Journal Reading

Respon vaksin COVID 2019 pada ibu hamil dan wanita

menyusui: studi kohort

Diajukan Sebagai Salah Satu Tugas Dalam Menjalani Kepaniteraan

Klinik Senior pada Bagian/SMF Ilmu Kebidanan dan Penyakit Kandungan

Fakultas Kedokteran Universitas Malikussaleh

Rumah Sakit Umum Cut Meutia Aceh Utara

Oleh :

Jihan Nabila, S.Ked

2106111026

Preseptor :
dr. Teuku Yudhi Iqbal, Sp.OG

BAGIAN/SMF OBSTETRI GINEKOLOGI

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS MALIKUSSALEH
RUMAH SAKIT UMUM CUT MEUTIA
ACEH UTARA
2022
 Respon vaksin COVID 2019 pada ibu hamil dan wanita

menyusui: studi kohort

LATAR BELAKANG : pada uji coba awal vaksin covid 2019, wanita hamil dan
menyusui tidak diikutsertakan hal ini menyebabkan data untuk memandu
pengambilan keputusan vaksin masih kurang.

TUJUAN: Penelitian ini bertujuan untuk mengevaluasi imunogenisitas dan

reaktogenisitas vaksin messenger RNA (mRNA) pada COVID-19 terhadap ibu
hamil dan menyusui, dibandingkan dengan: (1) Wanita tidak hamil dan (2) infeksi
COVID-19 alami dalam kehamilan.

HASIL: Titer antibodi yang diinduksi vaksin setara pada wanita hamil dan
menyusui dibandingkan dengan wanita tidak hamil (hamil, median, 5.59; rentang
interkuartil, 4.68-5.89; menyusui, median, 5,74; rentang antar kuartil, 5.06-6.22;
tidak hamil, median, 5,62; rentang antarkuartil, 4.77-5.98, P=.24). Semua titer
secara signifikan lebih tinggi daripada yang disebabkan oleh infeksi coronavirus-2
pada sindrom pernafasan akut yang parah selama masa kehamilan (P<.0001). Ada
antibodi yang dihasilkan oleh vaksin pada semua sampel darah tali pusat dan ASI.
Antibodi penetralisir titer tali pusat lebih rendah daripada serum ibu, meskipun
temuan ini tidak mencapai signifikansi statistik (serum ibu, median, 104,7;
rentang interkuartil, 61.2-188.2; serum tali pusat, median, 52,3; antarkuartil
jangkauan, 11.7-69.6; P=.05). Dosis vaksin kedua (dosis penambah)
meningkatkan Imunoglobulin G spesifik SARS-COV2 tetapi tidak pada
imunoglobulin A, dalam darah ibu dan ASI. Tidak ada perbedaan yang dicatat
dalam reaktivitas di seluruh kelompok.

KESIMPULAN: Vaksin Messenger RNA (mRNA) menghasilkan kekebalan

humoral yang kuat pada wanita hamil dan menyusui, dengan imunogenisitas dan
reaktivitas serupa dengan yang diamati pada wanita tidak hamil. Respon imun
yang diinduksi vaksin secara statistic, secara signifikan lebih besar daripada

1
PENDAHULUAN

Lebih dari 73.600 infeksi dan 80 kematian ibu telah terjadi pada wanita hamil di
Amerika Serikat pada 1 Maret 20211. Infeksi Severe acute respiratory syndrome
coronavirus 2 (SARS CoV-2) lebih parah pada wanita hamil dibandingkan dengan
yang tidak hamil, dengan peningkatan risiko masuk rumah sakit, tinggal di unit
perawatan intensif, dan kematian. Meskipun berisiko lebih tinggi, wanita hamil
dan menyusui tidak dimasukkan dalam uji coba vaksin COVID-19 awal,
meskipun uji coba vaksin pertama dimulai pada wanita hamil pada Februari 2021
(Pfizer/BioNTech, ClinicalTrials.gov identifier : NCT04754594).

