Peran Terapi Radiasi Adjuvan Setelah Histerektomi Radikal Pada Pasien

Karsinoma Serviks Stadium 1B dan Faktor Risiko Intermediet

Dimitrios Nasioudis , Nawar A Latif, Robert L Giuntoli II, Ashley F Haggerty, Lori
Cory, Sarah H Kim, Mark A Morgan, Emily M Ko

POIN PENTING
• 765 kasus karsinoma serviks stadium IB dengan gambaran risiko intermediet yang
teridentifikasi.
• Sekitar 50% pasien menerima radioterapi sinar ajuvan.
• Tidak ada perbedaan dalam kelangsungan hidup secara keseluruhan antara observasi
dan radioterapi sinar ajuvan.

ABSTRAK
Tujuan Untuk menyelidiki hasil observasi-saja versus radioterapi ajuvan untuk pasien
karsinoma serviks stadium IB dengan limfonodus negatif menurut klasifikasi FIGO 2018
setelah histerektomi radikal dengan faktor prognostik negatif.
Metode Kami mengakses Database Kanker Nasional dan mengidentifikasi pasien tanpa
riwayat tumor lain, yang didiagnosis dengan karsinoma skuamosa, adenoskuamosa, atau
adenokarsinoma serviks risiko intermediet (didefinisikan sebagai ukuran tumor 2-4 cm
dengan penyebaran limfo-vaskuler atau ukuran tumor >4 cm) antara Januari 2010 dan
Desember 2015 yang menjalani histerektomi radikal dengan limfadenektomi dan
memiliki margin tumor negatif. Kelangsungan hidup keseluruhan dinilai setelah
pembuatan kurva Kaplan-Meier dan dibandingkan dengan uji log-rank. Model Cox
dibangun untuk mengontrol perancu yang diketahui terkait dengan kelangsungan hidup
secara keseluruhan.
Hasil Kami mengidentifikasi sebanyak 765 pasien dan radioterapi sinar eksternal adjuvan
diberikan kepada 378 pasien (49,4%). Tidak ada perbedaan dalam kelangsungan hidup
menyeluruh antara pasien yang menerima dan tidak menerima radioterapi adjuvan,
P=0,44: tingkat kelangsungan hidup 4-tahunan secara menyeluruh masing-masing adalah
88,4% dan 87,1%. Setelah mengontrol usia pasien, histologi, dan pendekatan operatif,
pemberian radioterapi ajuvan tidak dikaitkan dengan kelangsungan hidup yang lebih baik
(HR 0,86, CI 95% 0,54-1,38). Untuk pasien yang menerima radioterapi ajuvan, tidak ada
perbedaan kelangsungan hidup antara pasien yang menerima (n=219) dan tidak (n=159)
menerima kombinasi kemoterapi, P=0,36: tingkat kelangsungan hidup keseluruhan 4-
tahunan masing-masing adalah 89,8% dan 86,3%.
Kesimpulan Dalam kohort skala besar untuk pasien dengan karsinoma serviks stadium
IB, dengan limfonodus negatif, margin negatif, dan faktor prognostik negatif, pemberian
terapi radiasi sinar eksternal adjuvan tidak berkaitan dengan kelangsungan hidup jika
dibandingkan dengan observasi-saja.

