson et al. [76] menggunakan model monyet rhesus infeksi SARSCoV-2 untuk mengevaluasi
efek remdesivir pengobatan pada COVID-19 hasil. Berbeda dengan hewan yang diobati dengan
kendaraan, hewan yang diobati dengan remdesivir tidak menunjukkan tanda-tanda penyakit pernapasan
dan menunjukkan penurunan infiltrat paru pada radiografi. Penurunan yang signifikan
dalam titer virus pada lavages bronchoalveolar diamati sedini 12 jam setelah pengobatan pertama
diberikan. Pada nekropsi pada hari ke 7 setelah inokulasi, viral load paru hewan
yang diobati dengan remdesivir secara signifikan lebih rendah, dan penurunan yang jelas pada
kerusakan jaringan paru diamati. Ringkasnya, pengobatan terapeutik dengan remdesivir yang dimulai
sejak awal selama infeksi memberikan manfaat klinis yang jelas pada kera rhesus yang terinfeksi SARS-
CoV-2. Data ini mendukung dimulainya pengobatan remdesivir lebih awal untuk pasien COVID-19 untuk
mencegah perkembangan menjadi pneumonia berat.

5.1.2. MERS- CoV

MERS- CoV dapat menyebabkan infeksi saluran pernapasan bawah yang parah pada manusia, dan
tingkat kematian dapat mencapai hingga 36% [77e79], dan remdesivir dapat
menghambat replikasi MERS- CoV pada beberapa model in vitro. TP Sheahan dkk. [80] mengevaluasi
aktivitas antivirus dari remdesivir di kontinyu epitel paru-paru manusia (HLE) sel dan
menemukan sebuah IC50 nilai 0,025 mM . Lebih lanjut, kultur sel HAE primer merupakan model paru-
paru in vitro yang paling relevan secara biologis. Aktivitas antivirus remdesivir terhadap
MERS- CoV dalam kultur HAE menghasilkan nilai IC50 0,074 mM . Tes serupa dilakukan oleh
ML Agostini et al. [81], yang merawat kultur HAE yang terinfeksi MERS- CoV dengan remdesivir dan
memperoleh nilai EC50 0,074 mM .

TP Sheahan dkk. [80] melaporkan penurunan yang sama tergantung dosis pada RNA virus genomik

dan subgenomik intraseluler pada sel HAE yang terinfeksi MERS- CoV sebagai tanggapan terhadap
peningkatan konsentrasi remdesivir . Selain itu, toksisitas in vitro dievaluasi dengan mengukur
ekspresi faktor nekrosis tumor (TNF) dan reseptor kematian permukaan sel Fas (FAS) pada sel HAE
yang diobati dengan remdesi dan sel epitel bronkiolus manusia normal (NHBE). Namun, efek remdesivir
yang tergantung dosis pada peningkatan transkripsi faktor apoptosis ini tidak
diamati. Konsentrasi remdesivir yang efektif dalam sel HAE ditemukan paling sedikit 100 kali lipat lebih
rendah daripada konsentrasi sitotoksik yang diamati .
TP Sheahan dkk. [82] membandingkan kemanjuran terapeutik remdesivir terhadap MERS- CoV dengan
kombinasi lopinavir , ritonavir dan interferon beta (LPV / RTV- IFNb ). Penelitian ini menunjukkan
bahwa remdesivir dan IFNb menggunakan aktivitas antivirus in vitro yang lebih baik dibandingkan
dengan LPV dan RTV. Dalam model tikus, baik dosis profilaksis dan terapeutik remdesivir meningkatkan
fungsi paru, mengurangi viral load paru-paru dan mengurangi patologi paru yang parah, dan efek
terapeutik ini lebih baik daripada kombinasi LPV / RTV- IFNb .

E. de Wit dkk. [83] menguji efektivitas pengobatan remdesivir profilaksis dan terapeutik menggunakan

model primata rhesus macaque dari infeksi MERS- CoV . Memulai pengobatan remdesivir profilaksis 24
jam sebelum inokulasi sepenuhnya mencegah gejala yang diinduksi MERS- CoV , sangat
menghambat replikasi MERS- CoV di jaringan paru-paru, dan mencegah lesi
pernapasan. Memulai pengobatan remdesivir terapeutik 12 jam pascainokulasi juga memberikan
manfaat klinis yang signifikan, termasuk pengurangan gejala klinis, penurunan replikasi virus di paru-
paru, dan penurunan keparahan lesi paru.

