PENGARUH PAGET 'S PENYAKIT DARI TULANG ( osteitis deformans ) pada

perkembangan PROSTAT KANKER TULANG METASTASIS

LATAR BELAKANG : Pasien dengan kanker prostat cenderung meninggal karena metastase
tulang . Sampai saat ini , tidak ada bukti telah menunjukkan bahwa penyakit Paget tulang
( PDB ) mempengaruhi perkembangan metastasis tulang atau kelangsungan hidup secara
keseluruhan dari pasien dengan kanker prostat .
METODE : Kami mencari database pasien kami untuk orang-orang yang telah disajikan
dengan kanker prostat dan PDB antara Juni 1993 dan Maret 2009, dan mengidentifikasi
pasien kontrol yang terbaik - cocok menurut tahap , kelas , usia , tanggal diagnosis ,
pengobatan , dan ras .

HASIL : Di antara 1.346 pasien penderita kanker prostat didiagnosis sebelum 2008, 15
dikonfirmasi untuk memiliki komorbiditas PDB . Dua puluh enam diidentifikasi dari
pencarian penagihan kelembagaan . Termasuk 41 kontrol terbaik - cocok , total populasi
penelitian kami adalah 82 pasien . Dalam analisis Kaplan - Meier , kami memperkirakan kali
median dari diagnosis kanker prostat untuk metastasis tulang menjadi 21,5 tahun bagi mereka
dengan PDB dan 9,4 tahun untuk mereka yang tidak PDB ( P¼0.044 ) . Median kali
kelangsungan hidup secara keseluruhan adalah 11,8 dan 9,2 tahun untuk dua kelompok ,
masing-masing ( P¼0.008 ) .

KESIMPULAN : Untuk pertama kalinya , kami telah memperoleh bukti bahwa pasien
dengan kanker prostat dan PDB telah menunda waktu untuk metastase tulang dan
meningkatkan kelangsungan hidup secara keseluruhan dibandingkan pasien dengan kanker
prostat saja .

kanker prostat menampilkan kemampuan luar biasa untuk bermetastasis ke tulang .