PENDAHULUAN
Kanker serviks adalah keganasan ginekologi ketiga paling umum di Amerika
Serikat yang mengalami penurunan insiden setiap tahunnya.1 Namun, dilaporkan bahwa
sekitar 13.800 wanita telah didiagnosis kanker serviks pada tahun 2020.1 2 Untuk pasien
dengan penyakit stadium awal, histerektomi radikal primer dengan limfadenektomi lebih
disukai sedangkan untuk pasien dengan penyakit lanjut lokal umumnya diberikan
kemoradiasi definitif.
Setelah bedah radikal, pasien yang dianggap memiliki risiko intermediet
berdasarkan kombinasi faktor risiko yang mencakup adanya penyebaran limfogen-
hematogen, ukuran tumor yang besar, dan kedalaman invasi stroma, disarankan untuk
menjalani terapi radiasi adjuvan untuk mengurangi risiko relaps lokal.3 4 Rekomendasi ini
didasarkan pada data yang berasal dari uji coba acak tengara Gynecologic Oncology
Group 92, yang menunjukkan peningkatan kelangsungan hidup bebas perkembangan
dengan terapi radiasi adjuvan dibandingkan observasi-saja setelah histerektomi radikal
dan limfadenektomi untuk kanker serviks stadium awal margin negatif dan limfonodus
negatif.5 Namun, terapi radiasi dikaitkan dengan morbiditas yang signifikan dan dapat
berdampak signifikan pada kualitas hidup pasien.6
Studi retrospektif terbaru menunjukkan bahwa observasi-saja berpotensi menjadi
pilihan yang dapat diterima dengan kontrol lokal yang sangat baik. 7 8
Tujuan dari
penelitian ini adalah untuk menyelidiki hasil dari observasi-saja vs terapi radiasi adjuvan
dengan atau tanpa kemoterapi untuk pasien ajuvan untuk pasien karsinoma serviks
stadium IB risiko intermediet-limfonodus negatif menurut klasifikasi FIGO 2018 setelah
histerektomi radikal menggunakan database skala besar berbasis rumah sakit.
METODE
Kami mengakses database Kanker Nasional dan mengidentifikasi pasien tanpa
riwayat tumor lain yang didiagnosis secara patologis dengan karsinoma skuamosa invasif,
karsinoma adenoskuamosa atau adenokarsinoma serviks antara Januari 2010 dan
Desember 2015 yang memiliki setidaknya 1 bulan masa pemantauan. Kami memilih
pasien dengan stadium patologis IB (revisi skema stadium penyakit oleh Federasi
Internasional Ginekologi dan Obstetri 2018), yang menjalani histerektomi radikal
(sebagaimana dinilai dari kode operasi spesifik lokasi) dengan pengangkatan minimal 10
kelenjar limfe (negatif berdasarkan laporan patologi, dipilih untuk memastikan stadium
yang adekuat dan mengeksklusi pasien dengan kemungkinan metastasis kelenjar limfe)
dan memiliki margin tumor negatif untuk dilakukan analisis lebih lanjut. Dalam
penelitian ini, kami mendefinisikan pasien risiko intermediet sebagai mereka yang
memiliki ukuran tumor 2-4 cm dengan invasi limfo-vaskuler atau ukuran tumor >4 cm
yang konsisten dengan penelitian sebelumnya dan uji klinis acak yang diusulkan.7 9
Sayangnya, Database Kanker Nasional tidak mengumpulkan data tentang kedalaman
invasi stroma sehingga kriteria tradisional Sedlis (Kelompok Ginekologi Onkologi 92)
tidak dapat diterapkan.
Dalam Database Kanker Nasional, ukuran tumor didapatkan terutama dari laporan
patologi dan jika tidak tersedia, maka diperoleh dari hasil pencitraan atau pemeriksaan
fisik. Terapi radiasi adjuvan didefinisikan sebagai terapi radiasi sinar eksternal (dengan
atau tanpa brakiterapi vagina) dalam waktu 6 bulan setelah operasi. Data kemoterapi
diambil dari pasien yang juga diberikan kemoterapi selama terapi radiasi ajuvan. Dalam
penelitian ini, kriteria eksklusi adalah pemberian kemoterapi neoadjuvan atau terapi
radiasi neoadjuvan, interval operasi-radioterapi yang tidak diketahui, pemberian terapi
radiasi > 6 bulan setelah operasi, atau pemberian brakiterapi vagina saja, penolakan
limfadenektomi, limfadenektomi terbatas (pengangkatan <10 kelenjar getah bening),
status margin tumor positif atau tidak diketahui, ukuran tumor tidak diketahui, dan
stadium patologis tidak diketahui. Saat menerapkan kriteria inklusi (kecuali invasi limfo-
vaskuler dan ukuran tumor), ukuran tumor pada 10,4% pasien dan status invasi limfo-
vaskuler pada 7,8% pasien tidak diketahui.
Database Kanker Nasional adalah database berbasis rumah sakit yang
mendokumentasikan sekitar 70% dari semua keganasan yang didiagnosis di Amerika
Serikat. American College of Surgeons dan Commission on Cancer belum memverifikasi
dan tidak bertanggung jawab atas metodologi analitik atau statistik yang digunakan, atau
kesimpulan yang diambil dari data ini. Penelitian ini dibebaskan dari pemantauan
Lembaga Peninjau Intitusi dari Penn Medicine (Protokol #829268).
Karakteristik demografi, klinis-patologis, dan terapi diekstraksi dari dataset yang
tidak teridentifikasi. Untuk tujuan analisis, status asuransi diubah menjadi swasta,
pemerintah (termasuk Medicaid dan Medicare), dan Tidak ada asuransi/tidak diketahui.
Mengingat dampak menopause pada kelangsungan hidup pasien secara keseluruhan,
berdasarkan usia rata-rata menopause di Amerika Serikat, usia pasien dibagi menjadi <50
dan >50 tahun. Komorbiditas dinilai dari indeks komorbiditas Charlson-Deyo dan
diklasifikasikan sebagai tidak ada (skor 0) atau ada (skor> 1). Jenis fasilitas pengobatan
dikategorikan menjadi akademik/penelitian dan lain-lain yang meliputi program kanker
komunitas, program kanker komunitas komprehensif, dan program kanker terpadu.
Frekuensi distribusi variabel kategori dibandingkan dengan uji chi-square dan
variabel kontinu dengan uji Kruskall-Wallis. Median pemantauan di setiap kelompok
dihitung berdasarkan metode Kaplan-Meier terbalik yang digunakan untuk menilai
panjang dan kelengkapan pemantauan dan dibentuk dengan membalikkan 'sensor' dan
'peristiwa'. Kelangsungan hidup keseluruhan dinilai mengikuti kurva Kaplan-Meier dan
dibandingkan dengan uji log-rank. Model Cox dibuat untuk mengontrol perancu yang
dipilih secara apriori (usia pasien, histologi, dan pendekatan bedah) dan diketahui terkait
dengan kelangsungan hidup secara keseluruhan berdasarkan penelitian sebelumnya.
Analisis bertingkat berdasarkan histologi, dan cara histerektomi radikal dilakukan
mengingat kemungkinan perilaku biologis yang berbeda dari histotipe kanker serviks
seperti yang ditunjukkan dalam analisis ad hoc dari uji coba acak Kelompok Ginekologi
Onkologi 92,10 serta studi retrospektif baru-baru ini yang menunjukkan kemungkinan
manfaat radioterapi ajuvan terhadap kelangsungan hidup secara keseluruhan hanya untuk
pasien yang menjalani histerektomi invasif minimal.11 Analisis statistik dilakukan dengan
Statistical Package for the Social Sciences v.27 (International Business Machines
Corporation Corporation. Armonk, New York) dan nilai alfa 0,05 ditetapkan sebagai
tingkat signifikansi statistik.

