Dosen Pengampuh : Prof. Dr. Anwar Daud, S.KM., M.

KES

Mata Kuliah : Toksikologi Bahan – Bahan Berbahaya

TOXICOLOGY OF METALS (LANTANUM DAN LEAD)

OLEH :

ANDI RAFIKA REZKY AULIA

K062222003

PROGRAM STUDI MAGISTER KESEHATAN LINGKUNGAN

FAKULTAS KESEHATAN MASYARAKAT

UNIVERSITAS HASANUDDIN

MAKASSAR

2023
 BAB 42

LANTANUM (La)

Lantanum (La) adalah unsur nonesensial. Dalam bentuknya yang murni, itu
adalah logam yang agak lunak, berwarna putih keperakan, yang cepat memudar di udara.
Berat atomnya adalah 138,9055 dan nomor atomnya adalah 57. Unsur tanah jarang
termasuk La relatif melimpah di kerak bumi, tetapi menemukan mereka di tempat yang
dapat ditambang dan diproses secara ekonomis merupakan tantangan tersendiri. China
dianggap bertanggung jawab atas lebih dari 95% produksi tambang dunia. Kimia La
terutama menyangkut pembentukan keadaan oksidasi +3 ioniknya. Lantha num oxide
meningkatkan ketahanan kaca terhadap alkali: ia digunakan dalam pembuatan kacamata
optik khusus, seperti kaca penyerap infra merah, serta lensa kamera dan teleskop, karena
indeks bias yang tinggi dan dispersi kaca tanah jarang yang rendah. Sejumlah kecil lantha
num yang ditambahkan ke baja meningkatkan kelenturannya.

Pupuk mikro dengan lantanum sebagai komponen utama telah digunakan dalam
produksi tanaman Cina selama sekitar 30 tahun untuk meningkatkan hasil dan kualitas.
Dalam populasi umum asupan makanan rata-rata La dan lantanida diperkirakan di bawah
150Mg, yang kurang dari 5% dari perkiraan asupan harian yang dapat diterima. Lantanum
dalam sampel air minum dilaporkan di bawah 10Mg/L. Lantanum karbonat sebagai obat
telah disetujui untuk digunakan manusia oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan AS pada
tahun 2004 dan oleh Uni Eropa pada tahun 2006 untuk mengurangi kadar fosfat serum
pada gagal ginjal kronis. Untuk pemberiannya pada pasien gagal ginjal stadium akhir, garam
lantanum diberikan dalam bentuk tablet kunyah, dengan dosis maksimal 3000mg per hari.

Penyerapan garam La dari usus, serta dari paru-paru, manusia dapat diabaikan
atau sangat kecil. Beberapa efek samping telah dilaporkan setelah asupan oral lantanum
karbonat sebagai obat. Gangguan pencernaan seperti diare, muntah, dan sakit perut dapat
terjadi. Myalgia, hipotensi, dan kadang-kadang kasus kebingungan mental juga telah
dilaporkan. Terapi pemberian garam lan thanum akan berinteraksi dengan penyerapan
beberapa obat lain, karena kation lantanum dapat bereaksi dengan bentuk anionik dari
beberapa senyawa seperti tetracyclines dan quinolones.

1. Sifat dan kimia

Lanthanum, La (Chemical Abstracts Service (CAS) number 7439-91-0) dalam

 bentuk murni adalah logam putih keperakan yang agak lunak, yang cepat memudar
di udara. Berat atomnya adalah 138,9055; nomor atom, 57; dan densitas pada 20 0C ,
6,17 g/ cm33. Titik leleh La adalah 9200 C dan titik didihnya 34200 C. La memiliki dua
isotop stabil, 138
La dan La, dengan kelimpahan alami masing-masing 0,09% dan
139