Lebih dari 80 % dari pasien yang tidak sembuh dari kanker prostat mereka akan
mengembangkan metastasis tulang klinis . Dalam sebagian besar pasien ini , metastasis
terbatas atau didominasi melibatkan kerangka ( Tu dan Lin , 2008; Tu et al , 2010) .
Tulang metastasis mungkin menjadi faktor prognostik paling penting bagi penderita
kanker prostat , karena metastasis cenderung menyebabkan melemahkan gejala seperti nyeri ,
patah tulang , dan pelampiasan saraf , yang kinerja pasien kompromi ' dan kualitas hidup .
Secara umum , jumlah metastasis tulang dan waktu untuk perkembangannya menentukan
hasil klinis pasien . Dengan demikian , pada pasien dengan kanker prostat luas bahwa cepat
berkembang menjadi metastase tulang , ia cenderung memiliki perjalanan klinis fulminan ,
sedangkan kanker prostat dengan tertunda , minimal, atau metastasis tulang stabil cenderung
memiliki jalan yang lebih lamban .
Sebuah tanda dari kanker prostat metastase tulang adalah bahwa hal itu sangat
osteoblastik . Tidak hanya ada kedekatan khusus kanker prostat untuk tulang , ada juga
interaksi yang unik antara sel-sel kanker prostat dan osteoblas . Pemahaman yang lebih baik
dari lingkungan mikro tulang dan bagaimana hal itu mempengaruhi interaksi ini dapat
membantu kita menjelaskan biologi kompleks kanker prostat dan menyusun strategi
ditingkatkan untuk pengobatannya .
Penyakit Paget tulang ( PDB ) , juga dikenal sebagai deformans osteitis atau deformans
osteodystrophia , adalah yang paling sering gangguan metabolik tulang kedua setelah
osteoporosis , mempengaruhi orang yang lebih tua dari 55 tahun . Prevalensi PDB pada pria
keturunan Eropa dan lebih tua dari 55 tahun adalah 2,5 % ( Cooper et al , 1999) . Etiologi
PDB mungkin berhubungan dengan penyebab genetik atau virus , antara lain. Penyakit tulang
Paget adalah gangguan kronis di mana kerusakan dan pembentukan tulang yang terkena
berlebihan mengakibatkan tulang diperbesar dan cacat . turnover tulang meningkat terlihat
pada PDB diprakarsai oleh osteoklas diaktifkan , yang menyebabkan osteolisis ditingkatkan ,
diikuti dengan perekrutan osteoblas , yang menyediakan pembentukan tulang kompensasi
tapi tidak teratur .
Sampai saat ini , untuk pengetahuan kita , hubungan antara PDB dan kanker prostat
belum diselidiki . Sangat menarik bahwa meskipun kedua kanker prostat dan PDB relatif
umum pada pria lanjut usia , hal ini jarang terjadi untuk menemukan orang-orang dengan
kedua penyakit . pengamatan klinis kami kasus yang jarang terjadi , bagaimanapun,
menunjukkan bahwa pasien kanker prostat dengan komorbiditas PDB memiliki insiden
penurunan metastasis osteoblastik . Mereka cenderung mengalami perjalanan klinis yang
lebih lamban , dengan penundaan dalam pengembangan progresif , metastasis tulang gejala .
Jika pengamatan ini terbukti benar , itu akan menunjukkan bahwa modifikasi lingkungan
mikro tulang yang disebabkan oleh hasil PDB dalam perkembangan tertunda kanker prostat
untuk metastasis tulang .
Dalam studi cocok - kontrol retrospektif ini , kami meneliti kemungkinan pengaruh dari
PDB pada perkembangan kanker prostat pada tulang dengan membandingkan waktu
kelangsungan hidup pria dengan kanker prostat dengan dan tanpa PDB .

PASIEN DAN METODE

populasi pasien
Penelitian ini ( DR11-0194 ) telah disetujui oleh dewan peninjau kelembagaan The
University of Texas MD Anderson Cancer Center . Kami mengidentifikasi 1.346 pasien
berturut-turut yang telah dievaluasi oleh salah satu ahli onkologi medis ( S - MT ) baik
sebagai pasien baru atau melihat untuk konsultasi di klinik Genitourinari Onkologi Medis di
MD Anderson Cancer Center selama periode dari 1 Juni 1993 melalui 31 Maret 2009. Di
antara pasien yang didiagnosis sebelum Januari 2008, 15 dikonfirmasi untuk memiliki
komorbiditas PDB . Dengan mencari data penagihan institusional kami untuk ' osteitis
deformans ' menggunakan kode ICD 731,0 , kami mengidentifikasi tambahan 26 pasien
dengan kanker prostat dan PDB , yang telah dievaluasi selama sama
periode tetapi oleh ahli kanker yang berbeda . Dengan demikian , total populasi kami dalam
kelompok Paget adalah 41 .