5.1.3. SARS- CoV

SARS- CoV adalah patogen zoonosis yang dapat menyebabkan penyakit pernapasan parah pada manusia

[84 , 85 ]. ML Agostini dkk. [81] menilai aktivitas remdesivir terhadap SARS- CoV dalam sel HAE primer
dan menemukan nilai EC50 sekitar 0,069 mM . Selain itu, pemberian remdesivir 24 jam
setelah infeksi SARS- CoV juga mengakibatkan penurunan titer virus SARS- CoV pada 48 dan 72
jam pascainokulasi , dan tidak ada toksisitas seluler terukur akibat remdesivir yang diamati dalam kultur
HAE. Dalam model tikus patogenesis SARS- CoV , pemberian profilaksis dan terapi
awal remdesivir secara signifikan mengurangi viral load paru-paru, meningkatkan fungsi pernapasan,
termasuk bronkiolitis , infiltrasi inflamasi perivaskular , dan edema intra-alveolar yang terkait dengan
kerusakan alveolar difus, dan peningkatan prognosis [80].

5.1.4. HCoV-OC43

HCoV-OC43 adalah salah satu dari tujuh coronavirus yang rentan terhadap manusia, dan virus ini
biasanya menyebabkan infeksi saluran pernapasan atas pada anak-anak dan infeksi saluran pernapasan
bawah yang parah pada pasien dewasa dan lanjut usia dengan kondisi pernapasan yang mendasarinya
[86 , 87 ]. Remdesivir adalah obat antivirus yang manjur untuk melawan HCoV-OC43 (EC50 ¼ 0,15 mM ,
CC50> 10 mM , SI> 66). Menurut sebuah uji membentuk HCoVOC43 fokus, pengurangan tergantung
dosis di HCoVOC43 antigen fokus dapat diamati di remdesivir -treated sel Huh7. Seperti yang
ditunjukkan oleh mikroskop RNA fluorescence in situ hybridization (FISH), sinyal HCoV-OC43 FISH
menghilang setelah pengobatan dengan dosis remdesivir tertinggi (0,25 mM ), tetapi
penurunan dosis remdesivir dikaitkan dengan peningkatan bertahap dalam replikasi virus ke tingkat
yang serupa. untuk yang ditemukan di sel yang tidak dirawat. Oleh karena itu, remdesivir dapat
mengurangi tingkat RNA genom HCoV-OC43 dengan cara yang bergantung pada dosis [45].

5.1.5. HCoV-229e

HCoV-229E adalah patogen umum yang menyebabkan infeksi saluran pernapasan bagian atas pada
manusia [88]. Pasien yang terinfeksi HCoV229E juga dapat datang dengan penyakit gastrointestinal dan
gejala yang berhubungan dengan sistem saraf [89]. Pengobatan dengan remdesivir menyebabkan
penurunan replikasi HCoV-229E yang bergantung pada dosis tanpa sitotoksisitas
yang disebabkan obat (EC50 0,024 mM , CC50> 10 mM , SI> 400) [45].

5.1.6. MHV

MHV dapat menyebabkan penyakit yang sangat menular pada tikus, yang menunjukkan berbagai
manifestasi termasuk hepatitis, ensefalitis dan enteritis [90]. ML Agostini dkk. [81] mempelajari aktivitas
penghambatan remdesivir terhadap MHV dalam sel tumor otak yang tertunda (DBT) dan menemukan
bahwa remdesivir menunjukkan penghambatan yang bergantung pada konsentrasi: setelah pengobatan
dengan konsentrasi remdesivir lebih tinggi dari 0,5 mM , tidak ada virus yang dapat dideteksi dalam sel
DBT, dan EC50 dan CC50 masing-masing 0,03 dan 39 mM . Penilaian efek resistansi
terhadap remdesivir pada kesesuaian virus menunjukkan bahwa mutasi yang menimbulkan resistansi
terhadap remdesivir merusak kesesuaian MHV dalam persaingan. Selain itu, resistansi obat dapat diatasi
dengan peningkatan konsentrasi remdesivir . Penelitian ini mendukung
pengembangan remdesivir sebagai terapi spektrum luas.

5.1.7. PDCoV

PDCoV adalah virus korona enteropatogenik babi yang muncul yang menyebabkan diare akut dan

kematian pada anak babi [91]. AJ Brown dkk. [45] melaporkan bahwa remdesivir sangat efektif
melawan PDCoV . Dalam sel Huh7 yang dibiakkan di L-1-tosylamido-2-
phenylethylchloromethyl ketone (TPCK) yang mengandung tripsin dan media bebas
serum, replikasi PDCoV dikurangi oleh remdesivir dengan cara yang bergantung pada dosis , dan nilai
EC50 adalah 0,02 mM .
5.2. Filoviridae

Filoviridae adalah jenis virus RNA untai tunggal dan beruntai negatif yang dinamai karena
penampilannya yang berserabut [92]. Saat ini, hanya dua genera dari famili Filoviridae yang telah
diidentifikasi: virus EBOV dan Marburg. TK Warren dkk. [65] mempelajari
kemanjuran remdesivir terhadap filovirus dalam model seluler dan hewan. Seperti yang ditunjukkan
menggunakan tes berbasis sel, remdesivir menunjukkan aktivitas melawan berbagai filovirus , termasuk
virus Marburg dan beberapa varian EBOV, seperti virus Ebola Makona , virus Ebola Kikwit ,
virus Bundibugyo Ebola, dan virus Sudan. Saat ini, aktivitas remdesivir secara in vivo dan in
vitro terhadap EBOV didukung oleh penelitian yang relatif baik.

