Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Jurnal American College of Cardiology Jil. 53, No. 1, 2009

© 2009 oleh American College of Cardiology Foundation ISSN 0735-1097/09/$36.00
Diterbitkan oleh Elsevier Inc. doi:10.1016/j.jacc.2008.09.029

RISET KLINIKAL Infark Miokard

Mobilisasi Berasal dari Sumsum Tulang

4 Oktober- SSEA-4- Sel Punca Mirip Embrio Sangat
Kecil pada Pasien Dengan Infark Miokard Akut
Wojciech Wojakowski, MD, PHD,* Michał Tendera, MD, PHD, FACC,* Magda Kucia, PHD,† Ewa
Zuba-Surma, PHD,† Edyta Paczkowska, MD, PHD,‡ Joanna Ciosek, MD,* Maciej Hałasa, MD, PH
D,‡ Marek Król, MD, PHD,§ Maciej Kazmierski, MD, PHD,*
Paweł Buszman, MD, PHD, FACC,*§ Andrzej Ochała, MD, PHD,* Janina Ratajczak, MD, PHD,†
Bogusław Machaliński, MD, PHD,‡ Mariusz Z. Ratajczak, MD, PHD†‡
Katowice, Szczecin, dan Ustron, Polandia; dan Louisville, Kentucky

Tujuan Studi ini berusaha untuk menilai mobilisasi sel punca seperti embrionik yang sangat kecil (VSEL)
nonhematopoietik pada infark miokard akut (MI).

Latar belakang MI akut menginduksi mobilisasi sel induk sumsum tulang. Baru-baru ini, populasi langka VSEL, yang mengekspresikan
penanda sel punca pluripoten embrionik (PSC), diidentifikasi dalam sumsum tulang murine dewasa dan darah tali pusat
manusia.

Metode Tiga puluh satu pasien dengan MI akut dan 30 subyek sehat terdaftar. Darah diambil sampelnya saat masuk, setelah 24 jam,
dan 5 hari kemudian. Eritrosit dilisiskan dan dilapisi-CD45- VSEL diisolasi menggunakan sistem penyortiran sel hidup (FACSAria,
Beckton Dickinson, San Jose, California).

Hasil Pada subjek sehat, jumlah median VSEL yang bersirkulasi sangat rendah (median 0,8 [kisaran 0 hingga 1,3]) sel/-l. Pada MI
akut, VSEL dimobilisasi lebih awal (median 2,7 [kisaran 0,2 hingga 3,9] sel/-aku; p - 0,001 dan tetap meningkat setelah 24 jam
dan 5 hari (median 4,7 [kisaran 0,2 hingga 6,4] sel/-aku; p - 0,003, dan median 2,6 [kisaran 0,3 hingga 3,6] sel/-aku; p - 0,03,
masing-masing). Mobilisasi VSEL berkurang secara signifikan pada pasien yang lebih tua dari 50 tahun dan dengan diabetes
dibandingkan dengan pasien yang lebih muda dan nondiabetes. VSEL yang beredar kecil (7 hingga 8-m) dan diperkaya dalam
messenger ribonucleic acid dari penanda PSC (Okt-4, Nanog), garis keturunan jantung (GATA-4, Nkx2.5/Csx, MEF2C), dan
penanda endotel (VE-cadherin). Kehadiran penanda PSC (Okt-4, SSEA-4) dan reseptor kemokin CXCR4 dalam VSEL yang
bersirkulasi dikonfirmasi pada tingkat protein dengan pewarnaan imunofluoresen dan analisis sistem ImageStream (Amnis
Corporation, Seattle, Washington).

Kesimpulan MI akut menginduksi mobilisasi VSEL yang mengekspresikan penanda pluripoten, penanda awal jantung dan
endotel, dan reseptor kemokin CXCR4. (J Am Coll Cardiol 2009; 53:1–9) © 2009 oleh American College of Cardiology
Foundation

Infark miokard akut (MI) menginduksi respon inflamasi
umum tercermin dari peningkatan kadar plasma
chemoattractants yang mengarah ke mobilisasi sel induk
dan sel progenitor berikutnya dari sumsum tulang (BM)
(1-5). Sel-sel yang bersirkulasi ini mewakili garis keturunan yang
dominan seperti granulosit, limfosit, dan monosit, tetapi juga
subpopulasi sel monopoten dan multipoten yang jauh lebih
kecil, yang mungkin berperan dalam perbaikan jantung dan
endotel. Studi sebelumnya menunjukkan bahwa

Dari *Divisi Ketiga Kardiologi, Universitas Kedokteran Silesia, Katowice, Polandia;

Lihat halaman 10
Institut Sel Induk di Pusat Kanker James Graham Brown, Universitas Louisville,
Louisville, Kentucky; Departemen Patologi dan Patofisiologi, Universitas Kedokteran
Pomeranian, Szczecin, Polandia; dan Jantung Amerika Polandia, Ustron, Polandia. sel-sel ini dilepaskan ke dalam darah perifer (PB) setelah MI akut
Didukung oleh hibah National Institutes of Health R01 CA106281- 01; Kementerian
terdiri dari sel punca hematopoietik (HSC), sel progenitor endotel
Ilmu Pengetahuan dan Pendidikan Tinggi Polandia memberikan PBZ-KBN-099/
P05/2003, 0651/P01/2007/32, 2422/P01/2007/32; dan Jaringan Genomik Vaskular (EPC), dan sel stroma mesenkim multipoten (2,3,6). Pada pasien
Eropa. Penulis memiliki akses penuh ke data dan bertanggung jawab atas dengan infark miokard akut, kami menemukan peningkatan
integritasnya. Semua penulis telah membaca dan menyetujui artikel yang ditulis.
Naskah diterima 18 April 2008; naskah revisi diterima 2 September 2008, regulasi yang signifikan dari penanda garis awal jantung dan
diterima 8 September 2008. endotel dalam sel mononuklear (MNC) yang bersirkulasi.
2 Wojakowski dkk. JAC Vol. 53, No. 1, 2009
4 Oktober- Sel dalam MI 30 Desember 2008/6 Januari 2009:1–9