99,1%. Kimia La terutama menyangkut pembentukan keadaan oksidasi +3 yang

dominan. Lantha num oksida, La2HAI3 (nomor CAS 1312-81-8) dapat dibuat
langsung dari elemennya. Ketika air ditambahkan ke La 2 O3 itu “berbunyi” seperti
jeruk nipis, dengan evolusi banyak panas dan suara mendesis. Pembubaran oksidasi
atau hidroksida, La (OH) 3
(nomor CAS 14507-19-8) dalam asam yang sesuai
menyediakan paling banyak metode yang mudah untuk menghasilkan garam dari
ion La3+ diamagnetic yang tidak berwarna. Dengan pengecualian lanthanum
fluoride, LaF3 (nomor CAS 13709-38-1), halide sangat larut dalam air dan
deliquestcent. Lanthanum sulfat, La 2 (SO4) (nomor CAS 10099-60-2) dan nitrat, La
(NO3)3 (nomor CAS 10099-59-9) diketahui ada, dan terurai menjadi La 2O3 pada
pemanasan. Rekasi La dengan hidrogen menhasilkan material berkonduksi tinggi
dengan komposisi LaH3 (CAS nomor 13823-36-4). Lebih lanjut H2 dapat diserap
menyebabkan hilangnya konduktivitas listrik sampai material dengan komposisi
pembatas LaH3 (nomor CAS 13864- 01-2) diproduksi. Contoh lain dari “divalent “
keadaan La, yang mungkin analog dengan dihidrida, adalah LaI 2 (CAS nomor 13813-
22-4) (Grenwood dan Earnshaw, 1984). Lanthanum nitrat dan sulfat larut, dakn
karbonat, fosfat, dan hidroksida tidak larut dalam air ( Moller, 1963).

2. Metode dan masalah analisis

Saat ini, inductively coupled plasma mass spec trometry (ICP-MS) adalah teknik
analitik yang paling umum digunakan untuk penentuan lantha num—biasanya
bersama dengan unsur tanah jarang (REE) lainnya—dari sampel biologis, seperti darah
manusia, serum, atau jaringan. (Rodushkin et al., 2000; Rodushkin dan Axelsson, 2000;
Engströ m et al., 2004; Fujimori et al., 1999; Inagaki dan Haraguchi, 2000; Li et al.,
2001). Sementara bidang sektor fokus ganda ICP-MS cukup sensitif untuk pengukuran
tingkat lantanum dan REE yang sangat rendah dalam jenis sampel ini (Rodushkin et al.,
2000; Putra Rodushkin dan Axel, 2000; Engstrom et al., 2004), penggunaan teknik
quadrupole ICP-MS dengan prosedur prakonsentrasi sering diperlukan (Fujimori et al.,
1999; Inagaki dan Haraguchi, 2000; Li et al., 2001).

Kromatografi ion (IC) dan spektrometri emisi atom plasma yang digabungkan
secara induktif (ICP-AES) telah digunakan untuk penentuan lantanum dalam sampel
 biologis (Dybczynski et al., 2007; Qin et al., 1996), dan spektrofotometri nol dan
turunan pertama telah digunakan untuk penentuan lantanum dalam serum darah
manusia (Chamsaz et al., 2005), tetapi penerapan teknik terakhir dibandingkan dengan
ICP-MS dapat diabaikan.

3. Produksi dan penggunaan

3.1 produksi

Lantanum selalu ditemukan bersama dengan UTJ lainnya; diambil bersama-

sama sebagai sebuah kelompok, unsur-unsur ini sering disebutlantanida. REE relatif
berlimpah di kerak bumi, tetapi menemukan mereka di tempat yang dapat ditambang
dan diproses secara ekonomis menghadirkan tantangan. Sumber daya dunia
terkandung terutama di bastnasit dan monasit. Deposit bastnaesite di cina dan amerika
serikat merupakan persentase terbesar dari sumber daya ekonomi REE dunia,
sementara deposit monasit di Australia, brasil, cina india, Malaysia, afrika selatan, sri
lanka, Thailand dan amerika serikat merupakan segmen terbesar kedua. Tambang
tanah jarang keledai gunung di California pernah menjadi yang terbesar pemasok tanah
jarang di dunia. Sepanjang tahun 1990-an, namun produksi tambang china tumbuh
sangat pesat dan pada tahun 2009 cina diyakini bertanggung jawab atas lebih dari 95%
produksi tambang dunia (Hedrick,2010). Survei Geologi Amerika Serikat melaporkan
bahwa aktivitas eksplorasi dan penambangan baru yang signifikan diharapkan dari
Kanada dan Australia (Cordier dan Hedrick, 2010). La biasanya diasosiasikan dengan
lantanida yang lebih ringan atau “gugus cerium” dalam monasit, MPO4, dan

bastnä site, MCO3F (M mewakili La, Ce, dan Nd). Dalam produksi La (dan lantanida),
mineral dikonsentrasikan melalui proses seperti pengapungan untuk meningkatkan
kandungan oksida lantanida dari sekitar 7-10% menjadi 60%.