HASIL
 Kami merekrut sebanyak 765 pasien yang memenuhi kriteria inklusi. Usia rata-rata
pasien adalah 43 tahun (kisaran, 23-90), mayoritas pasien berkulit putih (78,2%), tanpa
penyakit penyerta (86,9%). Jumlah median kelenjar getah bening yang diangkat dan
diperiksa adalah 20 (kisaran, 10-78). Data mengenai jenis histerektomi radikal tersedia
untuk 683 pasien, di mana 50,5% menjalani laparotomi. Subtipe histologis yang paling
umum adalah karsinoma sel skuamosa (68,5%), dan invasi limfo-vaskular terjadi pada
65,6% pasien. Dalam kohort ini, terapi radiasi sinar eksternal adjuvan diberikan pada 378
pasien (49,4%). Median interval antara pembedahan dan inisiasi terapi radiasi adalah 54
hari (IQR 23). Di antara pasien yang menerima terapi radiasi sinar eksternal, 102 pasien
(27%) menjalani brakiterapi vagina sedangkan 219 pasien (57,9%) menjalani kemoterapi
(189 pasien dengan agen tunggal, 15 pasien dengan multiagen, dan 15 pasien yang tidak
diketahui jumlah agen kemoterapinya). Tabel 1 merangkum karakteristik klinik-patologis
berdasarkan pemberian terapi radiasi ajuvan. Pasien yang menjalani radioterapi ajuvan
berusia lebih tua (median 45 vs 43 tahun, P=0,007) dan lebih mungkin untuk mengalami
invasi limfovaskular (72,9% vs 62,9%, P=0,004). Ukuran tumor, cara operasi, jenis
histerektomi, jumlah kelenjar getah bening yang direseksi, ras pasien, asuransi, dan
adanya penyakit penyerta tampak sebanding antara kedua kelompok.
Median pemantauan untuk pasien dengan dan tanpa pemberian terapi radiasi ajuvan
masing-masing adalah 45,01 dan 44,75 bulan. Tidak ada perbedaan dalam kelangsungan
hidup secara keseluruhan antara pasien yang (n=378, 37 kematian) dan tidak (n=387, 44
kematian) menerima terapi radiasi adjuvan, P=0,44: tingkat kelangsungan hidup
keseluruhan 4-tahun masing-masing adalah 88,4% dan 87,1 % (Gambar 1). Setelah
mengontrol usia pasien, histologi, dan pendekatan bedah, pemberian terapi radiasi ajuvan
tidak berkaitan dengan kelangsungan hidup yang lebih baik (HR 0,86, CI 95% 0,54-1,38).
Setelah pengelompokkan berdasarkan histologi, pemberian terapi radiasi ajuvan tidak
dikaitkan dengan kelangsungan hidup yang lebih baik untuk pasien dengan karsinoma
skuamosa (P=0,17), adenoskuamosa (P=0,15), atau adenokarsinoma (P=0,07). Setelah
pengelompokkan berdasarkan cara pembedahan, terapi radiasi ajuvan tidak berkaitan
dengan manfaat kelangsungan hidup untuk pasien yang menjalani laparotomi (P=0,22)
atau pendekatan invasif minimal (P=0,64). Terakhir, untuk pasien dengan invasi
limfovaskular, mereka yang menerima terapi radiasi adjuvan (n=263, 21 kematian)
cenderung memiliki kelangsungan hidup menyeluruh yang lebih baik dibandingkan
dengan mereka yang tidak (n=239,33 kematian), P=0,053: tingkat kelangsungan hidup
keseluruhan 4-tahun masing-masing adalah 90,5% dan 85,8% (Gambar 2).