Singkatan (3). Kucia dkk. (1) menunjukkan dan analisis sistem imunofluoresensi dan ImageStream
dan Singkatan bahwa BM murine dewasa memiliki (ISS) (Amnis Corporation, Seattle, Washington) (2,7)
populasi Sca-1 . nonhematopoietik- (Lampiran Daring).
BM - sumsum tulang
lin-CD45- sel yang diperkaya untuk RT-PCR. Penelitian ini menggunakan RT-PCR untuk
EPC - endotel
sel nenek moyang
GATA-4 dan Nkx2.5/Csx yang juga analisis kadar messenger ribonucleic acid (mRNA) untuk
mengekspresikan CXCR4, yang penanda PSC (Oct-4, Nanog), miokard awal (Nkx2.5/Csx,
HSC - sel induk
hematopoietik
bermigrasi ke gradien stromal- GATA-4, MEF2C), dan endotel (VE-cadherin) (Lampiran
derived factor (SDF)-1 dan Daring).
LVEF - Fraksi ejeksi
ventrikel kiri menjalani mobilisasi cepat ke PB di Pewarnaan imunofluoresen dari VSEL. VSEL diwarnai
MI - infark miokard
MI eksperimental. Data kami yang dengan antibodi monoklonal anti-SSEA-4, Okt-4, dan
baru-baru ini diterbitkan CXCR4 (Lampiran Online).
MNC - sel mononuklear
mengkonfirmasi bahwa Sca-1 yang analisis ISS. Setelah lisis sel darah merah dan pencucian,
PB - darah tepi
diturunkan dari BM murine-lin-CD45 fraksi berinti sel PB difiksasi, permeabilisasi, dan
PSC - sel induk berpotensi
CXCR4- sel mengekspresikan tidak
- diwarnai untuk Okt-4, CD45, penanda garis keturunan,
majemuk
hanya jantung dan endotel tetapi dan CXCR4. Granulosit dan eritrosit yang diturunkan dari
PB diwarnai untuk penanda spesifiknya. Sampel
RT-PCR - (waktu sebenarnya)
juga beberapa penanda
transkriptase terbalik-
reaksi berantai polimerase perkembangan karakteristik sel dianalisis dengan ISS 100 (Online Appendix).
SDF - turunan stroma
induk pluripoten embrionik (PSC),
faktor seperti Oct-4, Nanog, dan SSEA-1. Hasil
Berdasarkan ukurannya yang kecil,
VSEL - sel punca mirip Mobilisasi 4 Okt- VSEL pada MI akut. Pada subjek sehat,
embrio yang sangat kecil morfologi, dan keberadaan
jumlah VSEL yang bersirkulasi sangat rendah (median 0,8
penanda PSC, sel-sel ini dinamai
sel/-l, rentang 0 hingga 1,3 sel/-l). Sebaliknya, jumlah VSEL
sangat kecil mirip embrio.
lebih tinggi pada pasien MI akut dibandingkan pada subyek
sel induk (VSEL). VSEL murine dapat berdiferensiasi menjadi garis
kontrol awal (-12 jam) setelah timbulnya gejala (median 2,7
keturunan sel dari ketiga lapisan germinal, termasuk kardiomiosit
sel /-l, kisaran 0,2 hingga 3,9 sel/-aku; p - 0,001). Mobilisasi
yang diturunkan dari mesoderm. Populasi sel primitif ini dapat
lebih lanjut diamati setelah 24 jam (median 4,7 sel /-l,
diisolasi dari BM dan PB menggunakan teknik penyortiran sel hidup
kisaran 0,2 hingga 7,4 sel/-aku; p - 0,003) (Gambar 2.) dan 5
multiparameter (7–9). Kami berhipotesis bahwa VSEL adalah
hari (median 2,6 sel/-l, kisaran 0,3 hingga 3,6 sel/-aku; P -
keturunan sel punca yang diturunkan dari epiblas dan membentuk
Chu
DpmrtoarogclrtaeGprrihosiutcipc,
e ada
sebuah sCloinf iPcatl,ieanntds LWaibtojam
atcourtye MI dan
populasi PSC diam yang disimpan di awal organogenesis dalam
Demografi, Klinis, dan Laboratorium
mengembangkan BM dan organ lain (otak, jantung) (10). Seperti Tabel 1 Karakteristik Pasien Dengan MI Akut dan
disebutkan sebelumnya, MI eksperimental pada tikus dikaitkan Kelompok Kontrol
dengan mobilisasi VSEL ke dalam PB; namun, tidak ada data yang
MI akut Kontrol
mengkonfirmasi keberadaan sel punca primitif tersebut pada pasien (n - 31) (n - 30)
dengan MI akut (11–13). Usia, SD (rata-rata tahun) 62.5 12.1 40.4 9.4*
Dalam penelitian ini, kami memberikan bukti untuk pertama kalinya Laki-laki, n (%) 20 (64) 19 (63)
pada manusia menggunakan beberapa strategi eksperimental yang Sejarah CAD, n (%) 16 (51) —
menunjukkan bahwa MI akut menginduksi mobilisasi VSEL yang Hipertensi, n (%) 18 (58) 16 (53)

mengekspresikan penanda PSC. Diabetes, n (%) 8 (25) 7 (23)

Riwayat keluarga CAD, n (%) 7 (22) 6 (20)
Merokok, n (%) 11 (35) 10 (33)
Metode Kolesterol total, mmol/l 4.9 (4.0–5.7) 4.8 (4.0–5.5)
kreatinin, -perempuan jalang 112 (97–125) 109 (92–123)
Populasi pasien. Kami mempelajari 31 pasien dengan MI
Rata-rata LVEF, % (rentang) 45,5 (25–60) 56,7 (50–62)*
elevasi segmen ST akut yang dirujuk dalam waktu 12 jam Statin sebelumnya, n (%) 10 (32) 9 (30)
setelah onset gejala untuk intervensi koroner perkutan ACEI sebelumnya, n (%) 12 (38) 11 (36)
primer dan 30 subjek sehat dengan usia dan jenis kelamin ( Troponin I maksimum, ng/ml 6.4 (1.4–100) —
Tabel 1). Analisis penyortiran sel yang diaktifkan CK-MB maksimum, U/l 124 (37–324) —
fluoresensi (FACS) dan penyortiran VSEL yang Leukosit 12 jam, 103 sel/-l (kisaran) 11.2 (6.3-15) 5.9 (4.0–8.8)†

bersirkulasi. Gambar 1A menunjukkan protokol isolasi dan Leukosit 24 jam, 103 sel/-l (kisaran) 12,7 (7,4-16,2) —

analisis VSEL. Sampel PB diambil saat masuk, 24 jam setelah leukosit 5 hari, 103 sel/-l (kisaran) 10.9 (5.1–14.2) —
Limfosit, 103 sel/-l (kisaran) 2.28 (0.8–3.9) 2.1 (0.7–3.7)
intervensi koroner perkutan, dan 5 hari kemudian. VSEL (lin
Granulosit, 103 sel/-l (kisaran) 7.6 (4.0–14.7) 2.7 (2.1–4.3)
-CXCR4-CD45- sel-sel yang mengekspresi antigen CD133 dan
Hemoglobin, g/dl (rata-rata SD) 14.6 1.2 14.7 1.1
CD34) diurutkan menggunakan sistem penyortiran sel hidup
steril multiparameter (FACSAria, Beckton Dickinson, San Nilai yang dinyatakan sebagai n (%) atau median (rentang) kecuali ditentukan lain. *p - 0,03 kontrol versus

