KAJIAN TERAPEUTIK

FARMAKOLOGIK OBAT COVID 19

DALAM UJI KLINIS TERBARU
SEBAGAI TERAPI ADJUVAN
Mayor CKM (K) dr Marliana Sri Rejeki,
SP FK
 Dinamika virus penyebab
Covid-19
 Virus RNA, berselubung ganda, merupakan virus terbesar
dalam keluarga virus corona
 Dapat di transmisi dari manusia-ke-manusia: dengan

Jens Martensson
menghirup ‘droplet (butiran air) yang mengandung virus,
atau kontak dengan bahan/benda tercemar virus
 Memiliki daya tular tinggi (20 x SARS),
 Mudah beradaptasi dengan host;
 Mutasi adalah upaya virus untuk beradaptasi
o Mutasi dan adaptasi:
 dari host ke host berikutnya,
 dari populasi etnis ke populasi etnis berikutnya
 dari geografi ke geografi berikutnya

2
Pola mutasi

Implikasi tergantung bagian

gen yang mengalami mutasi:

Jens Martensson
• Mutasi pada gen RdRp (target
sebagian besar obat): pengaruh ke resistensi obat

• Mutasi pada Spike (target vaksin,

potensi kegagalan vaksin yang diarahkan ke Spike)

• Mutasi pada gen target PCR: kegagalan

deteksi harus update primer PCR berkala

(Pachetti et al. J Transl Med (2020) 18:179.

3
https://doi.org/10.1186/s12967-020-02344-6)
 Pola Respon Imun
• Pasien dengan sistem imun baik
dapat “
menghilangkan”(menetralisasikan)
virus pada tahap awal penyakit

Jens Martensson
( tanpa harus membentuk banyak
antibodi).
• Dalam waktu singkat ( sebelum
antibodi banyak dihasilkan) berhasil
sembuh

Setelah 2 minggu Antibodi Terbentuk sel memori,

Pada awal penyakit
mencapai puncak, bila sewaktu-waktu ada
antibodi belum banyak
berhasil ( perbaikan klinis) antigen baru akan
dibentuk
kadar akan turun membentuk antibodi
4
 COVID-19 Disease States
Fase awal
Gejala tidak spesifik:
 demam
 sakit kepala
 batuk (dengan/tanpa produksi sputum)

Jens Martensson
 anoreksia
 malaise
 nyeri otot
 sakit tenggorokan
 sesak
 kongesti hidung
 diare mual atau muntah (< SARS-CoV)

Hasan K. Siddiqi MD MSCR Mandeep R. Mehra MD MSc COVID-19 Illness in Native and Immunosuppressed States: A Clinical-Therapeutic Staging
Proposal Journal of Heart and Lung Transplantation(2020) doi: https://doi.org/10.1016/j.healun.2020.03.012
Fase Sedang COVID-19 Disease States

• Peran virus berkurang

• Inflamasi meningkat

Jens Martensson
• Pasien remaja/dewasa
dengan pneumonia:
 IIa. Tanpa hypoxia
 IIb. Dengan hypoxia

Hasan K. Siddiqi MD MSCR Mandeep R. Mehra MD MSc COVID-19 Illness in Native and Immunosuppressed States: A Clinical-Therapeutic Staging
Proposal Journal of Heart and Lung Transplantation(2020) doi: https://doi.org/10.1016/j.healun.2020.03.012
 Fase Hiperinflamasi
COVID-19 Disease States
Fase Berat
• Hiperinflamasi  cytokine storm
 CRP, D-Dimer, Pro-calcitonin meningkat

• Pasien remaja/dewasa dengan pneumonia, disertai satu

Jens Martensson
dari:
 Frekuensi napas ≥ 30x/menit
 Distress pernapasan berat
 Saturasi O2 <93%

Fase kritis (ARDS)