desain penelitian
Dari database pasien yang sama , 41 pasien diidentifikasi sebagai kontrol ( yaitu, kelompok
non - Paget ) . Mereka cocok untuk pasien studi sesuai dengan kriteria berikut pada saat
diagnosis , dalam urutan prioritas : ( 1 ) tahap : pementasan lebih akurat dalam kasus bedah ;
Oleh karena itu , pasien dicocokkan menurut prostatektomi atau terapi radiasi . Untuk tahap
D0 , kami memperhitungkan prostate-specific antigen ( PSA ) konsentrasi dan terapi lokal .
Untuk tahap D1 , kami dibedakan antara penyakit radiografi dan mikroskopis ( setelah diseksi
kelenjar getah bening ) . Untuk tahap D2 , kami menentukan beban metastase tulang , yaitu,
lesi vsX6 o6 pada pemindaian tulang ; ( 2 ) nilai: skor Gleason ; ( 3 ) usia ; ( 4 ) tanggal
diagnosis . Kedua pasien dan kontrol dikeluarkan dari penelitian jika mereka juga dikenal
memiliki salah satu dari berikut :
( 1 ) A keganasan sekunder yang mengancam jiwa ( misalnya , keganasan hematologis ,
seperti leukemia atau limfoma , keganasan gastrointestinal , seperti kolorektal , lambung ,
atau kanker pankreas , kanker paru-paru , melanoma , metastasis karsinoma sel ginjal ;
urothelial karsinoma invasif ) yang bisa mempengaruhi harapan hidup mereka . Pengecualian
untuk kriteria eksklusi ini adalah diagnosa karsinoma dangkal transisi sel kandung kemih ,
kanker kulit non - melanomatous , kanker stabil atau malas seperti karsinoma tiroid , lokal
karsinoma sel ginjal , atau kanker apapun yang tidak terulang for45 tahun setelah
pengobatan .
( 2 ) Karsinoma sel kecil atau sarkoma prostat .
( 3 ) gagal jantung kongestif dengan ventrikel kiri fraksi ejeksi O40 % .
( 4 ) catatan medis yang tidak memadai . kriteria ini tergolong pasien internasional , untuk
siapa follow -up sering terbatas karena berbagai alasan .

Untuk dimasukkan , pasien dengan PDB harus memiliki penyakit radiografi dikonfirmasi .
Kami mendokumentasikan tanggal diagnosis kanker prostat sebagai tanggal laporan
patologi , dan tanggal diagnosis kanker prostat metastasis tulang sebagai tanggal laporan
radiologi . Kalau saja tahun itu tersedia , kami menggunakan 1 Januari, dan jika hanya tahun
dan bulan yang tersedia , kami menggunakan 1 untuk hari bulan . Kami kemudian dihitung
baik sesuai usia dan skor usia disesuaikan Charlson komorbiditas ( Charlson et al , 1987)
untuk pasien sekitar waktu diagnosis awal mereka atau pengobatan , atau selama evaluasi
pertama mereka di MD Anderson Cancer Center . Untuk menentukan tanggal pasti kematian ,
kami menggunakan dokumen yang dipindai dalam database ClinicStation kami atau Jaminan
Sosial Kematian Indeks ( http://ssdi.rootsweb.ancestry.com/ ) .

Waktu untuk metastasis tulang dan waktu kelangsungan hidup secara keseluruhan
didefinisikan sebagai kali dari tanggal diagnosis kanker prostat pada tanggal metastasis
tulang dan kematian . Jika pasien tidak memiliki metastasis tulang atau masih hidup , kami
menggunakan tanggal saat ini .