Jose, California) (Gambar 1B) dan digunakan untuk real-time kelompok MI. p - 0,0001 kontrol versus kelompok MI.
penghambat enzim pengubah angiotensin ACEI; CAD penyakit arteri koroner; CK-MB
reverse-transcriptase polymerase chain reaction (RT-PCR) kreatin kinase-MB; fraksi ejeksi ventrikel kiri LVEF; MI infark miokard.
JAC Vol. 53, No. 1, 2009 30 Desember Wojakowski dkk. 3
2008/6 Januari 2009:1–9 4 Oktober- Sel dalam MI

Gambar 1 Prosedur Isolasi VSEL Dari Darah Perifer

Isolasi VSEL dari sel berinti darah tepi dengan lisis hipotonik eritrosit dan penyortiran sel hidup steril menggunakan sistem penyortiran sel FACSAria (Beckton Dickinson, San
Jose, California) (SEBUAH). Penyortiran didasarkan pada imunofenotipe (lin-CXCR4-CD34-CD133-CD45-) dari VSEL. Strategi gating memungkinkan kami untuk memasukkan
acara kecil yang konsisten dengan rentang ukuran VSEL (5 hingga 7-M). Peristiwa yang terdapat pada gerbang P1 ditandai dengan tidak adanya penanda garis keturunan
dan adanya CD34, CD133, dan CXCR4 (gerbang P2) dan tidak adanya CD45 (gerbang P3) yang mewakili populasi VSELs (B). (SEBUAH)diagram alur prosedur. Ilustrasi gambar
oleh Rob Flewell. (B) Penyortiran subpopulasi CD45 non nonhematopoietik-lin-CD34-, lin-CD45-CD133-, dan lin-CD45-CXCR4- VSEL. Sel induk mirip embrio VSEL sangat kecil.

0,03). Populasi CD34-CD133-VEGFR2- EPC dan CD34- Ekspresi penanda PSC oleh RT-PCR dan pewarnaan
CXCR4- sel meningkat secara signifikan pada MI akut; imunofluoresen. Kami menemukan bahwa ekspresi penanda PSC
namun, jumlah absolut sel lebih tinggi daripada VSEL ( secara signifikan lebih tinggi 12 jam setelah MI (4 Oktober: 17,9
Meja 2). 4,3 kali lipat; Nanog: 18,2 3,7 kali lipat) daripada di kontrol
4 Wojakowski dkk. JAC Vol. 53, No. 1, 2009
4 Oktober- Sel dalam MI 30 Desember 2008/6 Januari 2009:1–9

Perbandingan berbasis ISS dari VSEL yang dimobilisasi dengan

populasi lain dari sel berinti yang bersirkulasi (monosit, granulosit)
menunjukkan bahwa VSEL secara signifikan lebih kecil dan memiliki
morfologi yang berbeda (Gambar 4B).
Ekspresi penanda jantung dan endotel awal dalam VSEL
yang bersirkulasi oleh RT-PCR. Tingkat ekspresi relatif
tertinggi dari penanda jantung awal terdeteksi 24 jam
setelah MI akut untuk GATA-4 (210 34 kali lipat), Nkx2.5/Csx
(174 28 kali lipat), MEF2C (209 32 kali lipat), dan VE-
cadherin (3.884 37 kali lipat). Setelah 5 hari, tingkat ekspresi
relatif GATA-4 (1,7 0,6 kali lipat), Nkx2,5/Csx (2 0,5 kali lipat),
dan VE-cadherin (3,3 0,9 kali lipat) sebanding dengan subjek
kontrol, sedangkan ekspresi MEF2C tetap lebih tinggi (97,5
19 kali lipat) (Gambar 5).
Konsentrasi plasma kemokin, faktor pertumbuhan,
Gambar 2 Mobilisasi jalur-CD133-CD45- VSEL sitokin, dan penanda inflamasi. Pada infark miokard
Mobilisasi sel ditunjukkan sebagai perubahan jumlah absolut sel per mikroliter
akut, ditemukan peningkatan kadar plasma dari
darah perifer pada pasien dengan infark miokard akut (MI) dibandingkan chemoattractants (SDF-1, HGF, SCF, G-CSF, dan VEGF)
dengan subyek kontrol yang sehat (CTRL). *p - 0,001 versus CTRL; **p - 0,003
(Tabel Online). Jumlah VSEL yang bersirkulasi pada
versus CTRL. VSEL sel punca mirip embrio yang sangat kecil.
pasien MI berkorelasi positif dengan kadar SDF-1.
Informasi lebih lanjut tersedia di Lampiran Online.
mata pelajaran. Tingkat mRNA tertinggi terdeteksi 24 jam Korelasi klinis dan demografis dari mobilisasi VSEL.
setelah MI akut, pada saat yang sama ketika mobilisasi VSEL Mobilisasi VSEL secara signifikan lebih tinggi pada pasien yang
yang paling signifikan terjadi (-4 Oktober: 206 32 kali lipat; lebih muda (usia -50 tahun) dibandingkan dengan pasien yang
Nanog: 282 41 kali lipat). Setelah 5 hari, kadar mRNA tidak lebih tua (median 4,9 sel/-l, rentang 0 hingga 6,4 sel/-l vs.
berbeda dengan subjek kontrol (4 Okt: 2,3 median 2,7 sel/-l, rentang 0,2 hingga 5,1 sel/-aku; p - 0,05). Pada
0,4 kali lipat; Nanog: 2,3 0,38 kali lipat) (Gambar 3). pasien diabetes jumlah VSEL yang bersirkulasi secara signifikan
Kehadiran penanda PSC Oct-4, SSEA-4, dan CXCR4 kemudian lebih rendah dibandingkan pasien nondiabetes (median 1,9 sel/-
dikonfirmasi pada tingkat protein menggunakan pewarnaan
l, rentang 0 hingga 2,3 sel/-l vs. median 4,8 sel/-l, rentang 0,2
imunofluoresen. VSEL yang diurutkan dari PB positif untuk
hingga 6,2 sel/-aku; p - 0,05). Selain itu, mobilisasi VSEL
faktor transkripsi nuklir Oct-4, antigen permukaan sel SSEA-4,
terganggu pada pasien dengan fraksi ejeksi ventrikel kiri (LVEF)
dan reseptor CXCR4 dengan pewarnaan imunofluoresensi
-40% dibandingkan dengan LVEF 40% (median 3,3 sel/-l, rentang
langsung (Gambar 4SEBUAH). Kami memperhatikan bahwa 54
0 hingga 4,9 sel/-l vs. median 4,7 sel/-l, kisaran 0,4 hingga 6,4
11,2% VSEL yang diurutkan mengekspresikan antigen Oct-4. inti ini-
sel/-aku; p - 0,05). Perbedaannya signifikan setelah 12 dan 24
menanggapi data kami yang diterbitkan sebelumnya tentang mobilisasi
jam, tetapi tidak setelah 5 hari. Jumlah VSEL memiliki korelasi
VSEL dalam model murine (8).
negatif yang signifikan dengan kadar troponin I maksimum saat
Ukuran dan imunofenotipe VSEL. Populasi VSEL terdiri
dari sel nonhematopoietik negatif untuk penanda garis masuk (R
keturunan dan antigen CD45 (lin-CD45-) dan positif untuk - 0,41; p 0,03) dan setelah 24 jam (R - 0,34; p 0,04), tetapi
antigen CXCR4, CD133, dan CD34 seperti yang tidak setelah 5 hari (R - 0,31; P 0,45). Negatif serupa
ditunjukkan oleh pewarnaan imunofluoresen dan ISS. korelasi ditemukan dalam kaitannya dengan aktivitas
Ekspresi penanda PSC Oct-4 dan SSEA-4 dikonfirmasi maksimum CK-MB (saat masuk: -R 0,45; P 0,033; setelah 24 jam:

pada populasi sel kecil (sekitar 7 hingga 8-M). Langsung R - 0,39; hal 0,042; setelah 5 hari R - 0,21; hal 0.23).
M
lino-bCilD ti3onCoDf
iz1a3 -
V- ELDs13in3P
4C5D 34 SC
-
- -
Asc,utCeDM
aVtEieGnFtRs2W ituEhPC CC
34aku diCX
- oR
m4pariCseolnlsW
- , aitnhdSubjek Kontrol Sehat
Mobilisasi CD34-CD133-VEGFR2- EPC, CD34-CXCR4- Sel, dan
Meja 2
lin-CD133-CD45- VSELs pada Pasien Dengan MI Akut Dibandingkan Dengan Subyek Kontrol Sehat

nilai p nilai p nilai p nilai p nilai p

MI akut Melawan MI akut Melawan Melawan MI akut Melawan Melawan
Kontrol Penerimaan Kontrol 24 jam Kontrol Penerimaan Hari 5 Kontrol Penerimaan

EPC, sel/-aku, 1.6 (0–2.1) 3.7 (0,1–5,6) - 0,003 5.7 (0–8.1) - 0,0001 - 0,003 5.1 (0.2–7.3) - 0,0001 - 0,03
median (kisaran)

CD34-CXCR4-, sel/-aku, 1.9 (0–3.2) 5.4 (0.4–7.7) - 0,0001 7.3 (0.3–9.7) - 0,0001 - 0,003 6,8 (0,3–9,5) - 0,0001 - 0,03
median (kisaran)

VSEL, sel/-aku, 0,8 (0–1,3) 2,7 (0,2–3,9) - 0,001 4.7 (0.3–7.4) - 0,001 - 0,003 2,6 (0,3–3,6) - 0,03 NS
median (kisaran)

EPC sel progenitor endotel; MI infark miokard; VSEL sel induk mirip embrio yang sangat kecil.
JAC Vol. 53, No. 1, 2009 30 Desember
2008/6 Januari 2009:1–9
Gambar 3 Ekspresi Penanda Sel Punca Pluripoten dalam VSEL yang Beredar
Perubahan relatif dalam ekspresi penanda sel induk berpotensi majemuk dalam VSEL yang bersirkulasi yang diisolasi dengan penyortiran sel hidup steril dari darah perifer pasien dengan
MI akut dan kontrol sehat yang diukur dengan RT-PCR. Ekspresi masing-masing gen menunjukkan hasil perbedaan lipat dibandingkan dengan subyek sehat (n 15). infark miokard MI; RT-
PCR (waktu nyata) reaksi berantai transkriptase-polimerase terbalik; VSEL sel punca mirip embrio yang sangat kecil. *p - 0,003; **p - 0,00001; ***p NS.
Diskusi
BM dewasa menampung berbagai populasi sel yang berpotensi
berkontribusi pada perbaikan miokard dan endotel (7,14 –18).
Data dari model eksperimental MI akut pada tikus menunjukkan
bahwa VSEL dimobilisasi ke PB sebagai respons terhadap
iskemia miokard (11). Selanjutnya, injeksi VSEL intramiokard
lebih efisien daripada HSC dan plasebo dalam meningkatkan
kontraktilitas ventrikel kiri global dan regional, diameter akhir
sistolik ventrikel kiri, dan penebalan sistolik, serta mengurangi
hipertrofi miokard. Efek ini diperoleh dengan menggunakan
sejumlah kecil VSEL (10.000 sel), sedangkan jumlah HSC yang
jauh lebih tinggi (100.000 sel) tidak efektif (19). VSEL beredar
di PB pada manusia dewasa. Baru-baru ini, VSEL diidentifikasi
dalam darah tali pusat manusia, tetapi tidak ada data tentang
keberadaan mereka pada orang dewasa (20). Dalam karya ini
kami menunjukkan untuk pertama kalinya bahwa VSEL hadir
dalam PB pada subjek dewasa yang sehat dan menjalani
mobilisasi yang signifikan pada pasien dengan MI akut. Kami
menggunakan sistem penyortiran sel hidup FACS untuk
menentukan imunofenotipe VSEL manusia dan untuk
mengisolasi sel-sel ini untuk analisis selanjutnya. Kami
menunjukkan bahwa jumlah VSEL yang bersirkulasi meningkat
12 jam setelah timbulnya gejala, mencapai maksimum setelah
24 jam dan tetap meningkat setelah 5 hari. Perjalanan waktu
mobilisasi VSEL mirip dengan EPC; namun, jumlah sel absolut
secara signifikan lebih rendah dan menurun lebih cepat setelah
MI akut.
Karakteristik VSEL murine dan manusia. Dalam BM
murine dewasa, VSEL terdiri dari populasi langka (sekitar
0,01%) dari MNC (7,21). Pada tikus, VSEL adalah Sca-1 .
nonhematopoietik-lin-CD45- sel yang mengekspresikan
penanda PSC Oct-4, Nanog, dan SSEA-1 di mRNA
Wojakowski dkk. 5
4 Oktober- Sel dalam MI
dan kadar protein. Data dari mikroskop elektron dan ISS
menunjukkan bahwa VSEL memiliki morfologi yang konsisten
dengan sel punca embrionik. Sel-sel ini kecil (sekitar 3,6 .)-m)
dan memiliki inti besar yang dikelilingi oleh tepi sempit
sitoplasma dengan banyak mitokondria dan kromatin tipe
terbuka (7,21). Sekitar 5% hingga 10% dari VSEL yang
dimurnikan terbentuk dalam kultur bersama dengan bola garis
myoblast C2C12 yang menyerupai badan embrioid. Sel-sel yang
berasal dari bola-bola ini dapat diperluas jika direplikasi di atas
lapisan pengumpan C2C12 atau berdiferensiasi setelah
direplating ke dalam media diferensiasi spesifik jaringan ke
dalam sel-sel yang mewakili semua 3 lapisan germinal termasuk
miosit jantung (7,9,21). Dalam karya ini, ekspresi mRNA untuk
penanda perkembangan awal ditunjukkan dalam VSEL yang
bersirkulasi menggunakan RT-PCR, yang mengkonfirmasi
pengayaan mereka dalam mRNA untuk Okt-4 dan Nanog.
Tingkat ekspresi relatif mRNA tertinggi untuk gen ini terdeteksi
24 jam setelah MI akut, pada saat yang sama ketika mobilisasi
VSEL yang paling signifikan terjadi. Kehadiran penanda PSC
Oct-4 dan SSEA-4 kemudian dikonfirmasi pada tingkat protein
menggunakan pewarnaan imunofluoresen dan analisis ISS. ISS
adalah sistem pencitraan yang mengintegrasikan informasi
yang diperoleh oleh FACS dan imunofluoresensi,
memungkinkan kombinasi data pada morfometri sel dan
analisis citra kuantitatif, misalnya, informasi tentang kolokalisasi
beberapa penanda seluler (21). VSEL positif untuk faktor
transkripsi nuklir Oct-4 dan antigen permukaan sel SSEA-4. Ini
kecil (sekitar 7-m) Okt-4 dan SSEA-4 –sel positif
mengekspresikan CD34, CD133, dan CXCR4 dan negatif untuk
penanda garis keturunan dan penanda panhematopoietik
CD45. Kehadiran CXCR4 pada permukaan sel konsisten dengan
profil VSEL yang dijelaskan sebelumnya (7). Apalagi kami tidak-
6 Wojakowski dkk. JAC Vol. 53, No. 1, 2009
4 Oktober- Sel dalam MI 30 Desember 2008/6 Januari 2009:1–9