Tabel 1. Karakteristik Kliniko-Patologi Berdasarkan Pemberian Terapi Radiasi

Adjuvan
Observasi Terapi Radiasi Nilai P
(n=387) (n=378)
Usia (tahun) 0.001
<50 289 (74.7%) 241 (63.8%)
>50 98 (25.3%) 137 (36.2%)
Ras 0.27
Putih 296 (76.5%) 302 (79.9%)
Hitam 56 (14.5%) 40 (10.4%)
Lainnya/Tidak diketahui 35 (9%) 36 (9.5%)
Komorbiditas 0.93
Tidak 336 (86.8%) 329 (87%)
Ya 51 (13.2%) 49 (13%)
Asuransi 0.79
Swasta 221 (57.1%) 225 (59.5%)
Pemerintah 133 (34.4%) 122 (32.3%)
Tidak ada/tidak diketahui 33 (8.5%) 31 (8.2%)
Rerata pengangkatan LN 20 20 0.48
Jenis Histerektomi 0.39
Radikal modifikasi 56 (14.5%) 61 (16.1%)
Radikal 229 (59.2%) 205 (54.2%)
Radikal yang tidak ditentukan 102 (26.4%) 112 (29.6%)
Pendekatan 0.32
Terbuka 186 (48.8%) 159 (52.6%)
Invasif minimal 195 (51.2%) 143 (47.4%)
Histologi 0.047
Skuamosa 271 (70%) 253 (67%)
Adenokarsinoma 97 (25.1%) 89 (23.5%)
Adenoskuamosa 19 (4.9%) 36 (9.5%)
Penyebaran limfo-vaskuler 0.004
Ada 239 (62.9%) 263 (72.9%)
Tidak ada 141 (37.1%) 98 (27.1%)
Ukuran 0.23
>2 hingga <4 cm 201 (51.9%) 180 (47.6%)
>4 cm 186 (48.1%) 198 (52.4%)
Data mengenai jenis operasi pada 82 kasus dan penyebaran limfo-vaskuler pada 24
kasus tidak diketahui/hilang.
LN, limfonodus

Di antara pasien yang menerima terapi radiasi adjuvant, tidak ada perbedaan
kelangsungan hidup antara mereka yang menerima kemoterapi (n=219, 19 kematian)
dan tidak (n=159, 18 kematian) menerima kemoterapi, P=0,36: tingkat kelangsungan
hidup keseluruhan 4 tahun adalah 89,8% dan 86,3%, masing-masing (Gambar 3).
Setelah mengontrol usia pasien, pemberian kemoterapi tidak dikaitkan dengan
kelangsungan hidup yang lebih baik (HR 0,75, 95% CI 0,39 hingga 1,43).