analisis statistik
Kami menghitung perbedaan antara Paget dan kelompok non - Paget dengan menggunakan
w2 -test , paired t -test , dan Wilcoxon rank - sum test . Kami juga melakukan tes log - rank ,
analisis Kaplan - Meier , dan Fine- Gray bersaing analisis risiko untuk menentukan perbedaan
waktu untuk pengembangan metastasis tulang dan waktu kematian antara kedua kelompok .
Faktor risiko (misalnya , usia, ras , Gleason kelas , panggung pada saat diagnosis , PDB , skor
Charlson , dan penggunaan bifosfonat ) dianalisis dengan menggunakan analisis regresi Cox
multivariat . Fine- Gray bersaing analisis risiko dilakukan dengan menggunakan R paket
statistik ( Versi 2.13.0 , The R Yayasan statistik Computing ) , dan semua analisis statistik
lainnya dilakukan dengan menggunakan SPSS versi 17.0 ( SPSS , Cary , NC , USA ) dan
SigmaPlot versi 11.0 ( Systat , Chicago , IL , USA ) perangkat lunak dengan tes dua sisi ,
dengan P - nilai p0.05 dianggap
signifikan secara statistik .
HASIL
Karakteristik dasar pasien ditunjukkan pada Tabel 1. kelompok-kelompok non - Paget Paget
dan baik cocok untuk usia , stadium penyakit , dan skor Gleason . Skor komorbiditas
Charlson dasar ( disesuaikan dan disesuaikan untuk usia ) secara statistik tidak berbeda secara
signifikan antara kedua kelompok . Ada lebih banyak pasien Hitam dalam kelompok Paget
( P¼0.096 , w2 -test ) . Konsentrasi PSA awal adalah sedikit lebih tinggi dalam kelompok
non - Paget , meskipun perbedaan itu tidak signifikan secara statistik ( P¼0.25 , Wilcoxon
rank - sum test ) . nomor yang sama dari kedua kelompok telah menjalani terapi lokal
definitif , yaitu , operasi, radiasi , atau brachytherapy . pasien lebih dalam kelompok kontrol
non - Paget telah menerima kemoterapi ( data tidak ditunjukkan ) , mencerminkan fakta
bahwa kanker prostat mereka telah cenderung untuk kemajuan dan mereka diperlukan terapi
lebih agresif untuk mengontrol dan / atau untuk meringankan gejala mereka .

Enam pasien dikeluarkan dari kolam PDB untuk analisis , karena mereka telah
mengembangkan osteosarcoma ( n¼1 ) , kanker paru-paru ( n¼1 ) , limfoma ( n¼2 ) ,
karsinoma sel ginjal ( n¼1 ) , atau kanker pankreas ( n¼1 ) . Pasien berikut dikeluarkan dari
kolam kontrol cocok untuk komorbiditas berikut yang aktif pada saat evaluasi dan bisa
mempengaruhi kelangsungan hidup secara keseluruhan pasien : karsinoma sel kecil ( n¼10 ) ,
sarkoma ( n¼2 ) , leukemia atau limfoma ( n¼15 ) , paru-paru atau kanker kepala dan leher
( n¼18 ) , keganasan gastrointestinal ( n¼18 ) , melanoma atau kanker sel Merkel ( n¼4 ) ,
sel ginjal atau karsinoma adrenocortical ( n¼4 ) , karsinoma urothelial ( n¼3 ) , karsinoma
payudara ( n¼1 ) , dan karsinoma tiroid ( n¼1 ) . Juga dikecualikan adalah mereka yang
memiliki riwayat jantung kongestif berat
kegagalan ( n¼7 ) atau tidak memadai catatan medis atau patologi ( n¼15 ) .

Distribusi PDB ( 5 melibatkan tengkorak , klavikula , atau humerus ; 27 yang melibatkan

tulang belakang dan / atau panggul , dan 9 yang melibatkan femur , tibia , atau calcaneous )
tidak sesuai dengan yang metastase tulang yang terjadi dimuka atau dikembangkan kemudian
, kecuali untuk satu pasien yang memiliki didokumentasikan ' terbakar habis ' PDB
melibatkan L3 , yang kemudian ditampilkan ke pelabuhan metastasis kanker biopsyproven
prostat . Di berbagai kali selama kursus penyakit , enam pasien dengan PDB menerima terapi
bifosfonat ( empat dengan asam zoledronic , satu dengan asam pamidronic , dan satu dengan
asam risedronic ) dan tiga pasien dalam kelompok kontrol menerima pengobatan untuk
kesehatan tulang ( dua dengan asam zoledronic dan satu dengan teriparatid ) .