Gambar 4 Analisis VSEL dengan Pewarnaan Imunofluoresen dan Sistem ImageStream

Pewarnaan imunofluoresen dari garis turunan darah perifer-CD45-CD133- VSEL diurutkan dengan FACSAria (SEBUAH). VSEL mengekspresikan SSEA-4, Oct-4, dan CXCR4 pada tingkat
protein. CXCR4 dan SSEA-4 divisualisasikan dalam membran seluler, dan Oct-4 divisualisasikan dalam nukleus. Nukleus diwarnai dengan 4=,6-diamidino-2-phenylindole (DAPI). Pewarnaan
dilakukan pada sel yang diisolasi dari 4 jenis independen. (B) VSEL manusia yang beredar dianalisis oleh sistem ImageStream. Ekspresi Okt-4 dan SSEA-4 di
lin-CD45-CXCR4- VSEL dikonfirmasi pada tingkat sel tunggal. Ukuran VSEL dibandingkan dengan granulosit dan eritrosit yang berasal dari darah tepi pasien dengan infark miokard
akut. Ukuran sel dihitung dengan perangkat lunak IDEAS (Amnis Corporation, Seattle, Washington). Bilah skala 10-M. Singkatan seperti dalamGambar 3.

mencatat bahwa sekitar 50% hingga 60% dari VSEL yang bersirkulasi di PB mobilisasi VSEL pada tikus (8). Perbandingan VSEL yang
pada pasien MI akut mengekspresikan Okt-4 pada tingkat protein yang dimobilisasi dengan populasi sel berinti yang bersirkulasi
menguatkan dengan data kami yang diterbitkan sebelumnya tentang (monosit, granulosit) menunjukkan bahwa tidak hanya
JAC Vol. 53, No. 1, 2009 30 Desember
2008/6 Januari 2009:1–9
Gambar 5 Ekspresi Penanda Jantung dan Endotel Dini pada VSEL yang Beredar
Perubahan relatif dalam ekspresi penanda jantung dan endotel awal dalam VSEL yang bersirkulasi yang diisolasi dengan penyortiran sel hidup yang steril dari darah perifer pasien dengan infark miokard akut
dan subjek kontrol sehat yang diukur dengan RT-PCR. Ekspresi masing-masing gen ditunjukkan sebagai hasil perbedaan lipat dibandingkan dengan subyek sehat (n 15).
* p - 0,003; **p - 0,00001; ***p NS. Singkatan seperti dalamGambar 3.
VSEL secara signifikan lebih kecil, tetapi mereka juga memiliki
morfologi yang berbeda. Kami memperhatikan bahwa mirip dengan
tikus, ukuran VSEL manusia sedikit lebih kecil dari eritrosit. Namun
demikian, VSEL yang bersirkulasi pada manusia pada pasien dewasa
lebih besar daripada yang diisolasi dari darah tali pusat neonatus
manusia (3 hingga 5 .).-m) serta murine (3 hingga 4 -m) VSEL
turunan BM (11,20).
Mobilisasi VSELs sebagai mekanisme reparatori hipotetis
di MI akut. Dihipotesiskan bahwa sel induk yang berada di
BM dan jaringan lain untuk mengurangi cedera iskemik
jantung harus menjalani mobilisasi dan kemudian pulang
dan tertanam ke dalam miokardium (22–26). Karena BM
juga merupakan sumber potensial sel punca jantung,
mobilisasi sel punca jantung dari BM mungkin merupakan
jalur fisiologis tambahan untuk mengisi sel punca ini (27).
Shintani dkk. (5) menggambarkan untuk pertama kalinya
peningkatan pesat jumlah EPC setelah MI akut. Massa dkk. (
2) mendokumentasikan mobilisasi HSC dan EPC pada pasien
dengan MI akut. Jumlah sel yang bersirkulasi mencapai
maksimum awal, dalam beberapa jam setelah timbulnya
gejala, menurun setelah 1 minggu, dan kembali ke tingkat
yang sebanding dengan subyek sehat dalam waktu 2 bulan.
Selain EPC dan HSC, subpopulasi lain yang kurang terdefinisi
dengan baik (c-met-, c-kit-, sel stroma mesenkim) juga
dimobilisasi pada MI akut (28).
VSEL manusia yang beredar diperkaya dalam mRNA untuk
penanda awal jantung dan endotel. Kami menemukan bahwa
VSEL manusia yang bersirkulasi secara signifikan diperkaya
untuk mRNA untuk garis keturunan jantung (GATA-4, Nkx2.5/
Csx, MEF2C) dan penanda endotel (VE-cadherin). Itu
Wojakowski dkk. 7
4 Oktober- Sel dalam MI
tingkat ekspresi relatif mRNA tertinggi untuk gen ini terdeteksi
24 jam setelah MI akut. Penurunan ekspresi mRNA mungkin
dapat dikaitkan dengan "back-homing" ke BM sel yang
dimobilisasi yang tidak tergabung dalam miokardium.
Mekanisme lain yang mungkin juga dapat terlibat, seperti: 1)
peningkatan ekspresi gen komitmen jantung di VSEL oleh sinyal
yang dilepaskan dari miokardium yang rusak; atau 2) beberapa
mobilisasi selektif titik VSEL yang sudah diperkaya dalam
penanda jantung (berkomitmen pada garis keturunan miokard).
Data kami sebelumnya dari pasien dengan MI akut
menunjukkan mobilisasi CD34 . yang signifikan-CXCR4- sel di
awal MI akut. Sejajar dengan rilis CD34-CXCR4-
sel, kami menemukan peningkatan signifikan mRNA untuk
penanda miokard, otot, dan endotel awal di PB MNC, tetapi
kami tidak dapat menunjukkan populasi MNC mana yang
bersirkulasi yang bertanggung jawab atas pengayaan
penanda spesifik jaringan (3). Dalam model MI murine,
secara konsisten ditunjukkan bahwa sel punca dimobilisasi
ke dalam PB dan peningkatan relatif dalam tingkat ekspresi
