Distribusi serum progesteron pada kehamilan normal dibandingkan

dengan kehamilan yang dipersulit oleh ancaman keguguran dari usia

kehamilan 5 hingga 13 minggu: studi kohort prospektif
Chee Wai Ku, John C. Allen Jr, Sze Min Lek, Ming Li Chia, Nguan Soon Tan dan
Thiam Chye Tan

Abstrak
Latar Belakang
Progesteron adalah hormon penting pada awal kehamilan. Kadar
progesteron serum yang rendah dikaitkan dengan ancaman keguguran.
Kami bertujuan untuk menetapkan distribusi progesteron serum ibu pada
kehamilan normal dibandingkan dengan kehamilan dengan komplikasi
keguguran dari usia kehamilan 5 sampai 13 minggu.
Metode
Ini adalah satu pusat, studi kohort prospektif dari 929 pasien. Wanita dari
kohort Kehamilan Normal [NP] direkrut dari klinik antenatal, dan mereka
yang termasuk dalam kelompok Threatened Miscarriage [TM] direkrut
dari klinik darurat. Wanita dengan banyak kehamilan, tidak terjawab,
keguguran tidak lengkap atau tak terhindarkan dikeluarkan dari penelitian.
Regresi kuantitatif digunakan untuk mengkarakterisasi kadar progesteron
serum pada kohort NP dan TM dengan memperkirakan persentil ke-10,
ke-50 dan ke-90 dari usia kehamilan 5 sampai 13 minggu. Hasil kehamilan
ditentukan pada usia kehamilan 16 minggu. Analisis subkelompok dalam
kelompok TM membandingkan kadar progesteron wanita yang kemudian
mengalami keguguran dengan mereka yang mengalami kehamilan
berkelanjutan pada usia 16 tahun.
minggu kehamilan.
Hasil
Konsentrasi progesteron serum median menunjukkan tren peningkatan
linier dari 57,5 nmol / L menjadi 80,8 nmol / L dari usia kehamilan 5
sampai 13 minggu pada kohort NP. Pada kohort TM, konsentrasi
progesteron serum median meningkat dari 41,7 nmol / L menjadi 78,1
nmol / L. Namun, tingkat progesteron median secara seragam lebih rendah
pada kohort TM sekitar 10 nmol / L pada setiap minggu kehamilan. Dalam
analisis subkelompok, median konsentrasi progesteron serum pada wanita
dengan kehamilan berkelanjutan pada usia kehamilan 16 minggu
menunjukkan tren peningkatan linier dari usia kehamilan 5 sampai 13
minggu. Ada peningkatan marjinal dan tidak signifikan
serum progesteron dari 19,0 sampai 30,3 nmol / L dari usia kehamilan 5
sampai 13 minggu pada wanita yang akhirnya mengalami keguguran
spontan.
Kesimpulan
Konsentrasi progesteron serum meningkat secara linier dengan usia
kehamilan dari 5 sampai 13 minggu pada wanita dengan kehamilan
normal. Wanita dengan keguguran spontan menunjukkan hasil yang
marginal dan tidak signifikan meningkat dalam serum progesteron. Studi
ini menyoroti peran penting progesteron dalam mendukung awal
kehamilan, dengan progesteron serum yang lebih rendah terkait dengan
ancaman keguguran dan keguguran lengkap berikutnya pada usia
kehamilan 16 minggu.
Kata kunci: Progesteron serum, Distribusi trimester pertama, Nomogram
progesteron, Ancaman keguguran