5.2.1. EBOV

EBOV adalah patogen yang menyebabkan EVD pada manusia dan primata bukan manusia [93]. Wabah
epidemi EVD awal di Afrika Barat mencakup total 28.616 pasien dan menunjukkan tingkat kematian
hampir 50% antara Desember 2013 dan Januari 2016 [94 , 95 ]. TK Warren dkk. [65] menunjukkan
bahwa remdesivir dapat menghambat replikasi EBOV di beberapa lini sel manusia, termasuk sel endotel,
sel Huh-7 hati, makrofag primer, fibroblas kulup dan sel HeLa , dengan nilai EC50 berkisar antara 0,06
hingga 0,14 mM . Penelitian selanjutnya menggunakan model monyet rhesus dari infeksi EBOV
mengungkapkan bahwa pemberian intravena 10 mg / kg remdesivir sekali sehari selama 12 hari
menghasilkan penekanan yang mendalam dari replikasi EBOV dan melindungi 100% hewan yang
terinfeksi EBOV dengan mencegah sindrom mematikan dan memperbaiki gejala klinis
dan penanda patofisiologis . Bahkan ketika pengobatan remdesivir dimulai tiga hari setelah pajanan
virus, RNA virus sistemik terdeteksi hanya pada dua dari enam kera rhesus yang diobati. Percobaan ini
menunjukkan bahwa pengobatan remdesivir memberikan perlindungan substansial pada primata bukan
manusia (NHP) setelah paparan EBOV.

5.3. Paramyxoviridae

Paramyxoviridae memiliki untai tunggal, RNA untai negatif, dan virus Paramyxoviridae dicirikan oleh

afinitas unik untuk musin , tingkat mutasi yang tinggi dan waktu inkubasi yang singkat [96 , 97 ]. Di
antara virus-virus ini, virus Nipah (NIV), virus pernapasan syncytial (RSV) dan virus penyakit Newcastle
(NDV) dapat menular ke manusia dan hewan, dan penelitian yang dilakukan hingga saat ini telah
mengungkapkan bahwa remdesivir memberikan aktivitas penghambatan terhadap NIV dan RSV [65, 98].
5.3.1. NIV

NIV adalah patogen yang muncul dalam keluarga Paramyxoviridae [99]. Pada individu yang terinfeksi,

NIV menyebabkan berbagai penyakit mulai dari infeksi asimtomatik (subklinis) hingga penyakit
pernapasan akut dan ensefalitis fatal [100]. MK Lo dkk. [98] melaporkan aktivitas
antivirus remdesivir terhadap NIV. Menurut uji pengurangan titer virus , uji pengurangan antigen, uji
reporter, dan uji efek sitopatik , nilai EC50 remdesivir terhadap NIV berkisar antara 0,029 hingga
0,047 mM . Penelitian lebih lanjut menunjukkan
bahwa konsentrasi remdesivir submikromolar menghambat replikasi minigenome NIV dengan cara yang
bergantung pada dosis.

MK Lo dkk. [101] menguji kemanjuran remdesivir terhadap NIV menggunakan monyet hijau Afrika

(AGM). RUPS diinokulasi dengan dosis mematikan NIV, dan pengobatan berdasarkan
pemberian remdesivir intravena sekali sehari dimulai 24 jam setelah inokulasi dan dilanjutkan selama 12
hari. Gejala pernapasan ringan diamati pada dua dari empat hewan yang dirawat, sedangkan semua
hewan kontrol mengalami gejala penyakit pernapasan parah. Akhirnya, semua hewan
yang diobati dengan remdesivir selamat. Percobaan in vivo ini menunjukkan bahwa remdesivir adalah
terapi antivirus yang menjanjikan yang dapat melindungi AGM dari infeksi NIV yang mematikan.

5.3.2. RSV

RSV adalah patogen paling umum yang menyebabkan infeksi saluran pernapasan bawah akut pada bayi
di seluruh dunia [102]. TK Warren dkk. [65] menggunakan sel yang terinfeksi RSV yang berkompeten
untuk mereplikasi untuk menentukan aktivitas antivirus remdesivir , dan nilai EC50 dan EC90 masing-
masing ditemukan sama dengan 0,019 dan 0,051 mM . Di antara data yang saat ini dilaporkan mengenai
konsentrasi efektif terhadap virus RNA yang berbeda, nilai EC50 remdesivir terendah ditemukan
terhadap RSV, yang kemungkinan menunjukkan bahwa remdesivir menggunakan aktivitas antivirus in
vitro yang paling ampuh melawan RSV.