penanda jantung dan endotel berkorelasi dengan mobilisasi
sel punca (1).
Kehadiran 4 Okt- sel di BM murine dewasa menimbulkan
pertanyaan penting tentang kemampuan mereka untuk
berdiferensiasi menjadi kardiomiosit. Palante dkk. (29) menunjukkan
bahwa BM murine mengandung sel-sel yang mampu melakukan
diferensiasi kardiogenik yang menimbulkan populasi kardiomiosit
yang berkontraksi secara spontan yang mengekspresikan protein
struktural jantung, reseptor beta-adrenergik, dan koneksin. Sel-sel
ini diidentifikasi sebagai langka (0,05% dari BM MNCs) Oct3/4-c-kit-
CXCR4-Sca-1-CD34-CD45- sel terlokalisasi
8 Wojakowski dkk.
4 Oktober- Sel dalam MI
berdekatan dengan relung osteoblastik. Dengan demikian,
penelitian ini entah bagaimana mendukung hasil kami yang
menunjukkan bahwa populasi nonhematopoietik seluler Okt-4-
CXCR4-CD133- sel diperkaya untuk penanda jantung dan mampu
diferensiasi jantung (1,7).
Jumlah VSEL yang bersirkulasi berkorelasi dengan kadar
SDF-1 plasma. Kami menemukan bahwa meskipun jumlah
VSEL yang bersirkulasi pada MI akut berkorelasi positif
dengan kadar SDF-1, tidak ada korelasi yang signifikan
dengan sitokin lain, faktor pertumbuhan, kemokin, atau
penanda inflamasi. Korelasi antara level SDF-1 dan sirkulasi
VSEL yang mengekspresikan reseptor pengikat SDF-1-
CXCR4 tampaknya penting secara biologis. VSEL yang
diturunkan dari BM murine mengekspresikan CXCR4 serta
reseptor lain untuk sitokin dan faktor pertumbuhan
(reseptor faktor penghambat c-met dan leukemia). Kami
sebelumnya telah melaporkan bahwa populasi sel turunan
BM murine yang mengekspresikan penanda jantung
bermigrasi ke homogenat yang dibuat dari miokardium
yang mengalami infark dalam SDF-1/CXCR4, faktor
penghambat leukemia/reseptor faktor penghambat
leukemia, dan cara bergantung HGF/c-met (1,4,7).
Mobilisasi VSELs menurun pada pasien yang lebih tua dengan
diabetes dan LVEF berkurang. Beberapa faktor, termasuk usia,
adanya diabetes, dan penggunaan statin, dapat mempengaruhi
mobilisasi sel ke dalam PB. Dalam model murine, usia tampaknya
menjadi penentu paling penting dari VSEL yang dimobilisasi dan
tingkat ekspresi penanda PSC dalam sel-sel ini (7). Kami melaporkan
bahwa mobilisasi VSEL secara signifikan lebih efisien pada pasien
yang lebih muda daripada pada pasien yang lebih tua. Temuan ini
konsisten dengan data kami sebelumnya yang menunjukkan bahwa
jumlah CD34 . yang beredar-CXCR4-
sel berkurang secara signifikan pada pasien yang lebih tua dari 50
tahun (12). Untuk mendukung pengamatan yang relevan secara
klinis ini, kami sebelumnya melaporkan bahwa pada tikus berusia 1
tahun jumlah Sca-1-lin-CD45- VSEL di BM menurun secara signifikan
dibandingkan dengan hewan muda berusia 1 bulan. Data dari
model hewan menunjukkan bahwa tikus yang lebih muda dan lebih
tua memiliki perjalanan waktu yang sama dan jumlah VSEL yang
bersirkulasi setelah MI akut; namun, tingkat ekspresi penanda PSC
dalam VSEL yang bersirkulasi secara signifikan lebih rendah pada
hewan yang lebih tua (11). Pada pasien diabetes, jumlah VSEL
pluripoten yang dimobilisasi lebih rendah daripada nondiabetik.
Perlu disebutkan bahwa sejauh ini tidak ada penelitian yang
menyelidiki pengaruh diabetes pada distribusi jaringan dan
mobilisasi PSC. Namun, diabetes dikaitkan dengan penurunan
mobilisasi, kapasitas fungsional, dan kelangsungan hidup EPC serta
mempromosikan penuaan sel induk jantung.30,31).
Mobilisasi VSEL juga terganggu dalam penelitian kami pada
pasien dengan penurunan LVEF. Selain itu, jumlah VSEL
menunjukkan korelasi negatif yang signifikan dengan penanda
nekrosis jantung, yang menunjukkan bahwa penurunan mobilisasi
VSEL dikaitkan dengan ukuran infark yang lebih besar dan
JAC Vol. 53, No. 1, 2009
30 Desember 2008/6 Januari 2009:1–9
derajat yang lebih tinggi dari gangguan kontraktilitas ventrikel
kiri. Hal ini berpotensi dijelaskan oleh fakta bahwa protease
mungkin lebih banyak dilepaskan dari area nekrotik
miokardium yang lebih besar dan dapat berdampak negatif
terhadap stabilitas kemoatraktan penggerak sel punca tertentu.
Untuk mendukung ini, SDF-1 adalah substrat yang sangat
terkenal untuk beberapa protease jaringan (32). Temuan saat ini
konsisten dengan data kami sebelumnya yang menunjukkan
bahwa jumlah CD34 . yang beredar-CXCR4- sel berkorelasi positif
dengan LVEF dan negatif dengan penanda nekrosis miokard
dan N-terminal pro-B-type natriuretic peptide pada pasien
dengan MI akut (13). Dalam tindak lanjut prospektif 1 tahun dari
55 pasien dengan MI akut, kami menunjukkan bahwa mobilisasi
CD34-CXCR4- sel dalam fase akut berkorelasi positif dengan LVEF
setelah 1 tahun (12). Pada 15 pasien yang ditindaklanjuti