Latar Belakang
Keguguran yang mengancam didefinisikan sebagai perdarahan vagina
dengan atau tanpa nyeri perut dan os serviks tertutup pada awal kehamilan. Ini
mempengaruhi 15 - 20% dari semua kehamilan [1, 2] dan merupakan faktor
risiko untuk hasil kehamilan yang merugikan termasuk preeklamsia,
persalinan prematur, hambatan pertumbuhan intrauterin, ketuban pecah dini
dan solusio plasenta [3]. Di antara wanita dengan ancaman keguguran,15-25%
berkembang menjadi keguguran spontan [4] dan mereka 2,6 kali lebih mungkin
mengalami keguguran dibandingkan dengan wanita hamil tanpa perdarahan [5,
6]. Wanita dengan ancaman keguguran seringkali sangat cemas tentang hasil
kehamilan, dan ini tidak dibantuoleh kurangnya model prediktif yang
memprediksikan dan menentukan risiko tinggi atau rendahnya risiko
keguguran pada wanita seperti itu [4].
Progesteron adalah hormon penting selama implantasi. Ini
mendukung desidualisasi [7], mengontrol kontraktilitas uterus dan
meningkatkan toleransi imun ibu terhadap semi-allograft janin [8].
Limfosit, dengan adanya progesteron, juga melepaskan faktor pemblokiran
yang diinduksi progesteron (PIBF). PIBF adalah mediator penting dalam
imunomodulasi yang bergantung pada progesteron [9, 10] dan memiliki
peran pengaturan dalam respon imun anti-janin selama kehamilan [11].
Salah satu studi paling awal tentang progesteron dalam kehamilan
menunjukkan tren peningkatan progesteron plasma dari konsepsi hingga
persalinan [12]. Sebuah studi yang lebih baru oleh Schock et al lebih lanjut
menyoroti tren peningkatan ini selama kehamilan [13]. Namun, sedikit
yang diketahui tentang distribusi serum progesteron pada awal kehamilan.
Banyak penelitian yang menunjukkan hal itu progesteron serum rendah
dikaitkan dengan ancaman keguguran. Kelompok kami telah menguji kadar
progesteron serum tunggal 35 nmol / L yang diambil saat presentasi dengan
ancaman keguguran dapat membedakan wanita dengan risiko tinggi atau
rendah dari keguguran berikutnya [14, 15]. Makanya, wanita dengan kehamilan
normal (resiko rendah) dengantidak ada perdarahan yang memiliki distribusi
serum progesteron yang berbeda dibandingkan dengan wanita yang terancam
keguguran. Dalam penelitian ini, kami bertujuan untuk menentukan
distribusi progesteron serum ibu pada kehamilan normal dan kehamilan
dengan komplikasi keguguran yang terancam dari usia kehamilan 5
sampai 13 minggu.

Metode
Sebanyak 929 ibu hamil berusia 21 tahun ke atas yang hadir di Klinik
Antenatal Rumah Sakit Wanita dan Anak (KKH) KK dan Klinik Wanita 24
jam sejak Januari 2013 hingga Desember 2016 direkrut. Kriteria inklusi
adalah kehamilan intrauterin tunggal antara kehamilan minggu 5 sampai 13
(dikonfirmasi dan diberi tanggal dengan ultrasonografi), dengan perdarahan
per vagina terkait kehamilan direkrut dalam kelompok Threatened
Miscarriage [TM] (n = 479) sedangkan mereka yang tidak terkait kehamilan
perdarahan per vagina direkrut dalam kelompok risiko rendah keguguran
(kehamilan normal [NP]) (n = 450). Wanita dengan kehamilan multipel,
episode perdarahan per vagina sebelumnya atau mereka yang diobati dengan
progesteron untuk perdarahan per vagina sebelumnya pada kehamilan saat ini,
atau wanita yang didiagnosis dengan keguguran tak terelakkan, keguguran
yang terlewat.
Sampel darah ibu diambil untuk mengukur kadar progesteron serum
pada presentasi seperti yang dijelaskan sebelumnya [15]. Darah
dikumpulkan dalam tabung biasa dan disentrifugasi selama 10 menit pada
3000 g dalam waktu 2 jam setelah pengambilan. Kadar progesteron serum
diukur dalam laboratorium klinis KKH menggunakan kit progesteron
ARCHITECT komersial (Abbott, Irlandia).
Kovariat untuk analisis adalah faktor demografi ibu, kesehatan, kebidanan dan
gaya hidup yang dikumpulkan oleh penyidik yang memberikan kuesioner
dalam bahasa Inggris atau Cina (Tabel 1).