Pandemi COVID-19 telah memunculkan ratusan platform vaksin dalam

pengembangan untuk melawan SARS-CoV-2.3,4 Namun, beberapa dari platform
ini telah diuji atau dirancang khusus untuk memperoleh kekebalan pada populasi
yang rentan, termasuk wanita hamil. Kelompok wanita hamil telah lama tidak di
ikutsertakan dalam penelitian terapeutik dan vaksin, hal ini dilaporkan karena
meningkatnya masalah keamanan pada populasi ini5,8. Meskipun The American
College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) dan The Society for
Maternal-Fetal Medicine (SMFM) telah mendorong pihak The Food and Drug
Administration untuk memasukkan wanita hamil dalam otorisasi penggunaan
vaksin darurat (emergency use authorization : EUA) COVID-19 karena risiko
peningkatan keparahan penyakit pada populasi ini, bukti tentang imunogenisitas
vaksin untuk memandu pengambilan keputusan pasien dan konseling penyedia
masih kurang9-11. Secara khusus, mengingat kebaruan vaksin COVID-19 darurat
pertama yang disetujui, keduanya menggunakan messenger RNA (mRNA) untuk
mengirimkan lonjakan SARS-CoV-2 untuk melatih sistem kekebalan,12,13 masih
belum jelas apakah pendekatan vaksin baru ini akan mendorong kekebalan dalam
konteks kehamilan dan apakah antibodi akan ditransfer efisien untuk neonatus
melalui tali pusat dan ASI. Di sini, kekebalan yang diinduksi vaksin digambarkan
pada kontrol hamil, menyusui, dan tidak hamil yang divaksinasi dibandingkan
dengan wanita yang terinfeksi SARS-CoV-2 selama kehamilan.

2
BAHAN DAN METODE

Desain studi

Wanita di 2 pusat perawatan tersier didekati untuk mendaftar dalam studi

biorepositori kehamilan dan laktasi COVID-19 yang disetujui dewan studi
institusional antara 17 Desember 2020, dan 23 Februari 2021. Wanita yang
memenuhi syarat adalah: (1) hamil, (2) menyusui, atau (3) tidak hamil dan berusia
reproduktif (18-45 tahun), 18 tahun, dapat memberikan informed consent, dan
menerima vaksin COVID-19.

Peserta dan prosedur

Peserta studi yang memenuhi syarat diidentifikasi oleh praktisi di rumah sakit
yang berpartisipasi atau dirujuk sendiri. Kuesioner penelitian diberikan untuk
menilai status kehamilan dan menyusui, infeksi SARS-CoV-2, Dosis vaksin
COVID-19, jenis vaksin COVID-19 yang diterima, dan efek samping setelah
setiap dosis vaksin (nyeri tempat suntikan, reaksi kulit atau ruam di tempat
suntikan, sakit kepala, mialgia, kelelahan, demam atau kedinginan, reaksi alergi,
atau lainnya [reaksi rinci]). Gejala kumulatif dan skor reaktogenisitas dihasilkan
dengan menetapkan 1 poin untuk setiap efek samping.

Pengumpulan dan Pemrosesan

sampel Darah dan ASI dari wanita menyusui dikumpulkan pada V0 (pada
saat dosis vaksin pertama/baseline), pada V1 (pada saat dosis vaksin kedua/profil
“prima”), pada V2 (2-6 minggu setelah pemberian vaksin). dosis vaksin kedua /
profil "peningkatan"), dan saat melahirkan (untuk peserta hamil yang melahirkan
selama jangka waktu studi). Darah tali pusat juga dikumpulkan pada saat
persalinan untuk peserta hamil. Titik waktu V2 mencerminkan komplemen
antibodi penuh, dicapai 1 minggu setelah Pfizer/BioNTech dan 2 minggu setelah
Moderna/NIH.12,13 Darah dikumpulkan dengan pungsi vena (atau dari vena
umbilikalis setelah pengiriman untuk darah tali pusat) ke dalam tabung pemisah
serum. Darah disentrifugasi pada 1000 g selama 10 menit pada suhu kamar.

3
Serum dimasukkan ke dalam vial kriogenik dan disimpan pada suhu -80 derajat
Celcius. ASI dikumpulkan oleh peserta menyusui ke dalam penelitian yang
disediakan botol ASI atau tas ASI tergantung pada volume. ASI disentrifugasi
dengan kecepatan 2000 rpm pada suhu 4 derajat Celcius selama 25 menit,
supernatan dimasukkan ke dalam vial kriogenik dan disimpan pada suhu -80
derajat Celcius.

Kuantifikasi antibodi

Kuantifikasi antibodi dilakukan seperti yang dijelaskan sebelumnya.14

Secara singkat, uji Luminex multipleks digunakan untuk menentukan titer relatif
dari isotipe dan subkelas antigen spesifik menggunakan antigen berikut: SARS-
CoV-2 receptor-binding domain (RBD), S1, dan S2 (semua Sino Biologic,
Beijing, China), dan lonjakan SARS-CoV-2 (LakePharma, Inc, San Carlos, CA).
Titer antibodi spesifik antigen diubah log10 untuk analisis perjalanan waktu. Latar
belakang fosfat-buffer saline (PBS) dalam intensitas dilaporkan untuk setiap
antigen sebagai ambang batas untuk kepositifan. Titer yang dihasilkan dari infeksi
alami dan antibodi yang diinduksi vaksinasi terhadap SARS-CoV-2 RBD dan
lonjakan dihitung dari pelat yang sama menggunakan uji imunosorben terkait-
enzim seperti yang dijelaskan sebelumnya.15 Detail tambahan mengenai
kuantifikasi antibodi dapat ditemukan dalam Metode Tambahan.

