Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Respon imun terhadap infeksi virus dan

strategi penghindaran virus

dr. Mohamad S. Hakim, MSc., PhD.

DEPARTEMEN MIKROBIOLOGI
FAKULTAS KEDOKTERAN, KESEHATAN DAN KEPERAWATAN, UGM

mshakim@ugm.ac.id
Garis besar

❑ Respon imun terhadap infeksi virus

❑ Resistensi interferon (IFN)

❑ Penghambatan pemrosesan dan presentasi antigen

❑ Variasi antigenik

❑ Generasi tahap laten (infeksi kronis)

❑ Imunosupresi atau respons imun yang tidak tepat

Interaksi host-patogen

❑ Patogen harus mengamankan ceruk untuk replikasi,

sedangkan inang harus membatasi kemajuan patogen.

❑ Patogen manusia telah mengadaptasi strategi untuk menghindari

atau bahkan menghambat elemen kunci dari kekebalan inang

tanggapan.
Patogen intraseluler vs. ekstraseluler
Respon imun umum terhadap virus

Abbas dkk. Imunologi Seluler dan Molekuler. 2012.

Bagaimana sistem kekebalan tubuh kita merasakan adanya
infeksi virus?

Jalur ekstra sitoplasma untuk penginderaan virus:

• TLR3: dsRNA
• TLR7 dan TLR8: ssRNA
• TLR9: dsDNA

Jalur sitoplasma untuk penginderaan virus:

• MDA-5 (gen terkait diferensiasi melanoma 5)

• RIG-I (gen yang dapat diinduksi asam retinoat)

• DAI (Aktivator yang bergantung pada DNA dari faktor

regulasi IFN)

IRF: Faktor regulasi IFN

Induksi produksi IFN

❑ Setelah diproduksi, sinyal IFN melalui autokrin dan

stimulasi parakrin.

❑ Stimulasi parakrin menghasilkan keadaan antivirus untuk

sel tetangga yang tidak terinfeksi.

Mekanisme pertahanan antivirus

Sinyal interferon dalam pertahanan antivirus

Tipe I IFN

reseptor IFN

Sel tuan rumah

JAK1 P Virus

STAT1 P

T2

RF9

STAT ISG
T2
ISGF3
ISRE : Elemen pengatur
DNA yang mengontrol
ISG (dirangsang IFN
ISRE gen)
Inti
Pensinyalan interferon mengarah pada produksi protein antivirus

Gen yang distimulasi IFN (ISG): gen

mengkode protein antivirus untuk menghasilkan

“kondisi antivirus”.

Di antara anti-virus berkarakteristik terbaik

protein (ISG):

1. MxA (ketahanan myxovirus A)

2. OAS1 (oligoadenilat sintetase 1)

3. PKR (protein kinase R)

Sadler AJ dan Williams BRG. Nat Rev Immunol (2008)

Sel NK: elemen bawaan melawan infeksi virus

Sel NK: sitotoksik untuk sel yang terinfeksi virus, stres, dan
ganas
Fungsi efektor sel NK

Crinier A dkk. Sel (2020)

Sitotoksisitas yang dimediasi sel yang bergantung pada antibodi (ADCC)

Fc-γ reseptor III (CD16) memediasi ADCC

: protein virus yang diekspresikan pada permukaan sel yang terinfeksi virus
Peran antibodi penetralisir dan non-penetralisir

Target utama antibodi penetralisir

Protein struktural:

Spike (S), Membran (M), Nukleoprotein (N) dan Amplop (E) MS Hakim dkk. J Med Sci (2020).
Akut → infeksi teratasi: sel T memori fungsional

5% -10%

penanda fungsional
sel memori

Karakteristik sel T CD8 memori fungsional:

1. Status "Istirahat"

2. Mempertahankan potensi untuk memproduksi sitokin secara cepat, seperti

TNF, IFN-ϒ dan IL-2.

3. Cepat mendapatkan kembali aktivitas sitotoksik.

4. Kapasitas proliferasi tinggi

5. Tahan terhadap apoptosis

MS Hakim dkk. Rev Med Virol (2020)

Garis besar

❑ Respon imun terhadap infeksi virus

❑ Resistensi interferon (IFN)

❑ Penghambatan pemrosesan dan presentasi antigen

❑ Variasi antigenik

❑ Generasi tahap laten (infeksi kronis)

❑ Imunosupresi atau respons imun yang tidak tepat

Mekanisme resistensi interferon

❑ Penghambatan produksi IFN.

❑ Penghambatan pensinyalan IFN.

❑ Penghambatan tanggapan anti-virus yang diinduksi IFN.