Metode ekstraksi tergantung pada mineral tertentu yang terlibat. Pencernaan

dengan asam sulfat atau natrium hidroksida dan pelindian asam dengan asam klorida
encer digunakan untuk mengekstraksi campuran garam logam dari monasit dan
bastnasit. Sampai sekitar tahun 1950, sebagian besar pemisahan campuran ini berkisar
pada ratusan kristalisasi fraksional yang membosankan dari senyawa seperti bromat,
sulfat ganda, atau nitrat ganda. Metode pertukaran ion, spin-off dari proyek
Manhattan, sangat menyederhanakan pemisahan: senyawa lantanida campuran
dimasukkan ke resin penukar kation dan kemudian dielusi dengan zat pengompleks
yang sesuai seperti asam etilendiamintetraasetat (dikenal sebagai EDTA). Sejak tahun
 1960-an, ekstraksi pelarut telah menjadi proses yang disukai, menggunakan zat
pengompleks seperti asam tributilfosfat atau di(2-etilheksil)fosforat dalam pelarut
kovalen seperti minyak tanah. Logam La bebas dapat disiapkan dengan pengurangan
LaF3 atau lantanum klorida (LaCl3) dengan kalsium logam pada 1450°C dalam atmosfer
argon (Kapas, 1991).

3.2 Kegunaan

Cina adalah konsumen dominan Lantanum dan Lantanida, menggunakan unsur-

unsur tersebut terutama dalam pembuatan produk elektronik untuk pasar domestik
dan ekspor. Jepang dan amerika serikat adalah konsumen terbesar kedua dan ketiga
bahan tanah jarang pada tahun 2009 (cordier dan Hedrick, 2010). Pada tahun 2008
sekitar 30% dari jumlah total UTJ yang digunaan adalah Lantanum. Sebagai congener
REE, senyawa La digunakan sebagai katalis untuk perengkahan cairan dalam
penyulingan minyak bumi dan pengonversi katalitik mobil.

Dalam industri kaca, La dan senyawa REE lainnya digunakan sebagai aditif
untuk kaca untuk menyerap sinar ultraviolet; mengubah indeks bias dan pewarnaan
atau penghilang warna; dan sebagai komponen bubk pemoles kaca berputar.
Lanthanum ditambahkan dalam jumlah kecil untuk aluminium, besi, baja, atau lainnya
logam induk untuk meningkatkan sifat fisik yang dipilih paduan yang dihasilkan. La
ditambahkan sebagai fereoalloy, master paduan, miscchmetal (campuran Sebagian
besar serium dan lanthanum oksida), atau sebagai logam murni.

Senyawa La digunakan dalam fosfor dalam tampilan tabung sinar katoda, lampu
fluoresen cent, dan dalam aplikasi lain yang membuthkan produksi cahaya berwarna.
Ada juga peningkatan aplikasi Lantanum dalam teknologi tinggi industri. Itu
ditambahkan ke beberapa glasir keramik untuk warna control dalam aplikasi
elektronik, dan La digunakan dalam jumlah yang lebih besar di elektroda negative dari
beberapa jenis baterai isi ulang nikel-logam-hidrida, dimana fungsi utama La adalah
untuk menyimpan hidrogen, dikelas baterai Ni tanah jarang, REE utama digunakan
adalah Lantanum atau cerium, dengan sejumlah kecil lainnya UTJ (Goonan, 2011).
Beberapa senyawa Lantanum adalah digunakan dalam pengolahan air. Lantanum
hidroksida bisa digunakan untuk defluoridasi (Na dan Park, 2010) atau untuk
penghilangan arsenat darilarutan berair (Tokunaga et al, 1997). Lantanum karbonat
(Fosrenol, dari Shire Phar maceuticals) telah disetujui untuk digunakan manusia oleh
US Food and Drug Administration pada tahun 2004 dan oleh Uni Eropa pada tahun
 2006 untuk mengurangi kadar fosfat serum pada gagal ginjal kronis (Finlandia, 2006).

4. Tingkat lingkungan dan eksposur

4.1 Makanan dan Asupan Harian

Cukup sulit untuk memperkirakan asupan harian lantanum dari makanan

karena hanya sedikit penelitian yang melaporkan konsentrasi lantanum dan REE
lainnya dalam bahan makanan. Namun, ada beberapa investasi gerbang di Cina (Sun et
al., 1994; Zhou dan Liu, 1997; Zhang et al., 2007; Jiang et al., 2012) di mana UTJ
langsung diterapkan pada tanaman. Pupuk unsur mikro dengan lantanum dan serium
sebagai komponen utamanya telah digunakan dalam produksi tanaman Cina selama
sekitar 30 tahun untuk meningkatkan hasil dan kualitas (Pang et al., 2002).
Berdasarkan sifat peningkat kinerjanya, REE juga telah diterapkan pada peternakan di
cina dan mungkin juga menarik sebagai peningkat kinerja yang baru, aman, dan murah
di negara-negara barat (dia dan rambeck, 2000; rata-rata, median, dan konsentrasi
persentil ke-90 La dalam sereal, sayuran segar, produk akuatik segar, daging segar dan
telur adalah 28,9,1,1 dan 28,7 mg/kg, masing-masing.