5.4. Arenaviridae

Saat ini, empat dari tiga belas dilaporkan arenaviruses diketahui menyebabkan virus

manusia haemorrhagic fever [103]. Di antara empat patogen arenaviruses , Junin virus (JUNV) dapat
menyebabkan parah Argentina haemorrhagic fever (AHF) dengan tingkat e30% kematian 20%,
sedangkan virus demam Lassa (LASV) dapat berakibat fatal demam Lassa (LF) pada manusia. TK Warren
dkk. [65] melaporkan bahwa nilai EC50 remdesivir terhadap JUNV dan LASV adalah 0,47 dan 1,48 mM ,
masing-masing. Selain itu, nilai-nilai EC90 untuk remdesivirmediated penghambatan JUNV dan LASV
replikasi yang 1,33 dan 2,80 mM , masing-masing.

Singkatnya, penelitian tentang aktivitas antivirus remdesivir ini semakin meningkatkan kedalaman

kognitif, kepercayaan diri, dan kemampuan untuk menggunakan obat ini untuk memerangi munculnya
SARS-CoV-2.

6. Farmakokinetik

Aktivitas esterase serum yang tinggi pada banyak model hewan pengerat
menurunkan promoiety remdesivir dan berdampak buruk pada profil farmakokinetiknya. Jadi, NHP
dianggap sebagai model hewan yang paling cocok untuk mengevaluasi sifat
farmakokinetik remdesivir [104]. Farmakokinetik percobaan menggunakan monyet
oral remdesivir menunjukkan bioavailabilitas rendah karena tinggi pertama-pass ekstraksi
hepatik phosphoramidates . Selain itu, pemberian obat ini secara oral kepada pasien yang terinfeksi
virus corona mungkin tidak ideal karena gejala gastrointestinal yang parah dapat membatasi dosis
efektif yang diserap. Oleh karena itu, injeksi intravena (IV) atau injeksi subkutan (SC) adalah rute
pemberian remdesivir yang tepat [68].

TK Warren dkk. [65] mempelajari farmakokinetik, metabolisme dan distribusi remdesivir pada monyet

rhesus yang sehat dan monyet pemakan kepiting yang sehat. Monyet Rhesus disuntik secara intravena
dengan remdesivir (10 mg / kg), dan waktu paruh remdesivir dalam plasma pendek, yaitu T1 / 2 0,39
jam. Setelah pemberiannya, remdesivir dengan cepat didistribusikan ke dalam sel mononuklear darah
tepi dan diubah menjadi metabolit utama NTP dalam 2 jam, dan waktu paruh NTP dalam plasma adalah
14 jam. Konsentrasi plasma NTP secara terus menerus lebih tinggi daripada EC50 dan memberikan efek
antivirus dalam 24 jam. Setelah injeksi intravena remdesivir (10 mg / kg) ke monyet pemakan
kepiting, metabolit remdesivir didistribusikan ke testis, epididimis , mata dan sistem saraf pusat pada
konsentrasi yang berbeda. Konsentrasi rendah terdeteksi di sistem saraf pusat pada tahap awal
pengobatan, dan 7 hari setelah injeksi, konsentrasi metabolit lebih tinggi di cairan serebrospinal dan
bahkan lebih tinggi di plasma.

TP Sheahan dkk. [80] mempelajari farmakokinetik remdesivir pada tikus pemukul

gen karboksilesterase 1c (Ces1c) yang disekresikan SARS- CoV . Tikus ini tidak dapat mengeluarkan Ces1c
untuk meningkatkan stabilitas plasma remdesivir . Ketika diberikan secara subkutan pada 50 mg / kg
sekali sehari atau pada 25 mg / kg dua kali sehari, profil farmakokinetik yang diperoleh menunjukkan
karakteristik yang mirip dengan yang diamati sebelumnya pada monyet rhesus. Kedua strategi
pemberian meningkatkan penurunan berat badan tikus karena SARS- CoV dan secara signifikan
menurunkan titer virus di paru-paru, meskipun pemberian 25 mg / kg dua kali sehari memberikan hasil
yang lebih baik. Waktu paruh NTP pada jaringan paru tikus kira-kira 3 jam, sedangkan pada jaringan paru
primata adalah 14 jam. Regimen pemberian 25 mg / kg dua kali sehari dapat mempertahankan
konsentrasi efektif pada tikus knockout selama interval pemberian.

Penelitian tambahan telah menunjukkan bahwa konsentrasi puncak NTP dalam plasma monyet rhesus
setelah pemberian 10 mg / kg remdesivir adalah 30e40 mmol / L [65], sedangkan di jaringan paru mencit
adalah 2-10 mmol / L [80] . Ringkasnya, data farmakokinetik menunjukkan bahwa dosis
eksperimental remdesivir dapat memberikan tingkat NTP intraseluler yang berkelanjutan dan efektif dan
dengan demikian memberikan efek antivirus intraseluler di tempat akumulasi virus.