Tabel 1 Progesteron serum dan karakteristik ibu pada awal, untuk

wanita berisiko rendah dan berisiko tinggi dengan ancaman keguguran
Variabel Kehamilan Kelompok p-velue
Normal [NP] Keguguran
Kohor (n = [TM] yang
450) Terancam (n =
479)
Demografi
Usia Ibu (thn) 30.9 (4.0) a 30,6 (4,5) 0,058
Usia Kehamilan 8.4 (2.1) 7.3 (1.4) <0,0001
(minggu)
 Indeks massa 22.9 (4.2) 23.1 (4.6) 0.459
tubuh
Keguguran 18.7 23.0 0.107
Sebelumnya (%)
Diabetes mellitus 0.21 0.23 1.000
(%)
Merokok (%) 2.93 4.59 0,322
Ukuran hasil
Serum 71.8 (27.2) 53.6 (25.2) <0,0001
Progesteron (nmol
/ L)
Tingkat keguguran 5.4 21.5 <0,0001
(%)

Pengukuran hasil dan tindak lanjut

Hasil utama yang diukur adalah keguguran spontan, yang ditentukan oleh
evakuasi uterus yang dilaporkan sendiri setelahnya keguguran yang tak
terelakkan atau tidak lengkap, atau keguguran total dengan rahim kosong,
pada minggu ke-16 kehamilan. Semua peserta dihubungi pada minggu ke 16
kehamilan untuk memverifikasi status kehamilan.

Metode Statistik
Demografi ibu dasar dan karakteristik kehamilan secara statistik dibandingkan
antara dua kohort penelitian: (i) pasien tanpa perdarahan per vagina terkait
kehamilan dan (ii) pasien dengan perdarahan vagina terkait kehamilan [TM] .
Uji-t 2 sampel digunakan untuk membandingkan variabel baseline kontinu
dan uji eksak Fisher untuk membandingkan variabel kategori.
Regresi kuantitatif digunakan untuk mengkarakterisasi kadar progesteron
serum pada kohort NP dan TM dengan memperkirakan persentil ke-10, ke-50
dan ke-90 dari usia kehamilan 5 sampai 13 minggu. Hasil kehamilan
ditentukan pada usia kehamilan 16 minggu. Analisis subkelompok dilakukan
dalam kohort TM untuk membandingkan kadar progesteron wanita yang
mengalami keguguran spontan [TMM] dengan mereka yang mengalami
kehamilan berkelanjutan pada 16 minggu kehamilan [TMO]. Jumlah pasien
yang datang pada setiap minggu kehamilan dalam kelompok yang berbeda
(NP, TM, TMM dan TMO) dirangkum dalam file tambahan.1: Tabel S1 dan
file tambahan 2: Gambar S1).
Studi ini didanai oleh dana penelitian Kementerian Kesehatan, Dana
Alignment, Kategori 1.

Hasil
Tingkat keguguran secara signifikan lebih rendah pada kehamilan normal
(risiko rendah) [NP] kohort (5,4%) dibandingkan dengan mereka yang
mengalami ancaman keguguran (21,5%) (P <0,0001). Progesteron serum rata-
rata secara signifikan lebih tinggi pada kohort NP (71,8 ± 27,2 nmol /L)
dibandingkan dengan kelompok terancam keguguran [TM] (53,6 ± 25,2
nmol / L) (P <0,0001). Wanita dalam kohort NP cenderung datang terlambat
untuk kunjungan pemesanan mereka (8,4 ± 2,1 minggu vs 7,3 ± 1,4 minggu)
(P <0,0001). Tidak ada perbedaan usia ibu, indeks massa tubuh (BMI),
riwayat keguguran dan merokok sebelumnya, atau memiliki penyakit penyerta
seperti diabetes melitus (Tabel1).