Asupan makanan dihitung hanya untuk total oksida tanah jarang (REOs) .
asupan makanan rata rata dari total REO untuk orang dewasa china rata-rata adalah
133 mg, yang hanya 3% dari perkiraan asupan REO harian yang dapat diterima. Ada
juga beberapa laporan penyelidikan Lantanum dalam sampel air minum. Konsentrasi
antara 8 mg/L dan 8,7 mg/L dilaporkan dari 18 stasiun air tanah dan dua stasiun air
permukaan di belanda dalam sebuah penelitian di belanda (de Boer et al, 1996).
Mengenai keberadaan La dan UTJ lainnya di air tanah, dua asal dianggap; (1) UTJ yang
sudah ada di tanah dapat larut dalam air tanah dan (2) UTJ yang diendapkan ke
permukaan dapat bermigrasi ke air tanah. Tingkat konsentrasi yang lebih rendah (0,1-
100 mg/L) ditemukan di air tanah dari akuifer alpen yang berbeda (Biddau et al, 2009).

4.2 Air, Tanah, dan Udara sekitar

Lantanum dan UTJ lainnya diselidiki di sungai, muara, dan laut kosta dalam sebuah
penelitian yang menentukan lantanum yang ditambang dalam kisaran 20-600, 5-200, dan 5-
40ng/L di berbagai sungai, muara, dan laut kosta, masing-masing (Elderfield et al., 1990).
Tingkat yang sedikit lebih rendah (3-100ng/L) dilaporkan oleh penulis lain di sungai Cina dan
Korea Selatan (Han dan Liu, 2007; Ryu et al., 2007). Korelasi terbalik antara konsentrasi La dan
RRE total dan pH ditemukan di air sungai (Goldstein dan Jacobsen, 1988). Tingkat konsentrasi
La yang sama dilaporkan di lautan seperti yang ditentukan di laut pesisir, dengan profil
 konsentrasi yang meningkat seiring bertambahnya kedalaman (Elderfield dan Greaves, 1982;
Sotto dan Nozaki, 1999).

La dan kandungan REE lainnya di tanah di berbagai negara telah ditentukan dalam
berbagai penelitian (Diatloff et al., 1996; Yoshida et al., 1998; Wyttenbach et al., 1998; Ran dan
Liu, 1999). Konsentrasi La di Australia (Diatloff et al., 1996), Jepang (Yoshida et al., 1998), Swiss
(Wyttenbach et al., 1998), dan Tionghoa (Ran dan Liu, 1999) tanah bervariasi dalam kisaran 1-
50Mg/g, cukup dekat dengan nilai (32Mg/g) ditemukan di kerak benua bagian atas (Wedepohl,
1995). Konsentrasi dapat ditingkatkan oleh polusi dari industri dan pertanian, biasanya melalui
penambahan lumpur limbah, limbah pertambangan, dan limbah pabrik (Jones, 1997). Banyak
pupuk fosfat, jika berasal dari apatite, mengandung REE dalam jumlah yang cukup banyak; ini
dapat mempengaruhi konsentrasi La dalam tanah (Wyttenbach et al., 1998). Mengenai
penggunaan pupuk yang mengandung REE, telah dinyatakan oleh Tyler (2004) bahwa meskipun
semua REE berakhir dan tetap berada di dalam tanah, diperlukan ribuan tahun untuk
menggandakan total genangan tanah alami pada tingkat aplikasi yang disarankan. . REE
disediakan karena pupuk, bagaimanapun, jauh lebih mudah larut dan reaktif daripada rata-
rata kumpulan tanah dan oleh karena itu lebih menarik bagi lingkungan. Pengalihan lantha
num dan UTJ lainnya dari tanah ke bahan tanaman biasanya rendah, tetapi akumulator
ekstrim telah ditemukan, misalnya di antara beberapa spesies pakis (Tyler, 2004).