analisis univariat waktu untuk metastasis tulang dan kelangsungan hidup secara keseluruhan
dilakukan dengan menggunakan Kaplan-Meier metode dan kehidupan tabel untuk PDB
faktor (yang Paget vs kelompok non-Paget).
Gambar 1 menunjukkan kurva Kaplan-Meier dari waktu dari diagnosis kanker prostat dengan
waktu deteksi metastasis tulang pada kelompok Paget dan non-Paget. Ada 15 peristiwa
metastasis tulang pada kelompok Paget dan 22 peristiwa dalam kelompok non-Paget.
Diperkirakan kali median dari diagnosis untuk metastasis tulang yang 21,5 dan 9,4 tahun
untuk masing-masing kelompok non-Paget, Paget dan. perbedaan yang signifikan secara
statistik (P¼0.044, log-rank test). Dalam format yang sama, Gambar 2 menunjukkan
perbedaan dalam kelangsungan hidup secara keseluruhan pasien dengan komorbiditas PDB
dan dari mereka yang tidak. Ada 14 kematian dalam kelompok Paget dan 25 kematian dalam
kelompok non-Paget. Diperkirakan median kali kelangsungan hidup secara keseluruhan 11,8
dan 9,2 tahun untuk Paget dan kelompok non-Paget, masing-masing; perbedaan ini.

juga bermakna secara statistik ( P¼0.008 , log - rank test) . Seperti kematian pada pasien
kanker prostat tanpa metastasis tulang akan mencegah terjadinya metastasis tulang pada
pasien , peristiwa kematian tanpa metastasis tulang akan bersaing dengan peristiwa terjadinya
metastasis tulang . Oleh karena itu , kami melakukan Fine- Gray bersaing analisis risiko
untuk mengecualikan pengaruh kematian tanpa metastasis tulang pada kejadian kumulatif
dari metastasis tulang ( Gambar 3 ) . Kami menemukan bahwa PDB secara signifikan
menunda terjadinya metastasis tulang dibandingkan dengan non - Paget kelompok kontrol
( P¼0.030 ) , sedangkan tidak ada perbedaan yang signifikan dalam kejadian kumulatif
kematian tanpa metastasis tulang antara kedua kelompok ( P¼0.994 ) .

Kami menggunakan pemodelan regresi Cox multivariat untuk menguji dampak dari PDB
sementara mengendalikan faktor yang diketahui mempengaruhi acara hasil. Faktor-faktor
dalam model ditentukan secara apriori. Usia saat diagnosis kanker prostat, Black ras,
penyakit lanjut (stadium 3 atau lebih tinggi), skor Gleason tinggi (8 atau lebih tinggi), dan
komorbiditas (yang diukur dengan usia-disesuaikan Charlson skor komorbiditas) yang faktor
yang mempengaruhi kelangsungan hidup secara keseluruhan dikenal. Aktif PDB sering
diobati dengan terapi bifosfonat dan bifosfonat dapat mempengaruhi metastasis tulang, terapi
bifosfonat juga masuk ke dalam persamaan. Untuk
waktu antara diagnosis kanker prostat dan pengembangan metastasis tulang, Cox hasil
pemodelan menunjukkan bahwa penyakit stadium 3 atau lebih tinggi dan PDB adalah
prediktor signifikan secara statistik dari waktu untuk mengembangkan metastasis tulang
(Tabel 2a). Evaluasi yang sama untuk hubungan antara faktor-faktor yang sama dan waktu
kelangsungan hidup secara keseluruhan mengungkapkan bahwa usia saat diagnosis, penyakit
stadium 3 atau lebih tinggi dan PDB adalah prediktor signifikan dari keseluruhan
kelangsungan hidup (Tabel 3a). Namun, ukuran sampel dalam set data kami kecil; untuk
mengurangi potensi bahaya overfitting model Cox dan berakhir dengan hasil yang palsu,
kami juga memeriksa model Cox alternatif dengan empat faktor. Untuk waktu antara
diagnosis kanker prostat dan pengembangan metastasis tulang, penyakit stadium 3 atau lebih
tinggi dan PDB secara statistik prediktor signifikan, namun tumor grade dan penggunaan
bifosfonat tidak (Tabel 2b). Untuk kelangsungan hidup secara keseluruhan, penyakit stadium
3 atau lebih tinggi dan PDB adalah prediktor signifikan, namun tumor kelas dan usia
disesuaikan Charlson komorbiditas tidak (Tabel 3b). Oleh karena itu, PDB adalah prediktor
kuat dari tertunda metastasis tulang dan meningkatkan kelangsungan hidup secara
keseluruhan.