Garcia-Sastre A dan Biron CA. Sains (2006)
Mekanisme resistensi interferon di
Infeksi HEV:

❑ ORF3 memblokir STAT1

❑ ORF3 (secara tidak langsung) memblokir IRF3

❑ ORF1 memblokir RIG-I dan TBK1

Resistensi interferon SARS-CoV-2
Garis besar

❑ Respon imun terhadap infeksi virus

❑ Resistensi interferon (IFN)

❑ Penghambatan pemrosesan dan presentasi antigen

❑ Variasi antigenik

❑ Generasi tahap laten (infeksi kronis)

❑ Imunosupresi atau respons imun yang tidak tepat

Pemrosesan antigen yang disajikan oleh molekul MHC-I dan MHC-II terjadi di kompartemen seluler
yang berbeda

ekstraseluler intraseluler
antigen antigen
(bakteri) (virus)

CD4+
sel CD8+
CTL
Penghambatan pemrosesan dan presentasi antigen
Protein E5 dan E7 dari human papillomavirus (HPV)
menghambat ekspresi molekul MHC-I dan MHC-II

Wakabayashi R dkk. Mikroorganisme (2019)

Penghambatan pemrosesan dan presentasi antigen oleh herpesviridae

Hansen dan Bouvier dkk. Nat Rev Immunol (2009)

Garis besar

❑ Respon imun terhadap infeksi virus

❑ Resistensi interferon (IFN)

❑ Penghambatan pemrosesan dan presentasi antigen

❑ Variasi antigenik

❑ Generasi tahap laten (infeksi kronis)

❑ Imunosupresi atau respons imun yang tidak tepat

Variasi antigenik

❑ Antara strategi yang paling umum digunakan oleh mikroorganisme patogen untuk menghindari kekebalan
pengawasan dan pengendalian.

❑ Variasi antigenik menyebabkan perubahan terus menerus atau modifikasi molekul permukaan yang
terutama ditargetkan oleh sistem kekebalan inang.

❑ Akibatnya, respons imun yang dihasilkan terhadap molekul permukaan ("lama") sebelumnya
tidak dapat secara efektif mengenali dan menetralkan molekul yang dimodifikasi ("baru"), yang memungkinkan patogen untuk

bertahan pada pejamu yang terinfeksi untuk waktu yang lama.

MS Hakim dkk. Arsip Microbiol (2021)

Pergeseran antigenik dan pergeseran virus influenza

❑ Orthomyxoviridae

❑ Virus bersampul

❑ Tiga jenis: A, B dan C

❑ Tipe A:

❑ > 16 subtipe HA

❑ > 9 subtipe NA

❑ 5-120 nm, partikel berduri

❑ Delapan segmen RNA genom dalam tipe A dan B

Pergeseran antigenik dan pergeseran virus influenza

Penyimpangan antigenik:

❑ Mutasi titik terjadi pada genom virus.

❑ Partikel virus baru dengan mutasi di pengkodean wilayah

untuk situs pengikatan antibodi di HA positif
terpilih.

❑ Perubahan bertahap (dalam sub-tipe) di daerah antigenik

dari protein HA.

❑ Bertanggung jawab atas epidemi influenza tahunan.

Tingkat mutasi pada virus: beberapa angka

❑ Virus RNA dan DNA polimerase rentan terhadap kesalahan (tidak memiliki mesin koreksi kesalahan)

❑ Tingkat kesalahan RNA-dependent RNA polymerase (RDRP): 10-4 – 10-5 (satu mutasi di setiap 104 – 105 bp)

❑ DNA polimerase: 10-6 – 10-7 (satu mutasi di setiap 106 – 107 bp)

❑ Diberikan:

❑ Virus RNA dengan genom 10 kb.

❑ Tingkat kesalahan RDRP 10-4

❑ 1 mutan dalam 1 posisi untuk setiap virion yang dihasilkan.

❑ Jika 109 partikel virus yang diproduksi dalam diri seseorang per hari, kemudian 109 keturunan mutan sedang diproduksi di sana

satu individu setiap hari infeksi!

Pergeseran antigenik dan pergeseran virus influenza

Pergeseran antigenik:

❑ Perubahan dramatis dalam antigenisitas virus.

❑ Setelah penyusunan ulang genetik genom RNA tersegmentasi dari dua

strain yang berbeda (misalnya virus influenza manusia dan babi).

❑ Pengenalan subtipe baru glikoprotein (misalnya H1 → H3).

❑ Dari reservoir hewan, kejadian zoonosis.

❑ Tidak ada antibodi yang sudah ada sebelumnya dalam populasi pada umumnya →

pandemi.
Endemik, Epidemi, dan Pandemi

Kondisi pandemi:

❑ Hal ini menyebabkan kematian yang tinggi pada populasi manusia.

❑ Ada bukti langsung dari manusia ke manusia

penularan.

❑ Ini melibatkan area yang luas di seluruh dunia.