7. Uji klinis

Remdesivir telah dikembangkan untuk pengobatan EVD oleh Gilead Sciences selama hampir 10 tahun
dan tetap dalam uji klinis. Tanggal klinis uji coba fase I dan II pada pengobatan EVD
dengan remdesivir belum sepenuhnya diungkapkan. Selama uji coba EVD fase III, tingkat kematian tidak
menurun secara signifikan dengan pengobatan remdesivir , dan efek kuratif tidak mencapai perbedaan
yang signifikan secara statistik. Oleh karena itu, perkembangan klinis remdesivir ditunda hingga wabah
COVID-19. Uji klinis fase II dan III tentang pengobatan COVID-19 saat ini sedang dilakukan berdasarkan
prinsip penggunaan narkoba dengan belas kasihan. Uji coba remdesivir fase I tidak dilakukan sebagian
karena uji coba fase I dilakukan selama epidemi EVD (Gambar 6).

7.1. EVD

7.1.1. Uji coba tahap I

Tujuan dari uji coba remdesivir fase I buta, acak, dan terkontrol plasebo adalah untuk mengevaluasi
keamanan, tolerabilitas, dan farmakokinetiknya setelah pemberian IV pada relawan dewasa yang
sehat. Administrasi IV dosis tunggal 3e225 mg remdesivir ditoleransi dan tidak mengakibatkan
membatasi dosis toksisitas. Pemberian remdesivir 150 mg dosis ganda sekali sehari selama 7 atau 14
hari secara umum ditoleransi dengan baik. Tidak ada subjek yang mengalami efek samping muncul
pengobatan tingkat 3 atau 4 (TEAEs) atau menunjukkan kelainan uji laboratorium selama uji
klinis. Beberapa peserta menunjukkan peningkatan tingkat 1 atau 2 yang dapat dibalik
pada alanine aminotransferase (ALT) atau aspartate aminotransferase (AST) tetapi tidak ada kelainan
pada bilirubin total , alkali fosfatase (ALP), atau albumin. Remdesivir tidak menyebabkan efek samping
apa pun pada fungsi ginjal atau hati baik dalam penelitian takaran tunggal maupun penelitian takaran
ganda.

7.1.2. Uji coba tahap II

Uji klinis fase II [NCT02818582] mengevaluasi aktivitas antivirus, pembersihan EVD jangka panjang dan
keamanan remdesivir pada laki-laki yang selamat dari EVD yang menunjukkan bukti persistensi EVD
dalam air mani mereka [105]. Penelitian ini adalah penelitian tersamar ganda, acak, dua
fase (pengobatan dan tindak lanjut jangka panjang), uji coba dua lengan remdesivir versus plasebo pada
38 laki-laki yang selamat dari EVD. Para peserta diacak 1: 1 untuk menerima 100 mg remdesivir atau
plasebo sekali sehari melalui pemberian IV selama 5 hari. Aktivitas antivirus , keamanan dan
tolerabilitas remdesivir dinilai selama fase pengobatan. Penghapusan EVD jangka panjang dinilai selama
fase tindak lanjut 5 bulan. Pada 2019, uji coba remdesivir fase II untuk pengobatan EVD telah dilakukan,
tetapi hasil klinisnya belum dirilis.

7.1.3. Uji coba fase II / III

Pada 21 November 2018, uji coba fase II / III [NCT03719586] dari empat terapi investigasi untuk EVD
dilakukan di Republik Demokratik Kongo. Para peneliti mengevaluasi keamanan dan kemanjuran tiga
antibodi monoklonal ZMapp (kelompok kontrol), agen antivirus remdesivir , antibodi monoklonal
tunggal MAb114, dan antibodi tiga monoklonal REGN-EB3 pada 681 pembawa EVD
melalui Pamoja Tulinde Maisha (PALM) percobaan. Keempat agen yang digunakan dalam percobaan
diberikan secara intravena. Titik akhir primer adalah tingkat kematian setelah 28 hari, dan titik akhir
minor adalah waktu dari pendaftaran hingga saat hasil tes asam nukleat Ebola menjadi negatif.

Hasil penelitian menunjukkan bahwa tingkat kematian kasus pasien dalam kelompok remdesivir adalah

53%, yang secara signifikan lebih tinggi dibandingkan pada kelompok MAb114 (35%) dan REGN-EB3
(33%) dan lebih tinggi dibandingkan pada kelompok kontrol ZMapp. (49%) [32]. Waktu konversi negatif
asam nukleat virus median pada kelompok MAb114 (16 hari) dan REGN-EB3 (15 hari) lebih pendek
dibandingkan pada kelompok ZMapp (27 hari). Karena tingkat kematian
kasus kelompok remdesivir lebih tinggi dari 50%, waktu rata-rata konversi asam nukleat virus negatif
mungkin lebih lama dari 28 hari. Hasil penelitian memberi kesan bahwa kemanjuran anti-EBOV
dari remdesivir tidak memenuhi harapan, oleh karena itu, penelitian mendalam tentang pengobatan
EVD dengan remdesivir belum dilakukan.