‒ Baru terjadi atau perburukan dalam 1 minggu
‒ Ringan (PaO2/FiO2: 200 - ≤300 mmHg)
‒ Sedang (PaO2/FiO2: 100 - ≤200 mmHg)
‒ Berat (PaO2/FiO2: ≤100 mmHg)
Hasan K. Siddiqi MD MSCR Mandeep R. Mehra MD MSc COVID-19 Illness in Native and Immunosuppressed States: A Clinical-Therapeutic Staging
Proposal Journal of Heart and Lung Transplantation(2020) doi: https://doi.org/10.1016/j.healun.2020.03.012
Update Kajian
Penggunaan
Hidroksiklorokuin,
Klorokuin, Oseltamivir,

Jens Martensson
Favipiravir, dan
Remdesivir pada Covid-
19

PERDAFKI-Oktober 2020 8
Hidroksiklorokuin dan Klorokuin
 Mekanisme Kerja:
Klorokuin bekerja pada tahap awal infeksi dengan menghambat masuknya virus ke dalam sel inang.
Hidroksiklorokuin melalui hambatan fusi dan uncoating virus, alkalisasi lisosomal, interaksi dengan
reseptor ACE2, dan sebagai imunomodulator

Jens Martensson
 Farkin:
A: oral
D: jaringan ( hati, limpa, ginjal, paru, otak, sumsum tulang belakang)
60 % terikat protein Plasma
Kadar puncak 3-5 jam
M: metabolit aktif Desetilklorokuin dan Bisdesetilklorokuin olh enz CYP2C8, CYP3A4, CYP2D6
E: Urin

Vinetz JM. Chemotherapy of Malaria. In: Brunton LL, Danfan RH, Knollmann BJ,
editors. Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics 13th ed.
New York: McGraw-Hill Company. 2018.p.976-83 9
Hidroksiklorokuin dan Klorokuin ...
• Pada beberapa uji klinik berskala besar- tidak menunjukkan manfaat lebih besar dari
perawatan standar dalam menurunkan angka kematian, mempercepat perbaikan gejala, maupun
mencegah perburukan pada pasien COVID-19 yang dirawat.
• RECOVERY Trial pada awal Juni 2020 menghentikan partisipasi kelompok HCQ karena
tidak mendapatkan bukti manfaatnya.
• WHO pada Juli 2020 menghentikan kelompok HCQ karena tidak mendapatkan bukti

Jens Martensson
manfaatnya
• Kajian PERDAFKI: tidak direkomendasikan dalam pelayanan dan uji klinik

1. Tang W, Cao Z, Han M, Wang Z, Chen J, Sun W, et al. http://dx.doi.org/10.1136/bmj.m1849

2. Ullah W, Abdullah HM, Roomi S, Sattar Y, Almas T, Gowda SN, et al. : https://doi.org/10.14740/jocmr4233
3. Cavalcanti AB, Zampieri FG, Rosa RG, Azevedo LCP, Veiga VC, Avezunm A, et al. https://www.ncbi. nlm.nih.gov/pubmed/32706953
4. Borba MGS, Val FFA, Sampaio VS, Alexandre MAA, Melo GC, Brito M, et al. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32339248.
5. Cochrane France. Targeted update: Safety and efficacy of hydroxychloroquine or chloroquine for treatment of COVID-19
6. Horby P, Mafham M, Linsell L, Bell JL, Staplin N, Emberson JR, et
al..https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.07.15.20151852v1
7. RECOVERY Trial n.d. https://www.recoverytrial.net/news/statement-from-thechief-investigators-of-the-randomised-evaluation-of-
covid-19-therapy-recoverytrial-on-hydroxychloroquine-5-june-2020-no-clinical-benefit-from-use ofhydroxychloroquine-in-
hospitalised-patients-with-covid-19.
8. WHO Solidarity Trial Consortium, Pan H, Peto R, Karim QA, Alejandria M, Restrepo AMH, Garcia CH, et al.
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.10.15.20209817v1.doi: https://doi.org/10.1101/2020.10.1 5.20209817 10
 Oseltamivir

 Mekanisme kerja: menghambat enzim neuraminidase virus influenza yang berperan dalam
melepaskan virus-virus baru hasil replikasi di dalam sel terinfeksi sehingga dapat menginfeksi sel-
sel lain.
 Farkin:

Jens Martensson
A: Oral, Bioavaibilitas 74-85%
D: paru, trakea, mukosa
Waktu paruh eliminasi 6-16 jam
42% berikatan dengan protein plasma
M: dikonversi menjasi metabolit aktif ( Oseltamivir Karbosilat) oleh enz. enterase di hati
E: Urin

1. Acosta PE. Antiviral Agents (Nonretroviral). In: Brunton LL, Danfan RH, Knollmann BJ, editors. Goodman & Gilman’s the
Pharmacological Basis of Therapeutics 13th ed. New York: McGraw-Hill Company. 2018.p.1105-16.
2. Acosta PE. Antiviral Agents (Nonretroviral). In: Brunton LL, Danfan RH, Knollmann BJ, editors. Goodman & Gilman’s the
Pharmacological Basis of Therapeutics 13th ed. New York: McGraw-Hill Company. 2018.p.1105-16.
11
 Oseltamivir...
 Wabah COVID-19 di China awal terjadinya bersamaan dengan puncak musim Influenza
sehingga oseltamivir digunakan secara empiris sampai SARS-CoV-2 teridentifikasi.

 Kajian PERDAFKI: Kecuali ada bukti terjadi infeksi virus influenza. Oseltamivir tidak
direkomendasikan untuk tatalaksana pasien COVID 19 karena sampai saat ini tidak
didapatkan bukti dari studi RCT dengan kualitas baik menunjukkan bahwa obat ini

Jens Martensson
bermanfaat dan aman

Tan Q, Duan L, Ma Y, Wu F, Huang Q, Mao K, et al. https://doi.org/10.1016/j.bioorg.2020.104257

12
Favipiravir
o Mekanisme Kerja :
Favipiravir adalah prodrug yang mengalami ribosilasi dan fosforilasi intraseluler menjadi bentuk
aktif favipiravir-RTP kemudian berikatan dengan dan menghambat RNA- dependent RNA
polymerase (RdRp) virus, mengakibatkan hambatan transkripsi dan replikasi genom virus.
o Farkin:

Jens Martensson
A: Oral
D: luas di dalam tubuh termasuk trakea dan paru
waktu paruh 2-5,5 jam
54% terikat protein plasma
M: dikonversi metabolit aktif ( Favirapir -RTP) oleh enzim Aldehyde Oxidase (AO) di
hati
E: urin

1. Pharmaceuticals and Medical Devices Agency.Evaluation of Avigan Tablet 200 Mg.; 2014.
2. Dong L, Hu S, Gao J. doi:10.5582/ddt.2020.010

13
Favipiravir...

• Kajian efikasi pada pasien Covid-19 belum kuat masih perlu dukungan bukti
dari RCT dengan sampel lebih besar. Saat ini efek samping yang timbul
umumnya ringan-sedang dan hilang setelah obat dihentikan.

Jens Martensson
• Kajian PERDAFKI: kurang direkomendasikan untuk tatalaksana pasien COVID-
19 di Indonesia dalam pelayanan tetapi dapat dipertimbangkan dalam kerangka
uji klinik

1. Cai Q, Yang M, Liu D, Chen J, Shu D, Xia J, et al. https ://doi.org/10.1016/j.eng.2020.03.007.

2. Chen C, Zhang Y, Huang J, Yin P, Cheng Z, Wu J, et al. https ://doi.org/10.1101/2020.03.17.20037 432.
3. Lou Y, Liu L, Qiu Y. https ://doi. org/10.1101/2020.04.29.20085 761.
4. Ivashchenko AA, Dmitriev KA, Vostokova NV, Azarova VN, Blinow AA, Egorova AN, et al. https
://doi.org/10.1093/cid/ciaa1 176
14
 Remdesivir (prodrug adenosin nukleotida)

 Mekanisme kerja: Remdesivir bekerja sebagai penghambat RNA dependent RNA polymerase
(RdRp). RdRp adalah komplek protein virus SARS-CoV-2 yang digunakan untuk replikasi
genom
 Farkin:

Jens Martensson
A: Bioavaibilitas 100% dengan pemberian Intravena
D: didistribusikan ke dalam sel,
ikatan protein yang moderat dengan fraksi obat yang bebas adalah 12,1 %
waktu paruh 69 menit.
M : dimetabolisme oleh CYP2C8, CYP2D6, CYP3A4 dan dimediasi oleh aktivitas
hidrolase untuk membentuk metabolit aktif yaitu remdesivir trifosfat
E: 74% di urin, 18 % di feses.