ERBT
ajuvan
Tidak
Ya
Proporsi Hidup

Bulan
Gambar 1. Kelangsungan hidup keseluruhan pasien kanker serviks stadium IB dengan
faktor risiko intermediet berdasarkan pemberian terapi radiasi sinar eksternal adjuvan.

DISKUSI
Rangkuman Hasil Utama
Dalam kohort skala besar pasien kanker serviks stadium IB yang menjalani
histerektomi radikal dengan margin negatif dan kelenjar getah bening negatif, yang
memiliki faktor prognostik negatif tambahan (seperti ukuran besar atau adanya invasi
limfovaskular), setengahnya tidak menerima terapi radiasi sinar eksternal adjuvan.
Pemberian terapi radiasi ajuvan tidak berkaitan dengan manfaat kelangsungan hidup.
Demikian pula, untuk pasien yang menerima terapi radiasi ditambah kemoterapi,
penambahan kemoterapi tidak dikaitkan dengan kelangsungan hidup yang unggul.
Berdasarkan perhitungan kekuatan, mengingat ukuran sampel kami saat ini dan tingkat
kelangsungan hidup menyeluruh sebesar 87% pada kelompok observasi-saja, tingkat
kelangsungan hidup 93% pada kelompok radioterapi akan diperlukan untuk mendeteksi
perbedaan yang signifikan secara statistik dengan nilai alfa 0,05 dan ukuran efek dengan
HR 0,52.
 ERBT
ajuvan
Tidak
Ya

Proporsi Hidup

Bulan
Gambar 2. Kelangsungan hidup keseluruhan pasien kanker serviks stadium IB ukuran
tumor ≥2 cm dan penyebaran limfo-vaskuler, berdasarkan pemberian terapi radiasi sinar
eksternal adjuvan.

Kemoterapi
Tidak
Ya
Proporsi Hidup

Bulan
Gambar 3. Kelangsungan hidup keseluruhan pasien kanker serviks stadium IB dan
faktor risiko intermediet yang menerima terapi radiasi sinar eksternal berdasarkan
pemberian kemoterapi.