Gambar 1 Distribusi serum progesteron selama kehamilan minggu ke-5-13 pada wanita dengan kehamilan normal [NP] vs
Konsentrasi
keguguran terancam [TM] progesteron serum ditunjukkan tren peningkatan linier
dari 57,5 nmol / L menjadi 80,8 nmol / L dari usia kehamilan 5 hingga 13
minggu pada kohort NP, dengan gradien tren median bNP = 2,91 (p = 0,0020)
(Gbr. 1, File tambahan 1: Tabel S1A dan file Tambahan 2: Gambar S1A).
Dalam kohort TM, konsentrasi progesteron serum meningkat dari 41,7 nmol /
L menjadi 78,1 nmol / L dari usia kehamilan 5 hingga 13 minggu, dengan
gradien tren bTM = 4,55 (p <0,0001) (Gbr.1, File tambahan 1: Tabel S1B dan
file tambahan 2: Gambar S1B). Kadar progesteron median secara seragam
lebih rendah pada kohort TM sekitar 10 nmol / L, konvergen menjelang akhir
trimester pertama dengan nilai yang sama pada usia kehamilan 13 minggu
(Gbr. 1).
Dalam analisis subkelompok, wanita dalam kohort TM dibagi menjadi mereka
dengan kehamilan yang sedang berlangsung pada kehamilan 16 minggu
[TMO] dibandingkan dengan mereka yang mengalami keguguran spontan
sebelum atau pada usia kehamilan 16 minggu [TMM]. Kadar progesteron
serum pada wanita dengan kehamilan berkelanjutan pada usia kehamilan 16
minggu menunjukkan tren peningkatan linier dari 47,4 nmol / L menjadi75,0
nmol / L dari Usia kehamilan 5 hingga 13 minggu, dengan gradien tren
bTMO = 3,45 (p <0,0001) (Gbr. 2, File tambahan 1: Tabel S1C dan file
tambahan 2: Gambar S1C). Sebagai perbandingan, ada peningkatan
progesteron serum yang tidak signifikan dan marinal dari 19,0 nmol / L
menjadi 30,3 nmol / L dari usia kehamilan 5 hingga 13 minggu pada wanita

Gambar 2 Analisis subkelompok keguguran yang mengancam wanita dengan kehamilan yang sedang berlangsung vs
keguguran spontan
yang akhirnya mengalami keguguran spontan sebelum atau pada usia
kehamilan 16 minggu, dengan tren gradien. dari bTMM = 1,41 (p = 0,710)
(Gbr. 2, File tambahan 1: Tabel S1D dan file tambahan 2: Gambar S1D).

Diskusi
Temuan Utama
Tingkat keguguran secara signifikan lebih rendah pada kehamilan
normal (risiko rendah) kelompok [NP] (5,4%) dibandingkan dengan
kelompok terancam keguguran [TM]. Progesteron serum rata-rata secara
signifikan lebih tinggi pada kelompok NP dibandingkan dengan kelompok
TM. Progesteron serum meningkat secara linier dengan usia kehamilan dari 5
sampai 13 minggu pada wanita dengan kehamilan normal. Wanita dengan
keguguran spontan menunjukkan peningkatan progesteron serum yang
marginal dan tidak signifikan.

Kekuatan dan Keterbatasan

Ini adalah salah satu studi kohort prospektif pertama yang
menggambarkan distribusi serum progesteron pada kehamilan normal (risiko
rendah) dibandingkan dengan kehamilan yang dipersulit oleh keguguran yang
terancam. Ada beberapa keterbatasan dalam penelitian ini. Secara khusus,
rata-rata kehamilan saat presentasi untuk wanita dalam kelompok kehamilan
normal adalah 8,4, sedangkan untuk wanita dalam kelompok keguguran yang
terancam adalah 7,3. Wanita dengan kehamilan risiko rendah cenderung
datang terlambat, sedangkan mereka yang mengalami perdarahan pada awal
kehamilan akan segera mencari pertolongan medis. Ini mungkin perancu
potensial yang menghitung rata-rata progesteron serum yang lebih tinggi pada
kohort kehamilan normal. Selain itu, distribusi progesteron serum di seluruh
gestasi tidak diambil dari pasien yang sama, jadi mungkin dipengaruhi oleh
variasi biologis yang melekat di antara pasien.