Dari catatan , 4 dari 14 pasien dengan PDB yang meninggal tidak pernah dikembangkan
metastasis tulang . Delapan dari 14 pasien ini dikembangkan metastasis visceral ( dalam paru-
paru atau hati ) atau penyakit lokal lanjut ( yang melibatkan kandung kemih , rektum , atau
penis , menyebabkan hematuria atau perineum nyeri , atau membutuhkan pengalihan
kemih ) . Demikian pula , 4 dari 25 pasien tanpa PDB yang meninggal tidak mengembangkan
metastasis tulang . Enam dari 25 pasien ini dikembangkan metastasis visceral atau penyakit
lokal lanjut .
DISKUSI
Hasil dari studi kasus - kontrol cocok ini memberikan bukti untuk pertama kalinya , untuk
pengetahuan kita , bahwa komorbiditas PDB memiliki efek menguntungkan pada waktu
kelangsungan hidup secara keseluruhan dari pasien dengan kanker prostat ( 11,8 tahun ,
kelompok Paget , vs 9,2 tahun , non kelompok Paget , P¼0.008 ) . Bahwa peningkatan
diamati dalam waktu kelangsungan hidup secara keseluruhan konsisten dengan temuan kami
bahwa waktu dari diagnosis kanker prostat untuk pengembangan metastasis tulang lebih
panjang pada pasien yang memiliki kedua penyakit .

Kami menyadari bahwa waktu kelangsungan hidup kanker tertentu, tidak secara keseluruhan
waktu kelangsungan hidup , akan menjadi titik akhir lebih dalam penelitian ini , tapi itu tidak
mungkin untuk mendapatkan informasi bahwa karena rincian lengkap penyebab kematian
yang tidak tersedia dalam catatan medis . Mengingat bahwa banyak pasien dengan PDB
kemungkinan meninggal karena penyebab yang tidak terkait dengan kanker mereka , kami
berharap bahwa waktu kelangsungan hidup kanker khusus mereka akan lebih lama dari waktu
kelangsungan hidup mereka secara keseluruhan . Dengan demikian , kami percaya bahwa
hasil yang dilaporkan di sini benar-benar bisa meremehkan waktu survival kanker - spesifik
pasien kanker prostat dengan PDB . Ini akan menjelaskan gabungan dari kurva survival
setelah 10 tahun pada Gambar 2 .

Perbedaan antara metastasis tulang kanker prostat dan PDB adalah halus dalam beberapa
kasus dan diperlukan konfirmasi oleh ahli radiologi yang berpengalaman . Memang benar
bahwa waktu studi radiografi dapat mempengaruhi waktu antara diagnosis kanker prostat dan
metastasis tulang , tetapi kemungkinan menemukan lesi tulang baru pada scan tulang ketika
konsentrasi PSA meningkat akan sama untuk kedua kelompok . Oleh karena itu ,
kemungkinan bahwa setiap lead-time Bias disukai kedua kelompok dalam penelitian ini
adalah rendah . Bahkan , orang akan berharap bahwa perhatian dan pengawasan yang
dihasilkan dari identifikasi kelainan tulang di PDB akan menyebabkan bias terhadap pasien
dengan PDB untuk deteksi dini metastasis tulang kanker prostat .