menggunakan pencitraan resonansi magnetik jantung, kami
menunjukkan bahwa mobilisasi CD34-CXCR4-
Sel infark miokard akut berkorelasi terbalik dengan parameter
remodeling akhir sistolik dan akhir diastolik ventrikel kiri, area
infark (peningkatan tertunda), dan jumlah segmen yang
menunjukkan gangguan perfusi setelah infus adenosin (3,12).
Hubungan antara mobilisasi sel punca dan sel progenitor
dikonfirmasi oleh Leone et al. (33), yang menunjukkan bahwa
jumlah CD34 . yang lebih tinggi- sel yang dinilai 1 tahun setelah
MI dikaitkan dengan peningkatan LVEF yang lebih baik.
Numaguchi dkk. (34) menunjukkan bahwa pada pasien dengan
MI akut, kemampuan EPC yang dimobilisasi untuk
berdiferensiasi menjadi sel endotel dewasa mungkin terkait
dengan peningkatan pemulihan LVEF, volume akhir sistolik yang
lebih rendah, dan penurunan ukuran infark. Namun, temuan ini
memerlukan konfirmasi pada populasi pasien yang lebih besar
sebelum penggunaan nomor sel punca sebagai penanda
pemulihan jantung dapat direkomendasikan.
Pencarian sel yang paling cocok untuk perbaikan jantung terus
berlanjut, dan sel-sel yang menunjukkan fitur PSC (misalnya, VSEL)
adalah kandidat yang baik untuk studi lebih lanjut di bidang ini.
VSEL dapat dengan mudah diisolasi dari BM menggunakan sistem
penyortiran sel hidup. Selain itu, VSEL murine dapat diperluas dan
dibedakan menjadi kardiomiosit. Kami menyadari bahwa batasan
yang jelas dari penelitian kami saat ini adalah kurangnya bukti
langsung bahwa VSEL yang diturunkan dari PB manusia dapat
berdiferensiasi menjadi miosit jantung yang mirip dengan rekan
murine mereka. Memang, masalah ini perlu penyelidikan lebih
lanjut (8). Sebagai kesimpulan, kami percaya bahwa VSEL manusia
mungkin berpotensi berguna dalam studi klinis masa depan pada
pasien dengan kardiomiopati iskemik, asalkan masalah teknis
dengan isolasi skala besar, ekspansi, dan diferensiasi diselesaikan.
Studi ini mendukung hipotesis bahwa populasi langka VSEL
yang mengekspresikan penanda PSC (Okt-4, Nanog, SSEA-4)
serta penanda jantung dan endotel awal dimobilisasi ke PB
pada MI akut. Mobilisasi VSEL berkurang pada pasien yang lebih
tua dengan tingkat penanda nekrosis jantung yang tinggi,
penurunan LVEF, dan diabetes.
JAC Vol. 53, No. 1, 2009 30 Desember
2008/6 Januari 2009:1–9
Permintaan cetak ulang dan korespondensi: Mariusz Z. Ratajczak,
Universitas Louisville, 500 South Floyd Street, Louisville, Kentucky
40202 atau Departemen Patologi dan Patofisiologi, Universitas
Kedokteran Pomeranian, 72 Powstancow Wlkp. Str., 70-111 Szczecin,
Polandia. Surel:mzrata01@louisville.edu.
REFERENSI
1. Kucia M, Dawn B, Hunt G, dkk. Sel yang mengekspresikan penanda
jantung awal berada di sumsum tulang dan dimobilisasi ke dalam
darah perifer setelah infark miokard. Circ Res 2004;95:1191–9.
2. Massa M, Rosti V, Ferrario M, dkk. Peningkatan sirkulasi sel
hematopoietik dan sel progenitor endotel pada fase awal infark
miokard akut. Darah 2005;105:199 –206.
3. Wojakowski W, Tendera M, Michalowska A, dkk. Mobilisasi CD34/
CXCR4-, CD34/CD117-, c-met- sel punca, dan sel mononuklear yang
mengekspresikan penanda awal jantung, otot, dan endotel ke dalam
darah perifer pada pasien dengan infark miokard akut. Sirkulasi
2004;110:3213–20.
4. Abbott JD, Huang Y, Liu D, Hickey R, Krause DS, Giordano FJ. Faktor-1alfa
yang diturunkan dari sel stroma memainkan peran penting dalam
perekrutan sel punca ke jantung setelah infark miokard tetapi tidak cukup
untuk menginduksi homing tanpa adanya cedera. Sirkulasi 2004;110: 3300
–5.
5. Shintani S, Murohara T, Ikeda H, dkk. Mobilisasi sel progenitor
endotel pada pasien dengan infark miokard akut. Sirkulasi
2001;103:2776 –9.
6. Urbich C, Dimmeler S. Sel progenitor endotel: karakterisasi dan peran
dalam biologi vaskular. Circ Res 2004;95:343–53.
7. Kucia M, Reca R, Campbell FR, dkk. Populasi sel induk
CXCR4(-)SSEA-1(-)Oct-4- mirip embrio yang sangat kecil yang diidentifikasi
dalam sumsum tulang dewasa. Leukemia 2006; 20:857– 69.
8. Kucia M, Wysoczynski M, Wu W, Zuba-Surma E, Ratajczak J, Ratajczak
MZ. Bukti bahwa sel punca mirip embrio yang sangat kecil
dimobilisasi ke dalam darah tepi. Sel Induk 2008;26:2083–92.
9. Wojakowski W, Kucia M, Zuba-Surma E, dkk. Diferensiasi kardiogenik dari
sel-sel mirip embrio yang sangat kecil yang diisolasi dari sumsum tulang
dewasa (abstr). J Am Coll Cardiol 2007;49 Suppl A:43A.
10. Ratajczak MZ, Machalinski B, Wojakowski W, Ratajczak J, Kucia M.
Hipotesis untuk asal embrio dari sel induk pluripoten Oct-4(-) di
sumsum tulang dewasa dan jaringan lain. Leukemia 2007;21: 860 –7.
11. Zuba-Surma E, Kucia M, Dawn B, Guo Y, Ratajczak MZ, Bolli R. Sel
induk pluripoten yang diturunkan dari sumsum tulang sangat kecil