Konsentrasi lantanum di udara ambien biasanya sangat rendah (0,05-

30ng/m3) bahkan di daerah perkotaan yang lebih tercemar (Wang et al., 2000,
2001; Perez et al., 2008; Moreno et al., 2008). Studi terbaru menunjukkan bahwa
lantanum dan lantanida atmosfer dapat digunakan sebagai penanda emisi
pembakaran hidrokarbon (Moreno et al., 2008; Kulkarni et al., 2007) karena
beberapa senyawa dari unsur-unsur ini digunakan sebagai katalis dalam industri
kilang minyak bumi.

4.3 Lingkungan Kerja

Konsentrasi lantanum di atmosfer tempat kerja tidak dapat ditemukan

dalam literatur saat ini, meskipun beberapa kasus dilaporkan di mana paparan
lantanum dari lingkungan kerja mungkin terjadi (Brune et al., 1980; Gerhardson et
al., 1984, Dufresne et al. ., 1994; Porru et al., 2000). Peningkatan kadar lantanum
ditemukan di ginjal, hati, dan paru-paru pekerja peleburan dan kilang yang
terpapar dibandingkan dengan konsentrasi di jaringan yang sama dari rujukan
yang tidak terpapar (Brune et al., 1980; Gerhardson et al., 1984). Jumlah La yang
tinggi ditemukan di paru-paru printer (Dufresne et al., 1994) dan proyektor film
(Porru et al., 2000): keduanya terpapar aerosol yang mengandung REE dari lampu
 busur karbon berinti.

5. METABOLISME DAN METABOLIK INTERAKSI

Penyerapan garam lantanum setelah asupan oral atau inhalasi minimal

atau dapat diabaikan. Diberikan secara oral, lantanum karbonat digunakan sebagai
obat (Fosrenol, Shire Pharmaceuticals) untuk menjebak fosfat dalam usus pada
gagal ginjal lanjut kronis. Lantanum fosfat yang dihasilkan, seperti garam
lantanum lainnya, diserap dengan buruk di saluran pencernaan dan diekskresikan
dalam tinja, bersama dengan sejumlah kecil empedu, dan senyawa tersebut tidak
terakumulasi di organ mana pun (Curran dan Robinson, 2009) ; karakteristik ini
menjelaskan kemampuan obat untuk menurunkan kadar fosfat pada gagal ginjal
kronis.

Gagal ginjal stadium akhir ditandai dengan peningkatan kadar fosfat serum
(Hruska et al.,2008). Konsentrasi serum fosfat meningkat tak terelakkan sebagai
gagal ginjal berlangsung, yang mengarah ke pengembangan hiperparatiroidisme
sekunder (HPT). pimpinan HPT untuk hiperkalsemia, penyakit tulang yang parah
(trofi osteodys ginjal), dan kalsifikasi jaringan lunak lainnya yang mengancam
jiwa, vaskular, dan katup (Goodman, 2001). Terapi penurunan kadar fosfat serum
di atas 3,5-5,5 mg/dL adalah praktik medis standar pada gagal ginjal lanjut karena
peningkatan kadar fosfat dikaitkan dengan penurunan kelangsungan hidup (Block
et al., 2004; Kestenbaum et al., 2005; Tentori et al. , 2008). Kalsium karbonat dapat
digunakan untuk menurunkan kadar fosfat pada gagal ginjal kronis namun
memiliki kelemahan yaitu terkadang menyebabkan hiperkalsemia. Pengganti
klinis biasa untuk kalsium karbonat, yaitu lantanum karbonat atau sevelamer,
menghindari efek samping kalsium yang tinggi tetapi lebih mahal. Namun, juga
harus diperhitungkan bahwa semakin tinggi fosfat plasma, semakin cepat
penurunan fungsi ginjal (Voormolen et al., 2007). Namun demikian, tidak cukup
bukti bahwa pengobatan dengan pengikat fosfat meningkatkan waktu bertahan
hidup (Isakova et al., 2009).

Uji klinis acak telah menunjukkan bahwa lantha num karbonat secara
efektif dan aman mengurangi fosfat serum pada pasien dengan gagal ginjal lanjut
(Curran dan Robinson, 2009; Finn, 2006; Joy dan Finn, 2003; Sprague et al., 2009a;
Wilson et al., 2009). Berdasarkan pengurangan ekskresi urin fosfat, Sprague et al.
(2009b) memperkirakan bahwa terapi lanthanum car bonate mengurangi
penyerapan fosfat hingga sepertiganya. Perbandingan acak, tersamar ganda dari
lantanum karbonat versus kalsium karbonat pada 259 pasien selama 8 minggu
menemukan kemanjuran yang serupa (Shigemetsu, 2008). Sebuah studi
multisenter pasien dialisis yang membandingkan histomorfologi tulang setelah
pengobatan dengan lantanum atau kalsium karbonat setelah 1 tahun
menunjukkan perbaikan struktur tulang dengan lantanum (D'Haese et al, 2003).
Perbaikan morfologi tulang terlihat setelah 1 dan 2 tahun terapi lan thanum
dibandingkan dengan terapi standar dengan garam kalsium pada pasien dialisis
(Malluche et al., 2008).