7.2. COVID-19

7.2.1. Uji coba tahap II

Institut Nasional Alergi dan Penyakit Menular AS (NIAID) telah memulai uji coba remdesivir fase II

[NCT04280705] . Penelitian ini adalah uji coba adaptif, acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo yang
bertujuan untuk mengevaluasi keamanan dan kemanjuran remdesivir pada pasien dewasa rawat inap
yang didiagnosis dengan infeksi SARSCoV-2. Studi ini juga merupakan uji coba multisenter yang akan
dilakukan di hingga 50 lokasi di seluruh dunia. Para peserta ditugaskan 1: 1 untuk menerima plasebo
atau remdesivir . Rejimen melibatkan pemberian remdesivir 200 mg secara intravena pada Hari 1 diikuti
dengan rejimen pemeliharaan 100 mg per hari selama 10 hari rawat inap. Studi ini diharapkan selesai
pada 1 April 2023.

7.2.2. Uji coba SOLIDARITY (uji coba fase II / III)

Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) telah mengembangkan protokol induk untuk uji klinis COVID-19
dalam upaya menstandarkan desain uji klinis yang dilakukan di seluruh dunia sehingga peneliti
dapat mengumpulkan data yang diperoleh dari uji klinis yang berbeda dan mendapatkan bukti yang
lebih jelas dan lebih kuat. Pada 19 Maret, WHO mengumumkan bahwa mereka dan mitranya akan
bersama-sama meluncurkan uji klinis global berskala besar, yang disebut uji SOLIDARITAS, untuk
mengevaluasi kemanjuran klinis dan keamanan terapi investigasi yang berbeda pada pasien rawat inap
dengan COVID-19. Uji coba SOLIDARITY adalah uji klinis desain adaptif global, multi-lengan, acak,
terkontrol, dan adaptif yang mencakup kelompok kontrol dan empat kelompok perlakuan. Pasien dalam
kelompok kontrol akan menerima perawatan standar ( SoC ) di negaranya, dan pasien yang termasuk
dalam empat kelompok pengobatan lainnya akan diobati dengan remdesivir , LPV / RTV, LPV /
RTV- IFNb atau hidroksikloroquine . Setiap negara dan rumah sakit dapat memilih satu atau lebih obat
untuk uji klinis sesuai dengan keadaan mereka masing-masing.

Oslo University Hospital bergabung dengan uji coba SOLIDARITY dan memulai uji klinis multisenter,
adaptif, acak, terbuka [NCT04321616] untuk mengevaluasi keamanan dan
kemanjuran hydroxychloroquine , remdesivir dan SoC pada pasien dewasa rawat inap yang didiagnosis
dengan COVID-19. Uji coba ini akan mengikuti protokol inti WHO tetapi memiliki kemanjuran,
keamanan, dan titik akhir eksplorasi tambahan.

7.2.3. Uji coba fase III

Gilead Sciences memulai dua studi klinis fase III untuk mengevaluasi keamanan dan
kemanjuran remdesivir pada orang dewasa yang didiagnosis dengan COVID-19. Studi multisenter acak,
label terbuka , dan multisenter ini akan mendaftarkan sekitar 1000 pasien di pusat kesehatan terutama
di seluruh negara Asia dan di negara lain di seluruh dunia dengan jumlah pasien terdiagnosis yang tinggi
mulai Maret 2020. Studi [NCT04292899] akan mengevaluasi keamanan dan kemanjuran
dari remdesivir 5 hari (200 mg remdesivir pada hari 1 dan 100 mg remdesivir pada hari ke 2, 3, 4, dan 5)
dan 10 hari (200 mg remdesivir pada hari 1 dan 100 mg pada hari 2e10) rejimen dosis remdesivir disertai
dengan SoC pada pasien dengan manifestasi COVID-19 yang parah. Penelitian lain [NCT04292730]
akan menggunakan rejimen takaran remdesivir yang sama dengan SoC untuk pasien dengan manifestasi
COVID-19 sedang dan akan membandingkan pengobatan ini dengan SoC saja. Titik akhir utama dari
kedua uji coba adalah proporsi peserta yang suhu tubuh dan saturasi oksigennya kembali ke tingkat
normal pada hari ke-14 , dan titik akhir sekunder adalah proporsi kejadian darurat darurat yang
menyebabkan penghentian obat selama penelitian. Kedua uji klinis ini diharapkan selesai pada Mei
2020.