(VSEL) dimobilisasi setelah infark miokard akut. J Mol Cell Cardiol
2008;44:865–73.
12. Wojakowski W, Kucia M, Wyderka R, dkk. Mobilisasi sel induk
CXCR4 pada infark miokard akut berkorelasi dengan fraksi ejeksi
ventrikel kiri dan perfusi miokard yang dinilai oleh MRI dalam
follow-up 1 tahun (percobaan REGENT). Sirkulasi 2006;114: II669.
13. Wojakowski W, Tendera M, Zebzda A, dkk. Mobilisasi sel punca
CD34(-), CD117(-), CXCR4(-), c-met(-) berkorelasi dengan fraksi
ejeksi ventrikel kiri dan kadar NT-proBNP plasma pada pasien
dengan infark miokard akut. Eur Heart J 2006;27:283–9.
14. Swynghedauw B. Plastisitas fenotipik miokardium dewasa:
mekanisme molekuler. J Exp Biol 2006;209:2320 –7.
15. Szmitko PE, Fedak PW, Weisel RD, Stewart DJ, Kutryk MJ, Verma
S. Sel progenitor endotel: harapan baru untuk patah hati.
Sirkulasi 2003;107:3093–100.
16. Jiang Y, Jahagirdar BN, Reinhardt RL, dkk. Pluripotensi sel punca
mesenkim yang berasal dari sumsum dewasa. Alam 2002;418:41–9.
Wojakowski dkk. 9
4 Oktober- Sel dalam MI
17. D'Ippolito G, Diabira S, Howard GA, Menei P, Roos BA, Schiller PC. Sel
dewasa multilineage inducible (MIAMI) yang diisolasi sumsum,
populasi unik sel manusia muda dan tua pascakelahiran dengan
potensi ekspansi dan diferensiasi yang luas. J Cell Sci 2004;117: 2971–
81.
18. Beltrami AP, Cesselli D, Bergamin N, dkk. Sel multipoten dapat dihasilkan
secara in vitro dari beberapa organ manusia dewasa (jantung, hati, dan
sumsum tulang). Darah 2007;110:3438 – 46.
19. Fajar B, Tiwari S, Kucia M, dkk. Transplantasi sel punca kecil seperti
embrio yang diturunkan dari sumsum tulang melemahkan disfungsi
ventrikel kiri dan remodeling setelah infark miokard. Sel Induk
2008;26:1646 –55.
20. Kucia M, Halasa M, Wysoczynski M, dkk. Karakterisasi morfologi
dan molekuler dari populasi baru CXCR4- SSEA-4- Okt-4- sel
mirip embrio yang sangat kecil yang dimurnikan dari darah tali
pusat manusia: laporan awal. Leukemia 2008;21:297–303.
21. Zuba-Surma EK, Kucia M, Abdel-Latif A, dkk. Karakterisasi
morfologi sel punca mirip embrio (VSEL) sangat kecil dengan
analisis sistem aliran gambar. J Sel Mol Med 2008;12:292–303.
22. Kucia M, Reca R, Jala VR, Dawn B, Ratajczak J, Ratajczak MZ. Sumsum
tulang sebagai rumah bagi populasi heterogen sel punca
nonhematopoietik. Leukemia 2005;19:1118 –27.
23. Wollert KC, Drexler H. Aplikasi klinis sel punca untuk jantung.
Circ Res 2005;96:151– 63.
24. Yoon YS, Lee N, Scadova H. Regenerasi miokard dengan sel induk yang
diturunkan dari sumsum tulang. Biol Cell 2005;97:253– 63.
25. Werner N, Nickenig G. Implikasi klinis dan terapeutik biologi EPC
pada aterosklerosis. J Sel Mol Med 2006;10:318 –32.
26. Urbanek K, Torrella D, Sheikh F, dkk. Regenerasi miokard dengan
aktivasi sel induk jantung multipoten pada gagal jantung iskemik.
Proc Natl Acad Sci USA 2005;102:8692–7.
27. Ballard VLT, Edelberg JM. Sel induk dan regenerasi sistem
kardiovaskular yang menua. Circ Res 2007;100:1116 –27.
28. Wang Y, Johnsen HE, Mortensen S, dkk. Perubahan sel punca mesenkimal
yang bersirkulasi, faktor homing sel punca, dan faktor pertumbuhan
vaskular pada pasien dengan infark miokard elevasi ST akut yang diobati
dengan intervensi koroner perkutan primer. Jantung 2006; 92:768 –74.
29. Pallante BA, Duignan I, Okin D, dkk. Sel sumsum tulang Oct3/4- berdiferensiasi
menjadi miosit jantung melalui mekanisme parakrin yang bergantung pada
usia. Circ Res 2007;100:e1–11.
30. Fadini GP, Sartore S, Agostini C, Avogaro A. Signifikansi sel progenitor
endotel pada subjek dengan diabetes. Perawatan Diabetes
2007;30:1305–13.
31. Fadini GP, Sartore S, Albiero M, dkk. Jumlah dan fungsi sel
progenitor endotel sebagai penanda keparahan vaskulopati
diabetik. Arterioskler Tromb Vasc Biol 2006;26:2140 – 6.
32. Kucia M, Reca R, Miekus R, dkk. Perdagangan sel punca normal dan
metastasis sel punca kanker melibatkan mekanisme serupa: peran
penting sumbu SDF-1-CXCR4. Sel Induk 2005;23:879 –94.
33. Leone AM, Rutella S, Bonanno G, dkk. Mobilisasi sel punca yang
diturunkan dari sumsum tulang setelah infark miokard dan fungsi
ventrikel kiri. Eur Heart J 2005;26:1196 –204.
34. Numaguchi Y, Sone T, Okumura K, dkk. Dampak kemampuan sel
progenitor yang bersirkulasi untuk berdiferensiasi pada penyelamatan
miokard pada pasien dengan infark miokard akut primer. Sirkulasi 2006;
114:I114 –9.
Kata Kunci: sel induk seperti embrio yang sangat kecil kamu sel induk
berpotensi majemuk kamu infark miokard akut kamu mobilisasi.
LAMPIRAN
Untuk bagian Metode dan Hasil yang diperluas termasuk tabel (tingkat
chemoattractants) dan gambar (mobilisasi VSEL), silakan lihat versi online
artikel ini.