Hasil dalam Konteks Literatur yang Dipublikasikan

Penatalaksanaan pasien kanker serviks stadium awal, kelenjar getah bening negatif,
margin negatif, setelah histerektomi radikal primer sebagian besar ditentukan oleh uji
coba Kelompok Ginekologi Onkologi 92.5 Dalam uji coba tersebut, pasien yang memiliki
kombinasi faktor risiko tambahan, memiliki risiko kekambuhan yang secara signifikan
lebih rendah (15% vs 28%) setelah terapi radiasi ajuvan (n=137) dibandingkan dengan
observasi-saja (n=140). Seperti yang diharapkan, stadium 3 atau 4 lebih sering terjadi
pada kelompok terapi radiasi (6% vs 2,1%). Menariknya, dalam publikasi pemantauan
jangka panjang, tidak ada perbedaan dalam kelangsungan hidup secara keseluruhan
antara kelompok observasi-saja dan terapi radiasi ajuvan (HR: 0,70, CI 95%: 0,45 hingga
1,05). Di sisi lain, tingkat kekambuhan total (30,7% vs 17,5%, P=0,007) dan
progresivitas/kematian (35% vs 21,9%, P=0,009) tampaknya mendukung kelompok
terapi radiasi.11 Demikian pula, kelangsungan hidup bebas penyakit lebih baik pada
kelompok terapi radiasi (HR: 0,58, CI 90%: 0,40-0,85, P=0,009). Kurangnya standarisasi
bedah dalam hal jumlah minimum kelenjar getah bening, penentuan ukuran tumor hanya
dilakukan dengan palpasi, dan ketidakseimbangan faktor risiko seperti invasi
limfovaskular atau ukuran tumor, antara kedua kelompok serta tingkat kekambuhan yang
relatif tinggi pada kelompok operasi-saja menjadi kritik utama dari percobaan. 7
Berdasarkan pedoman National Comprehensive Cancer Network saat ini, terapi radiasi
adjuvan harus dipertimbangkan untuk pasien yang memenuhi kriteria Seldis. 3 Demikian
pula, menurut pedoman European Society of Gynaecological Oncology/European
Society for Radiotherapy and Oncology/European Society of Pathology, radioterapi
ajuvan harus dipertimbangkan dengan adanya kombinasi faktor risiko pada hasil
pemeriksaan patologi setelah histerektomi radikal, seperti ukuran tumor, invasi
limfovaskular, dan kedalaman invasi stroma.4 Namun, berdasarkan data dari studi
retrospektif, pedoman European Society of Gynaecological Oncology terkini menyatakan
bahwa ketika suatu histerektomi radikal adekuat telah dilakukan, observasi merupakan
pilihan alternatif.4 12
Observasi-saja telah muncul sebagai pilihan yang dapat diterima berdasarkan data
dari studi retrospektif dari institusi yang belum mengadopsi kriteria Sedlis. van der
Velden melaporkan hasil onkologis dari 161 pasien di Belanda yang didiagnosis antara
tahun 1982 dan 2014 dengan kanker serviks risiko intermediet berdasarkan kriteria Sedlis
yang tidak menerima terapi radiasi adjuvan setelah histerektomi radikal tipe C2. 8
Sebanyak 25 pasien (15,5 %) mengalami relaps sedangkan relaps loko-regional terisolasi
terjadi pada 5,6% (sembilan kasus) kasus untuk median 28 bulan.8 Menariknya, tingkat
kekambuhan lebih tinggi untuk pasien dengan histologi non-skuamosa (23,4% vs
12,3%).8 Mortalitas akibat relaps loko-regional terisolasi cukup rendah yaitu sekitar 2,5%
(empat pasien).8 Dalam studi multi-senter lainnya, Cibula dkk membandingkan hasil
onkologis dari 127 pasien kanker serviks risiko intermediet, kelenjar getah bening negatif
yang menjalani operasi saja dengan 104 pasien yang menerima kemoradiasi. 7 Setelah
median pemantauan sekitar 6 tahun, tingkat kekambuhan (6,3% vs 11,5%, P=0,17),
kematian (7,1% vs 14,4%, P=0,084), dan kelangsungan hidup keseluruhan 5-tahun
(94,5% vs 90,6%, P=0,32) antara kedua kelompok tampak serupa. Menariknya, hanya
dua relaps pelvik terisolasi yang diamati pada kelompok yang menjalani operasi saja.7
Penulis menemukan hasil yang jauh lebih baik dibandingkan dengan uji coba Kelompok
Ginekologi Onkologi 92 dalam penentuan stadium patologis pra-operasi yang lebih
akurat serta kemajuan dalam teknik pembedahan.7 Ayhan dkk juga menganalisis 393
pasien kanker serviks stadium IB dengan kelenjar getah bening negatif dan melaporkan
bahwa terapi radiasi adjuvan tidak memberikan manfaat terkait kelangsungan hidup atau
kontrol lokal yang lebih baik pada populasi pasien tersebut. 13 Pada penelitian lain dari
Italia, pasien kanker serviks stadium IB-IIA dengan kelenjar getah bening negatif yang
menjalani histerektomi radikal menerima terapi radiasi adjuvan sesuai dengan indikasi
individual.14 Untuk pasien dengan margin negatif yang memiliki satu atau dua faktor
risiko tambahan (invasi limfovaskular dan/atau >1/3 invasi stroma), terapi radiasi ajuvan
tidak dikaitkan dengan kelangsungan hidup bebas penyakit yang lebih baik. 14 Dalam studi
retrospektif multisenter di antara 75 pasien dengan penyakit stadium IB1 serta dengan
faktor risiko intermediet seperti ukuran tumor 2-4 cm, invasi limfovaskular, dan/atau
