Nama : Mella Adnini

NIM : 61608100821064

METFORMIN TERHADAP PASIEN PCOS (POLYCYSTIC OVARY

SYNDROME)

Metformin adalah molekul biguanida yang merupakan obat oral lini

pertama pilihan utama dalam penanganan diabetes melitus tipe 2 di semua
kelompok umur. Metformin mengaktivasi protein kinase adenosin monofosfat di
dalam sel hati, menyebabkan ambilan glukosa pada sel hati dan menghambat
glukoneogenesis melalui efek kompleks pada enzim mitokondria (Viollet, et. al.,
2012). Metformin telah terbukti mengurangi kadar HbA1c sekitar 1,5 hingga 2,0
persen dan kadar glukosa plasma puasa sebesar 50 hingga 70 mg per dL (2,8
hingga 3,8 mmol/L). Efek lain termasuk pengurangan kadar trigliserida plasma
dan kadar kolesterol LDL (Low Density LIporprotein) (Luna & Mark, 2001).

Mekanisme Kerja Metformin Terhadap Konsentrasinya

(Sumber : Ling & Fredric, 2015)

Mekanisme kerja metformin telah terbukti bervariasi tergantung pada

konsentrasi obat. Saat ini ada tiga model tindakan metformin yang berbeda. Mode
1 (Kiri): Pada konsentrasi supraterapeutik, metformin menghambat kompleks I
dari rantai transpor elektron mitokondria (ETC). Dengan demikian, konsentrasi
AMP meningkat dan menghambat jalur cAMP/PKA, menekan glukoneogenesis.
Peningkatan rasio AMP:ATP juga menyebabkan aktivasi jalur AMPK oleh
aktivasi alosterik protein AMPK. AMPK yang diaktifkan menghambat aksi aksi
kompleks mTORC1 dan karenanya, menurunkan regulasi jalur yang melibatkan
protein, sintesis, kelangsungan hidup sel, pertumbuhan sel, dan proliferasi. Mode
2 (Tengah): Ini adalah model klasik mekanisme kerja metformin. Pada
konsentrasi terapeutik, metformin bekerja melalui sitoplasma serin-treonin kinase
LKB1, yang memfosforilasi protein AMPK dan secara langsung mengaktifkan
jalur AMPK. Aktivasi jalur AMPK menghasilkan upregulasi jalur autophagy dan
penghambatan produksi glukosa melalui fosforilasi protein CBP dan CRTC2.
Mode 3 (Kanan): Konsentrasi terapeutik, metformin menghambat protein
transmembran vATPase pada permukaan lisosom dan meningkatkan rasio
AMP/ATP, dan mengaktifkan AMPK melalui aktivasi alosterik seperti yang
disebutkan di atas. Secara bersamaan, metformin juga mendorong pembentukan
AXIN-LKB1-vATPase pada permukaan lisosom dan secara alosterik
mengaktifkan protein AMPK yang melekat pada permukaan lisosom.
Pembentukan kompleks vATPase-AXIN juga menyebabkan penghambatan
kompleks mTORC1 yang ditambatkan pada permukaan lisosom, yang juga
menyebabkan penurunan kelangsungan hidup sel, pertumbuhan dan proliferasi
sel. (Ling & Fedric, 2015)
Metformin juga merupakan terapi lini kedua untuk ketidakteraturan
menstruasi pada pasien dengan kontraindikasi kontrasepsi hormonal. Hal ini
umumnya digunakan pada remaja sebagai monoterapi, dan membantu
memulihkan menstruasi normal, penurunan berat badan, dan mengurangi
resistensi insulin. Meskipun tidak boleh digunakan terutama untuk mengobati
hiperandrogenisme klinis, obat ini dapat memperbaiki gejala kelebihan androgen
secara ringan. (Lorena, et. al., 2022).
PCOS disebabkan oleh hipotalamus primer, hipofisis, ovarium atau
disfungsi adrenal, namun saat ini peran dari hiperinsulin atau resisten insulin
sudah banyak dijelaskan. Menurut salah satu teori menyatakan bahwa terdapat
kelainan primer di gonadotropinreleasing hormone (GnRH) dengan peningkatan
frekuensi nadi atau amplitudo sekresi LH dapat menyebabkan stimulasi sintesis
androgen ovarium berlebihan. Androgen akan dikonversi untuk estrogen, terutama
estrone yang akan menekan pelepasan FSH. Apabila androgen tinggi dan FSH
rendah dapat menghambat ovulasi dengan menghasilkan tingkat progesterone
yang rendah sehingga dapat menyebabkan kelainan hormon hipofisis atau
ovarium. Insulin telah dilaporkan bahwa secara tidak langsung dapat
meningkatkan androgen bebas serta menghambat produksi hormon hati yaitu sex
hormone binding globulin (SHBG). (Lebinger, 2007)
Wanita dengan PCOS memiliki ovarium yang tidak berfungsi dan
menunjukkan setidaknya dua dari tiga kondisi berikut: 1) ovarium yang masing-
masing mengandung lebih dari 12 folikel kistik kecil pada ultrasonografi, 2)
oligomenorea/amenorea sekunder akibat anovulasi atau, 3) hiperandrogenisme.
PCOS sering dikaitkan dengan resistensi insulin sistemik yang diduga mendasari
infertilitas atau kesulitan hamil pada wanita dengan kondisi ini. Oleh karena itu,
sebagai agen insulinsensitizer/anti-hiperglikemik, metformin telah digunakan
untuk meningkatkan ovulasi dan kesuburan, dan mempertahankan perkembangan
kehamilan pada wanita ini. Konsumsi metformin pasti dimulai sejak sebelum
pembuahan dan dapat meluas hingga saat melahirkan. (Nguyen, et. al., 2018).
Karena resistensi insulin sangat terkait dengan PCOS, metformin telah
digunakan untuk memperbaiki gejala PCOS seperti penambahan berat badan,
gangguan menstruasi dan intoleransi glukosa. Wanita dengan PCOS juga
menunjukkan hiperandrogenisme yang menyebabkan menstruasi mereka tidak
normal atau tidak ada. Menariknya, pengobatan metformin ditemukan juga
mengurangi tingkat serum androgen, prekursor estrogen dalam tubuh wanita,
dalam sel teka dan granulosa ovarium wanita yang mengalami PCOS. Dengan
demikian, tindakan penghambatan metformin pada produksi androgen dan
resistensi insulin dianggap meningkatkan kemungkinan pembuahan dan
menurunkan risiko keguguran pada wanita dengan PCOS. (Palomba, et. al., 2010).

Referensi
1. Viollet, B. et. al., 2012. “Cellular and molecular mechanisms of metfromin: an
overview”. J. Clin. Sci., London
2. Luna, B. & Mark N. F., 2001. “Oral Agents in the Management of Type 2
Diabetes Mellitus”. Am. Fam. Physician, USA
3. He, Ling & Fredric E.W., 2015. “Metformin Action : Concentrations Matter”.
Cell Metabolism, USA
4. Nguyen, L., et. al., 2018. “Metformin from mother to unborn child - Are there
unwarranted effects ?”. Elsevier, Singapore
5. Lorena, I. et. al., 2022. ”Polycystic Ovarian Disease”. StatPearls Publishing,
USA
6. Palomba, S. et. al., 2010. “Systemic and local effects of metformin
administration in patients with polycystic ovary syndrome (PCOS) : relationship
to the ovulatory response”. Hum. Reprod. 25(4)
7. Lebinger, T. G., 2007. “Metformin and Polycystic Ovary Syndrome”. Curr.
Opin. Endocrinol. Diabetes Obes. (1) 14:132-40