Penafsiran
Banyak penelitian telah menunjukkan bahwa progesteron serum yang
rendah dikaitkan dengan hasil akhir kehamilan yang buruk [16, 17], dan hasil
kami menambah bobot pada peran penting progesteron pada awal kehamilan.
Pada kohort NP, progesteron serum meningkat secara linier dengan usia
kehamilan dari 5 hingga 13 minggu, dengan tren serupa yang diamati pada
kohort TM yang memiliki kehamilan berkelanjutan pada usia kehamilan 16
minggu.
Progesteron disekresikan oleh korpus luteum, yang hanya berlangsung
selama 14 hari jika tidak terjadi kehamilan. Pada awal kehamilan, beta human
chorionic gonadotropin (βhCG) yang disekresikan oleh syncytiotrophoblasts
mempertahankan korpus luteum, yang memungkinkannya untuk terus
mensekresi progesteron sampai plasenta mengambil alih fungsinya pada usia
kehamilan 7 sampai 9 minggu. Progesteron menyebabkan perubahan sekretori
di endometrium uterus dan sedang penting untuk keberhasilan implantasi
embrio [18]. Setelah implantasi, peningkatan kadar progesteron yang
bersirkulasi yang disekresikan oleh plasenta yang bekerja melalui reseptor
progesteron mempertahankan ketenangan uterus [19] dan merangsang
perubahan morfologis pada serviks dan jaringan lain yang membantu
mempertahankan kehamilan [20].
Defisiensi fase luteal (LPD) adalah kondisi kekurangan progesteron
untuk mempertahankan endometrium sekretori normal dan memungkinkan
implantasi dan pertumbuhan embrio normal [21]. Ini adalah salah satu dari
banyak etiologi yang terkait dengan keguguran dini [22]. Dua mekanisme
telah diusulkan yang menghasilkan LPD. Penyebab pertama dan kemungkinan
lebih umum berkaitan dengan gangguan fungsi korpus luteum yang
mengakibatkan sekresi progesteron dan estradiol tidak mencukupi [23].
Gangguan fungsi dapat disebabkan oleh perkembangan folikel dominan yang
tidak tepat yang akan menjadi korpus luteum atau stimulasi menyimpang dari
folikel yang berkembang secara normal, yang menyebabkan defisiensi dalam
produksi progesteron. Mekanisme kedua menunjukkan ketidakmampuan
endometrium untuk meningkatkan respons yang tepat terhadap paparan
estradiol dan progesteron yang sesuai [24].
Selain dari LPD, ada kemungkinan penyebab lain keguguran spontan.
Lebih dari setengah dari keguguran yang diakui secara klinis telah dikaitkan
dengan kelainan kromosom [25, 26]. Kelainan kromosom dapat dikaitkan
dengan perubahan tingkat progesteron [27]. Progesteron terbukti lebih rendah
pada kehamilan dengan trisomi 13 dan trisomi 18 [28]. Penyebab lain dari
keguguran spontan termasuk faktor ibu seperti infeksi dan penyakit ibu [29].
Pada wanita dengan ancaman keguguran, konsentrasi progesteron
serum juga meningkat secara linier dengan kehamilan, tetapi menunjukkan
perpindahan ke bawah dari grafik dengan tingkat progesteron median yang
lebih rendah pada setiap minggu kehamilan dibandingkan dengan kelompok
risiko rendah, berkumpul di akhir minggu pertama. trimester dengan nilai
yang sama pada usia kehamilan 13 minggu. Pada wanita dengan kehamilan
yang sedang berlangsung, perdarahan vagina mungkin disebabkan oleh
gangguan pembuluh desidua pada antarmuka ibu-janin [30].
Dalam analisis subkelompok wanita dengan ancaman keguguran,
mereka yang mengalami keguguran spontan pada atau sebelum usia
kehamilan 16 minggu memiliki kadar progesteron serum yang lebih rendah.
Banyak penelitian sebelumnya telah menunjukkan bahwa rata-rata kadar
progesteron serum pada kehamilan yang tidak dapat hidup rendah, berkisar
antara 6,8 - 12 ng / ml (21,6 - 38,2 nmol / L) [31-33], tetapi sangat sedikit
yang menjelaskan distribusinya progesteron pada awal kehamilan.
Menariknya, kami menemukan bahwa pada wanita dengan keguguran spontan
pada atau sebelum usia kehamilan 16 minggu, hanya ada sedikit peningkatan
progesteron serum sepanjang kehamilan, dengan kadar progesteron serum
yang jauh lebih rendah antara 20 nmol / L. hingga 30 nmol / L. Tidak seperti
kehamilan normal, progesteron serum tidak meningkat secara signifikan
terlepas dari kehamilan pada wanita dengan keguguran spontan.

Kesimpulan
Studi ini menyoroti peran penting progesteron dalam mendukung
kehamilan awal, di mana progesteron serum yang lebih rendah dikaitkan
dengan ancaman keguguran dan keguguran lengkap berikutnya pada
kehamilan 16 minggu. Ini dapat berfungsi sebagai platform untuk
pengembangan rentang referensi bagi wanita yang mengalami kehamilan
berisiko rendah atau terancam keguguran untuk memprediksi risiko keguguran
spontan berikutnya berdasarkan kadar progesteron mereka.