Selain itu, otoritas kesehatan China telah memulai dua uji klinis remdesivir sebagai kandidat obat yang
menggunakan pasien yang telah terinfeksi SARS-CoV-2. Kedua penelitian tersebut dikoordinasikan oleh
Rumah Sakit Persahabatan China-Jepang dan dilakukan di beberapa lokasi di Provinsi Hubei. Studi
[NCT04257656] merekrut pasien yang menderita manifestasi klinis COVID-19 yang parah, seperti
kesulitan bernapas yang membutuhkan oksigen tambahan. Rencana pengobatan melibatkan
dosis awal 200 mg remdesivir pada hari pertama diikuti dengan dosis pemeliharaan 100 mg sekali sehari
yang diberikan secara IV selama 9 hari. Studi lain [NCT04252664] mencakup pasien dengan infeksi SARS-
CoV-2 yang dikonfirmasi yang dirawat di rumah sakit tetapi menunjukkan manifestasi klinis ringan dan
tidak memerlukan bantuan pernapasan. Regimen dosis konsisten dengan yang digunakan dalam
penelitian lain [NCT04257656].

Selain itu, Institut Nasional de la Sante Et de la Recherche Medicale (INSERM) di Prancis memprakarsai

penelitian [NCT04321616] yang mengevaluasi remdesivir dan pengobatan potensial lainnya pada
tanggal 20 Maret 2020, menggunakan protokol utama yang dikembangkan oleh WHO. Pasien COVID-19
akan diacak di antara empat kelompok pengobatan, dan setiap pengobatan akan diberikan
selain SoC biasa di rumah sakit yang berpartisipasi. Obat pengobatan akan mencakup remdesivir , LPV /
RTV, LPV / RTV- IFNb dan hydroxychloroquine , dan titik akhir utama adalah status klinis subjek (pada
skala ordinal 7 poin) pada hari ke 15.

7.2.4. Studi tentang efek samping

Wabah COVID-19 mendorong dimulainya beberapa uji klinis dan eksperimen pengobatan di seluruh
dunia. Groupe Hospitalier Pitie-Salpetriere memulai uji klinis [NCT04314817] efek samping terkait
dengan perawatan yang digunakan untuk mengobati COVID-19 sejak 17 Maret 2020. Studi ini
menyelidiki laporan efek samping yang terkait dengan molekul yang digunakan untuk pengobatan,
termasuk tetapi tidak terbatas pada LPV / RTV, klorokuin , azitromisin , remdesivir dan IFNb .

7.2.5. Studi akses yang diperluas

Komando Penelitian dan Pengembangan Medis Angkatan Darat AS memulai studi akses yang diperluas
dari remdesivir [NCT04302766] setelah tinjauan cepat Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) dan
penerimaan pengajuan obat baru (IND) investigasi Gilead Sciences pada 10 Maret 2020. Selanjutnya ,
Gilead Sciences juga memulai uji coba akses yang diperluas dari remdesivir untuk pengobatan infeksi
SARS-CoV-2 pada 27 Maret [NCT04323761]. Tujuan utama studi akses yang diperluas ini adalah untuk
memberikan pengobatan bagi pasien COVID-19 daripada mengumpulkan data
tentang remdesivir . Pasien yang tidak dapat berpartisipasi dalam uji klinis remdesivir tetapi memiliki
COVID-19 yang parah dapat mengambil manfaat dari pengobatan dengan remdesivir .

8. Perspektif masa depan

Uji klinis remdesivir telah menarik perhatian dunia. Pada 12 Maret 2020, SA Kujawski dan rekan pertama
kali merilis sebuah sampel kecil laporan klinis di medRxiv.org [106], dan laporan ini menjelaskan
perjalanan epidemiologi dan klinis serta karakteristik virologi dari dua belas pasien COVID-19 pertama
yang didiagnosis di Amerika Serikat . Semua pasien mengalami prognosis yang baik dan dinyatakan
sembuh atau membaik. Tiga dari dua belas pasien diobati dengan remdesivir yang dikombinasikan
dengan antibiotik pada hari ke 7e10, 11e15, atau 11e20 dan menunjukkan gejala pernapasan yang
membaik. Namun, pasien yang menerima remdesivir mengalami efek samping gastrointestinal. F.-
X. Lescure dkk. [43] melaporkan karakteristik yang relevan dari kasus COVID-19 pertama yang
dikonfirmasi di Eropa, dan tiga pasien diobati dengan remdesivir . Selama pengobatan, pasien ini
mengalami penurunan viral load dengan berbagai tingkat yang disertai dengan peningkatan
tingkat alanine aminotransferase dan ruam. Namun, tidak ada kesimpulan yang dapat ditarik tentang
potensi kemanjuran remdesivir pada pengobatan infeksi SARS-CoV-2, dan apakah kejadian buruk ini
terkait dengan remdesivir masih belum jelas.