Antinori S, Cossu MV, Ridolfo AL, et al. Pharmacol Res 2020;158:104899.

Wang Y, Zhang D, Du G, et al. . Lancet 2020;395:1569–78.
15
 Remdesivir....

• Uji klinik oleh Beigel et al yang mencakup 541 subyek kelompok remdesivir vs
521 placebo, mayoritas dengan sakit berat, menunjukkan manfaat signifikan
remdesivir memperpendek masa penyembuhan khususnya pada pasien COVID-

Jens Martensson
19 yang dirawat dengan skor baseline 5 (memerlukan suplementasi oksigen)
akan tetapi analisis sementara Solidarity Trial yang mencakup 2750 subyek
kelompok remdesivir tidak menunjukkan manfaat tersebut. Efek samping
remdesivir yang tersering adalah mual dan sakit kepala. Remdesivir umumnya
dapat ditoleransi baik, akan tetapi beberapa laporan kejadian tidak diinginkan
hepatotoksisitas dan acute kidney injury

1. Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, Mehta AK, Zingman BS, Kalil AC, et al. doi: 10.1056/NEJMoa2007764
2. Wang Y, Zhang D, Du G, et al. Lancet 2020;395:1569–78
3. Spinner CD, Gottlieb RL, Criner GJ, Lopez JRA, Cattelan AM, Viladomiu AS, et al. doi:10.1001/jama.2020.16349 16
Imunitas tubuh
• Imunitas Natural / innate immunity : untuk menghambat masuknya
mikroorganisme serta untuk mengeluarkan mikroorganisme yang
berhasil masuk ke dalam jaringan secara cepat. Komponen tdd sel

Jens Martensson
epitel dan sel Fagosit
• Imunitas adaptif/ adaptive immunity : untuk menghadapi
mikroorganisme yang berhasil menembus ke jaringan tubuh.
Komponen tdd sel B dan sel T limfosit.

17
Istilah HERD
IMMUNITY
• Herd artinya Kelompok
• Immunity artinya Kekebalan

Jens Martensson
• Definisinya adalah kondisi ketika
sebagian besar orang dalam suatu
kelompok telah memiliki
kekebalan terhadap penyakit
infeksi tertentu.

• Herd Immunity tercapai jika

timbul kekebalan pada > 70%
komunitas.

18
 Vaksinasi
 Salah satu cara paling jitu untuk mencegah penyakit infeksi.
 Mekanisme pembuatan vaksinasi COVID-19,
Virus dilemahkan, Inaktivasi virus, replikasi viral vektor, non replikasi
viral vektor, vaksin DNA, vaksin RNA, sub unit protein, partikel

Jens Martensson
menyerupai virus
 Di Indonesia penelitian fase 3, selesai akhir januari
 Efektivitas
Synovac : 65.3%
Synopharm 67%
Moderna 90 %

19
Data Khasiat &Keamanan Vaksin Corona
• Uji klinis Fase 1 dan 2 di Tiongkok
Imunogenisitas: presentase subjek yang
seropositive ( jumlah subjek yang memiliki
antibodi setelah penyuntikan vaksin) setelah 6
bulan pemberian dosis kedua sekitar 77,97%
• Uji klinik fase 3 di Indonesia, Brasil, Turki
 Indonesia
Imunogenisitas: respon imun yang masih
baik hingga seroconversion dalam 14 hari
Jens Martensson
paska suntikan kedua adalah 97,48%
Efikasi vaksin 65,3%
 Turki dan Brasil
Efikasi vaksin di Turki : 91,25%
Efikasi vaksin di Brasil : 78%
20
Keamanan
• Uji pada hewan dan uji klinik pada manusia • Efek samping yg dilaporkan :
fase 1,2, interm di Indonesia, Turki, Brasil ( >  lokal : nyeri ditempat suntikan, kemerahan,
10.000 subjek) secara keseluruhan vaksin pembengkakan, gatal, menurunnya sensasi
aman dan warna kulit lebih pudar

Jens Martensson
 Sistemik : demam, nyeri otot, rasa lelah,
mual, muntah dan sakit kepala.