Dari 17 Desember 2020 hingga 2 Maret 2021, sampel diperoleh dari 131 peserta
yang terdaftar: 84 hamil, 31 menyusui, dan 16 wanita usia reproduksi tidak hamil.
Dari penerima vaksin hamil, 13 melahirkan selama jangka waktu penelitian, dan
darah tali pusat dikumpulkan saat melahirkan dari 10. Banked serum dari 37
wanita hamil yang terinfeksi SARS-CoV-2 dalam kehamilan dan terdaftar antara
24 Maret 2020, dan 11 Desember 2020, dimasukkan sebagai kelompok
pembanding kedua.

Karakteristik peserta

Karakteristik demografi dan klinis peserta, titik waktu pengambilan sampel, dan
profil efek samping disajikan pada Tabel 1. Populasi penelitian terutama terdiri

4
dari wanita kulit putih non-Hispanik, yang mencerminkan populasi petugas
kesehatan di 2 rumah sakit. Sebanyak 5 peserta melaporkan infeksi SARS-CoV-2
sebelumnya: 2 hamil, 2 menyusui, dan 1 tidak hamil. Ciri-ciri kelompok
pembanding

dengan infeksi SARS-CoV-2 alami pada kehamilan dirinci dalam Tabel

Tambahan 1. Semua peserta ini memiliki gejala SARS-CoV-2 dengan waktu
infeksi yang diketahui.

Karakteristik vaksinasi

Pada saat penelitian, 2 vaksin COVID-19 telah menerima EUA: Pfizer/Bio-

NTech (Mainz, Jerman) dan Moderna (Cambridge, MA). Kedua vaksin
menggunakan mRNA untuk mengirimkan antigen lonjakan SARS-CoV-2 ke
sistem kekebalan tubuh,12,13 mewakili platform vaksin baru yang belum pernah
diuji pada kehamilan. Meskipun vaksin mRNA telah menunjukkan induksi imun
yang sangat efektif pada orang dewasa yang tidak hamil, imunogenisitas dan
reaktogenisitas platform ini pada kehamilan masih belum jelas. Jumlah yang
setara dari wanita hamil yang menerima vaksin Pfizer/BioNTech dan Moderna
dimasukkan dalam penelitian kami. Dari peserta hamil, usia kehamilan rata-rata
pada dosis vaksin pertama adalah 23,2 minggu, dengan 11 wanita (13%)
menerima dosis vaksin pertama pada trimester pertama, 39 (46%) pada trimester
kedua, dan 34 (40%) pada trimester ketiga. Profil efek samping antara kelompok
peserta setelah vaksinasi serupa dan dirinci dalam Tabel 1. Skor gejala kumulatif
setelah dosis pertama di ketiga kelompok adalah rendah. Setelah dosis kedua,
tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok sehubungan dengan skor
gejala kumulatif (median, 2 (IQR, 1e3); 3 (IQR, 2e4); dan 2,5 (IQR, 1e4.5) pada
wanita hamil, menyusui , dan kelompok tidak hamil masing-masing; P1⁄4.40).
Demam atau kedinginan terkait vaksin dilaporkan oleh 32% wanita hamil (25 dari
77) setelah dosis tambahan dan 50% wanita tidak hamil (8 dari 16) (P1⁄4,25).

Hasil persalinan dan karakteristik wanita menyusui

5
Informasi persalinan untuk 13 peserta hamil yang melahirkan selama masa
penelitian dirinci dalam Tabel 2. Semua 13 divaksinasi pada trimester ketiga.
Khususnya, 3 wanita melahirkan di rumah sakit selain lokasi penelitian, dan
sampel darah tali pusat tidak tersedia. Dari 10 sampel darah tali pusat yang
tersedia untuk analisis, 9 dari 10 ibu memiliki menerima kedua dosis vaksin
(median, 36,5 hari (IQR, 30e42) dari vaksin pertama dan 14 hari (IQR, 11e16)
dari vaksin kedua). Satu peserta melahirkan 17 hari setelah vaksin 1, dengan
persalinan prematur spontan pada usia kehamilan 35 minggu. Karakteristik
peserta menyusui dirinci pada Tabel 2.