invasi stroma sedalam >1/2, yang menjalani histerektomi radikal tipe III antara tahun
2005 dan 2009, 29 diantaranya menjalani pengobatan ajuvan (lima kasus kemoradiasi, 19
kasus terapi radiasi, dan lima kasus kemoterapi-saja) sedangkan 46 pasien lainnya tidak
menjalani pengobatan apapun.15 Setelah rata-rata pemantauan 82,6 bulan, hanya satu
kejadian relaps yang tercatat pada pasien yang memiliki ketiga faktor risiko dan telah
menerima terapi radiasi adjuvan. Insiden limfedema juga lebih tinggi di antara pasien
yang menerima kemoradiasi atau radiasi.15
Pedoman National Comprehensive Cancer Network menyarankan bahwa
pemberian bersama dengan kemoterapi yang mengandung platinum dapat
dipertimbangkan untuk pasien dengan kanker serviks risiko intermediet yang menerima
terapi radiasi sinar eksternal pelvik adjuvan.3 Rekomendasi ini diekstrapolasi dari data
yang berasal dari pasien dengan penyakit stadium lanjut lokal yang menerima radiasi
definitif. Dalam kohort kami, di antara pasien yang menerima terapi radiasi sinar
eksternal adjuvan, penambahan kemoterapi tidak dikaitkan dengan manfaat kelangsungan
hidup. Mirip dengan hasil kami, penelitian retrospektif baru-baru ini tidak menemukan
perbedaan kelangsungan hidup antara pasien yang menerima radiasi-saja (n=243) vs
kemoradiasi (n=73): setelah median pemantauan 70 bulan bebas penyakit 5-tahun (90,8%
vs 88,9%, P=0,63 dan secara keseluruhan (95,9% vs 91%, P=0,29) tingkat kelangsungan
hidup antara kedua kelompok tampak sebanding.16 Demikian pula, analisis retrospektif
dari database nasional Jepang mengidentifikasi 555 pasien kanker serviks stadium IB
dengan risiko intermediet dan menyelidiki hasilnya berdasarkan strategi terapi adjuvan:
40,2% menerima kemoterapi-saja, 31% kemoradiasi, dan 28,8% radiasi-saja.17 Setelah
mengendalikan perancu, kemoradiasi tidak dikaitkan dengan angka kelangsungan hidup
bebas-penyakit (HR: 1,00 , CI 95%: 0,53 hingga 1,90) atau penyebab-spesifik (HR: 0,82,
CI 95%: 0,34 hingga 2,01) yang lebih baik.17 Terakhir, dalam analisis sebelumnya dari
Database Kanker Nasional yang mencakup 869 pasien dengan penyakit stadium IB-IIA
(terlepas dari ukuran tumor atau adanya invasi limfovaskular) didiagnosis antara 2004
dan 2013, kemoradiasi tidak terkait dengan kelangsungan hidup yang lebih baik
dibandingkan dengan radioterapi-saja.18 Sebuah uji coba fase 3 acak (NCT01101451)
menyelidiki peran kemoradiasi untuk pasien stadium IB-II yang menjalani operasi radikal
sedang berlangsung.
Singkatnya, dasar pedoman terapi ajuvan untuk kanker serviks stadium awal
dengan risiko intermediet didasarkan pada satu percobaan acak yang dilakukan oleh
Sedlis dkk, yang diterbitkan pada tahun 1999.5 Saat ini, hal ini telah menjadi perdebatan
yang berkelanjutan, berdasarkan argumen bahwa manajemen klinis kanker serviks saat
ini telah berkembang pesat sejak studi Sedlis dilakukan tiga dekade lalu. Faktor-faktor ini
meliputi: teknik pencitraan praoperasi yang jauh lebih maju; pengukuran ukuran tumor
berbasis patologi; peningkatan kemampuan untuk mengidentifikasi penyakit kelenjar
dengan teknik pencitraan dan bedah termasuk biopsi kelenjar getah bening sentinel; dan
penyempurnaan definisi radikalitas bedah. Berdasarkan studi oleh Cibula dan van der
Velden, yang telah memasukkan lebih banyak pasien yang menjalani terapi bersamaan,
penulis berpendapat dan menekankan bahwa penggunaan reseksi radikal C2 dapat
memungkinkan penghentian terapi radiasi ajuvan.7 8
Mengingat hasil studi kami yang mengikutsertakan pasien yang dirawat di Amerika
Serikat antara 2010-2015, kami mengusulkan bahwa observasi juga dapat
dipertimbangkan. Namun, kami mengakui ada perbedaan kelangsungan hidup yang lebih
buruk, meskipun tidak signifikan secara statistik pada pasien yang mengalami invasi
limfovaskular dalam penelitian kami. Juga, seperti yang disebutkan sebelumnya,
dilaporkan tingkat kekambuhan yang lebih tinggi pada jenis histologi sel non-skuamosa
(23%) vs sel skuamosa (12%) dalam studi van der Velden. Faktor-faktor ini harus
diartikan secara berhati-hati dan memerlukan penyelidikan lebih lanjut dalam studi
lanjutan untuk kanker serviks stadium awal dengan risiko intermediet. Terakhir, tingkat
radikalitas bedah yang diperlukan untuk memungkinkan penundaan radiasi adjuvan harus
ditinjau. Jika memang reseksi ke dasar panggul seperti yang didefinisikan oleh definisi
C2 terbaru yang diusulkan oleh Querleu dkk diperlukan19 tanpa mempertahankan saraf
otonom (yaitu, transeksi komplit pleksus saraf hipogastrik), dokter bedah harus merasa
nyaman dengan pendekatan ini dan potensi konsekuensi fungsional (disfungsi kandung
kemih dan disfungsi seksual) untuk pasien.