21
Jens Martensson
22
Plasma Konvalesen
Plasma dari pasien yang telah

Jens Martensson
sembuh COVID-19 diduga
memiliki efek terapeutik karena
memiliki antibodi terhadap
COVID-19

23
Peran Terapi Plasma
konvalesen:
1. Antivirus
2. Imunomodulator

Jens Martensson
24
 Kemampuan Plasma Konvalesen?

Saat ini belum ada Teknologi yang tersedia

(Gold standard: PRNT)

Jens Martensson
• Belum tahu:

o Mengandung antibodi spesifik/non spesifik?

o Berapa titernya?

 Non-spesifik & titer rendah -> non-neutralizing

 DONOR
Convalescent Plasma in COVID-19:The Dutch ConCOVID
Randomized Controlled Trial Halted for Re-design

Around 60% of the donors had antibody titers less than 1:320, which could be linked to the fact that
most of them had a substantially milder disease episode. This again provides support to the hypothesis

Jens Martensson
that a more severe course of the disease is linked to a better antibody response, although without
more evidence this is just yet another conjecture.

The CONCOVID team also raises the uncomfortable uncertainty around the titer at which plasma
therapy would produce clinically significant results in plasma recipients, given the volume of
distribution. They suggest that screening patients for antibody response prior to initiating plasma
therapy could be a potential way forward. Donors should be selected from patients who survived a
severe episode of COVID-19

Gharbharan, July 2020

26
 DONOR

Jens Martensson
• Plasma from asymptomatic
individuals had lower IgG that
symptomatic group
• Asymptomatic individuals became
seronegative faster in the early
convalescent phase
 DONOR

• Neutralising antibody titres did not differ

between the two trial arms despite the
transfusion of convalescent plasma.
• Participants had higher antibody positivity
and median neutralising antibody titres than

Jens Martensson
the donors of convalescent plasma
• The difference in age and severity of illness
between participants, with donors being
younger and having milder disease, could
have driven this difference.
• Potentially no benefit of convalescent
plasma collected from young survivors of
mild covid-19 and administered to elderly
patients with moderate or severe disease
who have a robust antibody response

28
Agarwal, Oktober 2020,doi: 10.1136/bmj.m3939|BMJ 2020;371:m3939
 PASIEN
COVID 19

Jens Martensson
Need study on less-severe disease
 Pei2020_Convalescent Plasma to Treat COVID-19: Chinese Strategy and
PASIEN COVID 19
Experiences

Jens Martensson
• the infusion dose is 200-500ml (4-5ml/kg)
• in order to save medical resources and reduce the transmission of infection, it is advisable to use convalescent
plasma treatment on patients with long-term (more than 4 weeks) positive nucleic acid test of novel coronavirus.
Ye (2020) Journal of Medical Virology
Treatment with convalescent plasma
for COVID-19 patients in Wuhan,
China

Earlier CP is better

Jens Martensson
PASIEN
COVID 19
Catat dan perhatikan!
Ko-morbiditas

Jens Martensson
 Jens Martensson
Catat dan perhatikan!
Ko-morbiditas
Kesimpulan
 Obat Covid -19 sedang dilakukan pengembangan uji klinik agar
dapat menekan pandemi seperti vaksinasi dan terapi plasma.
 Khusus terapi plasma ini masih dalam pengujian tahap EFIKASI
belum dimasukkan protap terapi covid-19 karena penyeleksian

Jens Martensson
penyintas covid -19 bukan “Mild” dan saat pemberian pada
pasien derajat sedang – mengarah ke berat ( belum memasuki
fase KRITIS)

34