Adalah penting bahwa pasien dalam dua kelompok baik cocok untuk usia saat diagnosis ,
stadium penyakit , Gleason kelas , terapi awal , dan Charlson skor komorbiditas . Meskipun
konsentrasi PSA awal adalah sedikit lebih tinggi dalam kelompok non - Paget , perbedaan itu
tidak signifikan secara statistik . pasien kulit hitam cenderung pelabuhan bentuk yang lebih
agresif dari kanker prostat dibandingkan kulit putih lakukan , ( Danley et al , 1995; Clegg et
al , 2002) , dan ada lebih banyak pasien kulit hitam dalam kelompok Paget kita daripada
dalam kelompok non - Paget ( P¼0 . 096 ) , tetapi hasilnya kelangsungan hidup yang lebih
baik dalam kelompok Paget tidak dapat dipertanggungjawabkan oleh ketidakseimbangan ini .

Masih belum diketahui apa efek panggung , lokasi , atau luas PDB memiliki pada kanker
prostat . pertanyaan tambahan termasuk apakah pengobatan PDB meniadakan manfaat yang
PDB mungkin pada kanker prostat dan apakah pengobatan itu sendiri penundaan prostat
metastasis kanker tulang . Namun , data kami tidak menyarankan bahwa penggunaan
bifosfonat baik melawan atau menyebabkan efek seperti itu, karena perawatan ini adalah
praktek yang relatif baru dan sebagian besar pasien kami belajar tidak pernah menerimanya .
hasil kami menunjukkan bahwa PDB mengubah lingkungan mikro tulang dan mengganggu
perkembangan kanker prostat pada tulang . Meskipun sejumlah faktor yang terlibat dalam
perkembangan kanker prostat , tidak mungkin bahwa semua dari mereka benar-benar
memiliki efek pada metastasis tulang . Kami mengusulkan bahwa PDB menyediakan
eksperimen unik alam melalui mana kita dapat mengidentifikasi faktor-faktor yang dapat
digunakan untuk mencegah perkembangan kanker prostat ke tulang .

Hal ini masuk akal bahwa pasien dengan PDB memiliki kondisi tulang yang berbeda atau
mikro tulang yang unik yang melindungi mereka dari metastasis tulang kanker prostat .
Misalnya , 67 % dari risiko genetik untuk PDB berasal dari varian genetik dekat dengan
empat gen yang dalam beberapa cara yang terlibat dalam osteoklastogenesis : CSF1
( macrophage colony-stimulating factor ) ; OPTN ( optineurin , faktor - kappa nuklir B ( NF -
kB ) penting - modulator terkait protein polyubiquitin - mengikat) ; TM7SF4 ( DC -
STAMP , protein transmembran sel-spesifik dendritik , tuan regulator fusi osteoklas ) ; dan
TNFRSF11A ( aktivator reseptor NF - kB atau RANK ) ( Chung et al , 2010) .

Faktor lain untuk efek nyata dari PDB pada perkembangan kanker prostat mungkin
berlebihan Dickkopf-1 (DKK-1, antagonis Wnt). Dickkopf-1 terlibat dalam penyakit
osteolitik, termasuk PDB (Marshall et al, 2009), multiple myeloma (Tian et al, 2003), dan
rheumatoid arthritis (Diarra et al, 2007), di mana ia meningkatkan aktivitas osteoklastik
dengan menghambat pembentukan tulang dan merangsang kerusakan nya. Secara khusus,
osteoblas dari pasien dengan PDB overexpress DKK-1, yang mengarah ke peningkatan serum
DKK-1 konsentrasi pada pasien tersebut (Marshall et al, 2009). Kami berspekulasi bahwa
faktor tulang tertentu seperti DKK-1, yang diproduksi oleh osteoblas pagetoid, myeloma sel
plasma, dan fibroblas sinovial arthritis, menghambat perkembangan metastasis tulang kanker
prostat. Dari catatan, peningkatan DKK-1 terjadi pada awal karsinogenesis prostat; sebagai
penyakit berlangsung, DKK-1 menurun, terutama di metastasis tulang maju (Hall et al, 2008).
Penurunan ini dari DKK-1 di metastase tulang bertepatan dengan lonjakan Wnts dan
peningkatan prostatecancer- diinduksi aktivitas osteoblastik (Hall et al, 2005). Kemungkinan
besar, kelebihan dari DKK-1 di PDB antagonises aktivitas osteogenik dari Wnts. Selanjutnya,
peningkatan kadar DKK1 mungkin negatif mempengaruhi beberapa langkah penting
metastasis tulang, seperti mobilisasi, engraftment, dan proliferasi sel induk kanker prostat ke
dan di dalam sumsum tulang (Tian et al, 2003; Adams dan Scadden, 2006; Lee et al, 2011).