J. Grein dkk. [42] melaporkan bahwa mayoritas pasien dengan gejala virus korona parah yang diobati

dengan remdesivir menunjukkan perbaikan klinis dalam uji coba penggunaan belas kasih. secara
khusus , dalam kohort pasien ini, perbaikan klinis diamati pada 36 dari 53 pasien (68%), dan tujuh pasien
(13%) meninggal. Efek samping yang paling umum adalah peningkatan enzim hati, diare , ruam,
gangguan ginjal, dan hipotensi. Data penggunaan penuh kasih ini memiliki beberapa keterbatasan tetapi
sangat penting bagi pasien yang telah mencapai perbaikan gejala.

Tidak seperti obat antivirus umum, seperti oseltamivir , yang lebih efektif pada tahap awal infeksi virus,
penelitian terbaru menunjukkan bahwa remdesivir juga bisa efektif untuk pengobatan pasien COVID-19
dengan gejala klinis yang parah [44].

Selain itu, dua uji klinis remdesivir fase III yang dipimpin oleh otoritas kesehatan Cina menargetkan
kasus COVID-19 dewasa yang sebagian besar parah [NCT04257656, NCT04252664], dan hasilnya
diharapkan akan diumumkan pada 27 April 2020. Namun, karena epidemi COVID-19 baru-baru ini
dikendalikan dengan baik di China, tidak ada lagi pasien yang memenuhi syarat yang dapat
didaftarkan. Akibatnya, dua studi klinis ini ditangguhkan. Hasil klinis dari kelompok yang parah [107]
menunjukkan bahwa pengobatan dengan remdesivir tidak memperpendek durasi penyakit atau
mengurangi kematian akibat COVID-19 dibandingkan dengan plasebo pada pasien yang dirawat di
rumah sakit dalam uji coba. Namun, meskipun tidak signifikan secara statistik, analisis hasil sekunder
yang ditentukan sebelumnya menemukan bahwa waktu untuk perbaikan klinis dan durasi ventilasi
mekanis invasif lebih pendek pada orang yang diobati dengan remdesivir dalam waktu 10
hari sejak menunjukkan gejala dibandingkan dengan jangka waktu pada orang. yang menerima
perawatan standar. Singkatnya, keefektifan sebenarnya dari obat antivirus remdesivir masih belum jelas,
dan penelitian remdesivir di masa depan diperlukan untuk lebih memahami potensi keefektifannya.

Selain itu, dilaporkan bahwa uji coba fase [NCT04280705] remdesivir untuk pengobatan COVID-19 yang
diprakarsai oleh NIAID telah memperoleh data yang menjanjikan, dan uji coba tersebut telah mencapai
titik akhir utamanya. Sementara itu, Gilead Sciences mengumumkan hasil positif dari uji coba fase III
[NCT04292899] yang mengevaluasi durasi pemberian dosis remdesivir 5 hari dan 10 hari pada pasien
rawat inap dengan COVID-19 parah. Penelitian menunjukkan bahwa pasien yang menerima
pengobatan remdesivir selama 10 hari mencapai perbaikan yang serupa dalam status klinis
dibandingkan dengan mereka yang menggunakan pengobatan selama 5 hari (rasio odds: 0,75 [95% CI
0,51e1,12] pada hari ke-14).

Baru-baru ini, karena keadaan darurat kesehatan masyarakat, FDA telah memberikan otorisasi
penggunaan darurat (EUA) untuk remdesivir antiviral investigasi untuk pengobatan pasien rawat inap
dengan COVID-19 parah di Amerika Serikat. Selanjutnya, Kementerian Kesehatan, Tenaga Kerja , dan
Kesejahteraan Jepang memberikan persetujuan regulasi remdesivir sebagai pengobatan untuk infeksi
SARS-CoV-2, melalui jalur persetujuan yang luar biasa. Persetujuan ini didasarkan pada data klinis dari uji
coba fase global NIAID, uji coba fase III Gilead Sciences pada pasien dengan COVID-19 parah, dan data
yang tersedia dari program penggunaan penuh kasih. Selain itu, beberapa uji klinis tambahan sedang
berlangsung untuk menghasilkan lebih banyak data tentang keamanan dan
kemanjuran remdesivir sebagai pengobatan untuk COVID19.

Ulasan ini memberikan ringkasan komprehensif dari informasi yang tersedia terkait dengan
pengembangan dan uji klinis remdesivir . Tidak dapat dipungkiri bahwa pengembangan obat anti-SARS-
CoV-2 yang efektif dalam waktu singkat menghadapi tantangan yang cukup besar dan risiko yang tidak
diketahui. Namun, penelitian dan pengembangan dan uji klinis obat lain selain calon obat
antiviral remdesivir yang menjanjikan juga berkembang secara paralel. Peneliti dari lembaga penelitian
ilmiah dan perusahaan farmasi serta dokter lini depan harus memperkuat kerja sama untuk bersama-
sama mempromosikan uji coba farmasi, praklinis, dan klinis obat anti virus korona yang relevan.