Kekuatan dan Kelemahan

Kekuatan utama dari penelitian kami adalah sejumlah besar pasien yang diambil
dari database multisenter. Beberapa keterbatasan penelitian ini harus disebutkan.
Pertama, mengingat kurangnya laporan patologi sentral, kemungkinan kesalahan
klasifikasi tumor dan stadium tidak dapat disingkirkan. Selain itu, seperti yang disebutkan
sebelumnya, Database Kanker Nasional tidak mengumpulkan data tentang kedalaman
invasi stroma (salah satu komponen kriteria Sedlis) atau data tentang kekambuhan tumor
dan lokasi kekambuhan. Dengan demikian, kami tidak dapat menyelidiki perbedaan
dalam kelangsungan hidup bebas penyakit atau pola kekambuhan. Walaupun semua
pasien memiliki margin negatif, radikalitas setiap operasi tidak dapat dinilai: dalam
penelitian ini, histerektomi radikal yang dimodifikasi berhubungan dengan kelas B
sedangkan histerektomi radikal berhubungan dengan kelas C1 atau C2. Selain itu, adanya
perancu yang tidak terukur merupakan batasan signifikan dari penelitian kami. Walaupun
sebagian besar pasien yang menerima kemoterapi diberikan rejimen agen tunggal
kemungkinan besar sebagai agen radiosensitizing, indikasi yang tepat dari penggunaan
kemoterapi tidak didokumentasikan. Terakhir, mengingat sifat retrospektifnya, penelitian
kami rentan terhadap bias seleksi: faktor tak terukur yang mempengaruhi keputusan
dokter untuk memberikan terapi radiasi adjuvan seperti status fungsional pasien maupun
komorbiditas spesifik tidak tersedia.
Penerapan Praktis dan Penelitian Mendatang
Dalam kohort skala besar pada pasien karsinoma serviks stadium 1B risiko
intermediet dengan kelenjar getah bening negatif dan margin negatif, pemberian terapi
radiasi sinar eksternal adjuvan tidak terkait dengan manfaat kelangsungan hidup
dibandingkan dengan observasi-saja. Studi mendatang yang mengevaluasi teknik
pencitraan canggih yang tersedia, tingkat reseksi bedah dalam hubungannya dengan
observasi-saja vs terapi adjuvan, dari kelompok kolaboratif internasional diperlukan
untuk lebih menjelaskan terapi yang optimal untuk jenis kanker yang semakin langka ini.
Dengan penuh minat, kami akan menunggu hasil uji coba acak CERVANTES yang telah
diusulkan.9

Kesimpulan
Dalam kohort skala besar pada pasien karsinoma serviks stadium IB patologis
dengan risiko intermediet, pemberian radioterapi ajuvan tidak dikaitkan dengan manfaat
kelangsungan hidup secara menyeluruh.