Hal ini menarik apakah penundaan metastasis tulang memastikan perbaikan dalam waktu
kelangsungan hidup secara keseluruhan dari pasien dengan kanker prostat. Baru-baru ini,
secara acak fase III percobaan menunjukkan bahwa denosumab tertunda metastasis tulang
dengan 3,7 bulan, namun tidak mempengaruhi kelangsungan hidup secara keseluruhan dari
pria dengan kanker prostat mengebiri-resistant (Smith et al, 2012). Saat ini, secara acak
Zoledronic asam percobaan Eropa Studi sedang dilakukan untuk menentukan apakah asam
zoledronic dapat menunda metastasis tulang pada pasien berisiko tinggi dengan kanker
prostat androgen-dependent. The denosumab antibodi monoklonal manusia sepenuhnya
khusus menghambat aktivitas osteoklastik dengan mengikat dan menonaktifkan ligan RANK.
The asam zoledronic bifosfonat juga menghambat aktivitas osteoklastik dengan mengurangi
perkembangan osteoklas dari prekursor, mengganggu penyerapan tulang setelah internalisasi
oleh osteoklas dan menginduksi apoptosis osteoklas. Oleh karena itu, kami mengantisipasi
bahwa efek dari PDB pada kanker prostat metastase tulang yang lebih kompleks dari sekadar
peningkatan osteoklastogenesis atau kegiatan osteoklastik pada tulang.

Penelitian lebih lanjut perlu dilakukan untuk mengkonfirmasi hasil awal dari studi
retrospektif eksplorasi kami . Idealnya , kami akan melakukan uji klinis prospektif untuk
memvalidasi hasil kami . Namun, mengingat kelangkaan pasien yang memiliki kanker prostat
dengan komorbiditas PDB , umur panjang relatif dari pasien ini , dan logistik dan biaya
bahwa studi tersebut akan dikenakan , kita menyadari bahwa itu mungkin tidak layak untuk
melakukan seperti studi prospektif definitif . Cara alternatif untuk memvalidasi temuan kami
adalah untuk menemukan korelasi penyakit dan stratifikasi kohort pasien dengan
menggunakan catatan pasien elektronik ( Roque et al , 2011) .

Singkatnya , untuk pertama kalinya , untuk pengetahuan kita , kita telah memperoleh data
yang menunjukkan bahwa pada pasien dengan baik kanker prostat dan PDB , waktu untuk
mengembangkan metastasis tulang tertunda dan waktu kelangsungan hidup secara
keseluruhan lebih panjang daripada mereka pada pria dengan kanker prostat sendirian. Hasil
kami menunjukkan bahwa faktor tulang tertentu yang terkait dengan kehadiran PDB
mempengaruhi perkembangan metastasis tulang kanker prostat . Studi masa depan faktor-
faktor ini dapat meningkatkan pemahaman kita tentang biologi kanker prostat metastasis
tulang dan memfasilitasi penemuan target yang relevan untuk digunakan dalam
mengembangkan pengobatan kanker prostat yang efektif .

UCAPAN TERIMA KASIH

Penelitian ini didukung sebagian oleh National Institutes of Health melalui Support Pusat
Kanker MD Anderson