Pergeseran antigenik dan pergeseran virus influenza

melayang

Epidemi tahunan

pandemi
1918
menggeser
1957
1968
2009
Babi sebagai wadah pencampur
Pandemi H1N1 2009: Empat kali lipat virus babi reassortant

tidak

HA
Penyimpangan antigenik pada SARS-CoV-2
Garis besar

❑ Respon imun terhadap infeksi virus

❑ Resistensi interferon (IFN)

❑ Penghambatan pemrosesan dan presentasi antigen

❑ Variasi antigenik

❑ Generasi tahap laten (infeksi kronis)

❑ Imunosupresi atau respons imun yang tidak tepat

Beberapa virus bertahan in vivo dengan berhenti bereplikasi sampai kekebalan berkurang

❑ Virus herpes simpleks menginfeksi sel epitel, menetap sebagai

jaringan kekebalan-istimewa (neuron sensorik yang membawa sangat rendah

molekul MHC kelas I)

❑ Pada rangsangan yang tepat (sinar matahari, infeksi bakteri, hormonal)

perubahan) virus dapat mengaktifkan kembali dan menurunkan akson dari

neuron dan menginfeksi kembali sel epitel.

Beberapa virus bertahan in vivo dengan berhenti bereplikasi sampai kekebalan berkurang

-Herpes zoster (Varicella zoster)

◼. Latensi di beberapa ganglia akar dorsal

◼. Reaktivasi: menyebar ke saraf→

menginfeksi ulang kulit (hanya sekali seumur hidup pada pejamu yang imunokompeten)

-Virus Epstein Barr (EBV)

◼. Latensi dalam sel B

(EBNA-1→ berinteraksi dengan proteasome, mencegah degradasi

menjadi peptida)

◼. Transformasi ganas→ Limfoma Burkitt.

Infeksi EBV litik vs. Laten

Jha HC dkk. Mikrobiol Depan (2017)

Garis besar

❑ Respon imun terhadap infeksi virus

❑ Resistensi interferon (IFN)

❑ Penghambatan pemrosesan dan presentasi antigen

❑ Variasi antigenik

❑ Generasi tahap laten (infeksi kronis)

❑ Imunosupresi atau respons imun yang tidak tepat

Imunosupresi atau respons imun yang “tidak tepat”

❑ Infeksi sel T (memori) → rentan terhadap infeksi bakteri sekunder

❑ Misalnya infeksi virus campak (MV)

❑ Rekrutmen sel T regulator (Treg)

❑ Kelelahan sel T (disfungsi sel T)

❑ Misalnya infeksi HBV dan HCV kronis

Perekrutan Treg ke tempat infeksi

❑ Beberapa patogen berinteraksi dengan Treg untuk menghindari respons imun

❑ Jumlah Treg yang beredar lebih tinggi

❑ Akumulasi Treg dalam jaringan → menekan respon imun

Sel T pengatur: CD4+ CD25+ FoxP3+

Imunosupresi yang diinduksi virus campak (MV)

de Vries dkk. PLoS Pathog (2012).

Imunosupresi yang diinduksi virus campak (MV)

❑ Infeksi MV dimediasi oleh CD150.

❑ CD150 terutama diekspresikan pada limfosit memori (sel B dan T).

Akut → infeksi teratasi: sel T memori fungsional

5% -10%

penanda fungsional
sel memori

Karakteristik sel T CD8 memori fungsional:

1. Status "Istirahat"

2. Mempertahankan potensi untuk memproduksi sitokin secara cepat, seperti

TNF, IFN-ϒ dan IL-2.

3. Cepat mendapatkan kembali aktivitas sitotoksik.

4. Kapasitas proliferasi tinggi

5. Tahan terhadap apoptosis

MS Hakim dkk. Rev Med Virol (2020)

Akut → infeksi kronis: sel T “kelelahan”

Infeksi kronis = stimulasi antigen persisten:

1. Hilangnya kemampuan untuk melakukan fungsi sel T secara bertahap

2. Kapasitas proliferasi rendah

3. Rentan terhadap apoptosis
4. Diferensiasi sel T memori abnormal (misalnya CD127 rendah dan
ekspresi PD-1 tinggi)

(infeksi kronis)

MS Hakim dkk. Rev Med Virol (2020)

Proliferasi sel T spesifik HCV yang lemah atau tidak ada pada HCV . kronis

(pulih) (infeksi kronis)

Pada pasien HCV kronis, terdapat sel T spesifik HCV, namun

tidak dapat berkembang biak sebagai respons terhadap stimulasi antigen (HCV).
Claassen dkk. PLOS Satu (2012)
Frekuensi rendah sel T spesifik HCV yang memproduksi IFN pada pasien HCV kronis

Pasien koinfeksi CMV dan HCV

Pada pasien HCV kronis, terdapat sel T spesifik HCV, namun

tidak dapat menghasilkan IFN-γ sebagai respons terhadap stimulasi antigen (HCV)

Penna dkk. Hepatologi (2007)

Imunopatologi pada COVID-19

Yang L dkk. Sig Trans Tar Ada (2020).

Imunopatologi pada COVID-19

Yang L dkk. Sig Trans Tar Ada (2020).

pertanyaan??
mshakim@ugm.ac.id