Mekanisme Glukosa dan Lipid

Ketoasidosis diabetik ditandai oleh adanya hiperglikemia, asidosis metabolik, dan

peningkatan konsentrasi keton yang beredar dalam sirkulasi. Ketoasidosis merupakan
akibat dari defisiensi insulin yang absolut ataupun relatif yang terjadi bersamaan dengan
peningkatan hormon kontraregulator (glukagon, katekolamin, kortisol, dan growth
hormon). Kedua hal tersebut mengakibatkan perubahan produksi dan pengeluaran
glukosa dan meningkatkan lipolisis dan produksi benda keton. Hiperkortisolemia akan
menyebabkan peningkatan proteolisis, sehingga menyediakan prekursor asam amino
yang dibutuhkan untuk glukoneogenesis. Hiperglikemia terjadi akibat peningkatan
produksi glukosa hepar dan ginjal (glukoneogenesis dan glikogenolisis) dan penurunan
utilisasi glukosa pada jaringan perifer akibat kadar insulin yang rendah dan tingginya
konsentrasi katekolamin. Peningkatan glukoneogenesis akibat dari tingginya kadar
substrat non-karbohidrat seperti alanin, laktat, gliserol pada hepar dan glutamin pada ginjal
serta peningkatan aktivitas enzim glukoneogenik seperti fosfoenolpiruvat
karboksilase/PEPCK, fruktosa 1,6 bifosfat dan piruvat karboksilase. Peningkatan produksi
glukosa hepar menunjukan patogenesis utama yang bertanggung jawab pada keadaan
hiperglikemia pada pasien yang terkena KAD. Keadaan hiperglikemia dan kadar keton
yang tinggi di tubuh menyebabkan diuresis osmotik yang dapat mengakibatkan
terjadinya hipovolemia dan penurunan Glomerular Filtration Rate (GFR). Keadaan tersebut
akan memperburuk hiperglikemia. Mekanisme yang mendasari peningkatan produksi benda
keton telah dipelajari selama ini. Kombinasi dari defisiensi insulin dan peningkatan
konsentrasi hormon kontraregulator menyebabkan aktivasi hormon lipase yang bersifat
sensitif terhadap jaringan lemak. Adanya peningkatan aktivitas ini akan mengakibatkan
pemecahan trigliserida menjadi gliserol dan asam lemak bebas (free fatty acid/FFA). Gliserol
sendiri merupakan substrat penting untuk glukoneogenesis yang terjadi di hepar, sedangkan
asam lemak bebas yang berlebihan diasumsikan sebagai prekursor utama dari ketocid.
Pada KAD, kadar insulin rendah yang dikombinasikan dengan peningkatan
kadar katekolamin, kortisol dan hormon pertumbuhan akan mengaktivasi lipase sensitif
hormon, kemudian menyebabkan pemecahan trigliserida dan pelepasan asam lemak bebas.
Asam lemak bebas ini akan diubah oleh hati menjadi badan-badan keton yang dilepaskan ke
dalam sirkulasi. Proses ketogenesis distimulasi oleh peningkatan kadar glukagon,
hormon ini akan mengaktivasi palmitoiltransferase karnitin I, suatu enzim yang
memampukan asam lemak bebas dalam bentuk koenzim A untuk menembus membran
mitokondria setelah diesterifikasi menjadi karnitin. Pada pihak lain, esterifikasi
diputarbalikkan oleh palmitoiltransferase karnitin II untuk membentuk asil lemak
koenzim A yang akan masuk ke dalam jalur beta-oksidatif dan membentuk asetil
koenzim A. Sebagian besar asetil koenzim A akan digunakan dalam sintesis asam
beta-hidroksibutirat dan asam asetoasetat, dua asam kuat relatif yang bertanggungjawab
terhadap asidosis dalam KAD. Asetoasetat diubah menjadi aseton melalui dekarboksilasi
spontan non-enzimatik secara linear tergantung kepada konsentrasinya. Asam beta-
hidroksi butirat, asam asetoasetat dan aseton difiltrasi oleh ginjal dan diekskresi secara
parsial di urin. Oleh karena itu, penurunan volume progresif menuju kepada penurunan
laju filtrasi glomerulus akan menyebabkan retensi keton yang semakin besar. Ketiadaan
ketosis pada Hyperglycemic Hyperosmolar State (HHS) walaupun disertai dengan defisiensi
insulin masih menjadi misteri, hipotesis yang ada sekarang menduga hal ini disebabkan oleh
karena kadar asam lemak bebas yang lebih rendah, lebih tingginya kadar insulin vena portal
atau keduanya.