Respon vaksin ibu

Respon IgM, IgG, dan IgA terhadap spike (S), RBD, segmen S1 dari S, dan
segmen S2 dari S diukur. Peningkatan yang signifikan pada semua isotipe di
semua antigen diamati dari V0 ke V1, dengan peningkatan lebih lanjut dalam
kadar IgG dari V1 ke V2 pada kelompok hamil dan menyusui . Titer lonjakan naik
lebih cepat daripada titer RBD setelah dosis vaksin pertama (V1/prime time point)
dan kedua (V2/boost time point), tetapi besarnya respons tidak berbeda pada
wanita hamil atau menyusui. Berbeda dengan respons IgG, respons IgM dan IgA
diinduksi dengan kuat setelah prime dan diinduksi dengan buruk setelah boosting,
di semua kelompok. Respons IgA spesifik-S dan RBD yang lebih tinggi dicatat
pada vaksin Moderna daripada vaksin Pfizer/BioNTech yang berpotensi terkait
dengan perpanjangan waktu peningkatan yang digunakan untuk vaksin Moderna.
Pada 2 minggu setelah vaksin kedua, respons antibodi serum yang dominan
adalah IgG untuk wanita hamil, menyusui, dan tidak hamil . Titer antibodi ibu
yang diinduksi vaksin dalam serum tidak berbeda menurut trimester vaksinasi.
Tingkat antibodi SARS-CoV-2 yang sangat tinggi diamati pada semua wanita
yang divaksinasi dibandingkan dengan wanita hamil dengan infeksi alami 4
sampai 12 minggu sebelumnya (Kruskal-Wallis P<.001), menyoroti respon imun
humoral yang kuat yang diinduksi oleh vaksinasi mRNA.

Dampak vaksinasi ibu pada transfer antibodi ASI

6
vaksinasi mRNA menghasilkan induksi antibodi dalam sirkulasi wanita yang
divaksinasi ,Namun, apakah antibodi ini ditransfer secara efisien ke bayi masih
belum jelas. Jadi, kami selanjutnya memeriksa kadar antibodi dalam ASI ibu
menyusui Induksi kuat IgG, IgA, dan IgM diamati setelah prime dan boost.
Menariknya, IgA dan Tingkat IgM tidak meningkat dengan peningkatan, selaras
dengan peningkatan minimal pada isotipe ini dalam serum Namun, peningkatan
kadar IgG ASI diamati , bersamaan dengan peningkatan yang diamati secara
sistemik/dalam serum ibu .IgG1 RBD naik secara signifikan dari V0 ke V2
(3.44e3.50; P1⁄4.002) tetapi tidak dari V0 ke V1 (3.44e3.45; P1⁄4.7) dalam ASI,
dan tidak ada peningkatan signifikan pada IgA atau anti-RBD IgM dalam ASI
setelah salah satu dosis (Gambar Tambahan 4). Secara keseluruhan, data ini
menunjukkan bahwa dorongan tersebut dapat mendorong peningkatan transfer
IgG ASI, dalam pengaturan transfer IgA yang tidak dikuatkan secara konsisten.

KESIMPULAN

Kurangnya peningkatan IgM kemungkinan terkait dengan peralihan kelas

yang diharapkan ke IgG, yang diamati dengan peningkatan titer IgG yang diamati
setelah peningkatan. Sebaliknya, kurangnya peningkatan IgA yang diamati pada
semua wanita dalam penelitian ini tidak terduga. Kurangnya augmentasi IgA
mungkin terkait dengan pemberian vaksin intramuskular, yang memicu induksi
kuat antibodi sistemik, tetapi tidak pada mukosa. Namun, tingkat IgA yang lebih
tinggi dicatat setelah peningkatan pada penerima Moderna yang hamil, yang
berpotensi disebabkan oleh peningkatan pergantian kelas setelah interval
peningkatan yang lebih lama. Tingkat IgG yang kuat dicatat di semua vaksin, dan
IgG yang diinduksi vaksin ditransfer melalui plasenta ke janin, seperti yang telah
dicatat dalam pengaturan influenza, pertusis, dan vaksinasi lainnya pada
kehamilan. hampir semua tali pusat dan transfer yang lebih baik dengan
peningkatan waktu dari titik vaksinasi hingga waktu pengiriman kekebalan yang
diinduksi oleh vaksin mRNA kepada neonatus. Transfer mungkin akan
dioptimalkan jika vaksinasi diberikan lebih awal selama kehamilan, meskipun hal
ini perlu diperiksa secara langsung dalam penelitian selanjutnya. Meskipun

7
tingkat transfer IgA melalui ASI tidak meningkat dengan peningkatan, transfer
IgG meningkat secara signifikan