Dalam sebuah studi perbandingan, ada perkembangan kalsifikasi aorta

yang secara signifikan lebih sedikit selama 18 bulan dengan lantanum karbonat
dibandingkan dengan kalsium karbonat, sebagaimana dinilai dengan tomografi
komputer spiral ( Toussaint et al., 2011). Penyakit arteri koroner merupakan
penyebab utama kematian pada pasien hemodialisis. Peningkatan fosfat serum
dan peningkatan terkait faktor pertumbuhan fibroblast 23 (FGF-23) pada gagal
ginjal menekan 1-ÿ-hidroksivitamin D ginjal, yang mengurangi konversi 25-
hidroksivitamin D menjadi kalsitriol (1,25- dihidroksikolekalsiferol), zat aktif
bentuk vitamin D (Hruska et al.,2008). Pengurangan vitamin D aktif yang
dihasilkan, pada gilirannya, mengurangi penyerapan kalsium usus dan
menurunkan konsentrasi kalsium serum, sehingga merangsang produksi hormon
para tiroid (PTH), yang menyebabkan HPT.

Lantanum pengobatan mengurangi kadar FGF-23 pada gagal ginjal stadium 3

dan meningkatkan ekskresi fosfat serta produksi vitamin D, sehingga mengurangi
keparahan HPT (Gonzalez et al., 2011). HPT mempromosikan kalsifikasi vaskular
dengan efek langsung pada sel otot polos yang dimediasi oleh porter cotrans fosfat
yang bergantung pada natrium dan mekanisme lain yang dikendalikan secara genetik
(Giachelli, 2009; Finn dan Joy, 2005). Namun, peran FGF-23 dalam HPT dan
osteodistrofi ginjal tidak sepenuhnya dipahami (Isakova et al., 2009). Deposisi tulang
lantanum setelah 2 tahun pengobatan rendah, rata-rata 1,9ÿg/g berat basah tulang,
sedangkan lantanum plasma rata-rata 0,09ng/mL (Spasovski et al., 2006).

Banyak penelitian telah menunjukkan bahwa pengurangan fosfat mengurangi

PTH, yang merupakan penanda pengganti untuk hasil klinis (misalnya kematian,
histomorfologi tulang, patah tulang, dan rawat inap) ( Spasovski et al., 2006; D'Haese
et al., 2003; Sprague et al., 2006; D'Haese et al., 2003; Sprague et al. al., 2009a). Dalam
 studi jangka panjang yang dilaporkan oleh Hutchison (2008a), kadar PTH rata-rata
kurang dari 408mmol/L tetap relatif konstan selama periode perlakuan garam
lantanum.

6. PEMANTAUAN BILOGIS

Konsentrasi plasma darah telah secara rutin digunakan dalam pemantauan

biologis setelah terpapar garam lan thanum. Hutchison (2008a) melaporkan 574
pengukuran pada 93 pasien yang diberikan pengobatan lantanum karbonat dan
diikuti hingga 6 tahun; dia mengungkapkan beberapa kasus kadar lantanum plasma
di atas 2ng/mL. Hanya 15 sampel yang memiliki kadar yang meningkat, yang
sebanding dengan kadar rendah dalam plasma yang ditemukan oleh D'Haese et al.
(2003) dan Spasovski dkk. (2006).

7. EFEK DAN DOSIS-RESPONS HUBUNGAN

Untuk digunakan sebagai obat pada gagal ginjal stadium akhir, lantha num
karbonat diberikan dalam tablet kunyah 500, 750, atau 1000mg, biasanya tiga kali
sehari (Hutchi son et al., 2009). Dalam sebuah studi pada sukarelawan sehat yang
didanai oleh Shire Pharmaceutics, lantanum karbonat menurunkan penyerapan
fosfor dalam sekali makan sebesar 45% (Martin et al., 2011). Beberapa efek samping
telah dilaporkan setelah asupan oral lantanum karbonat. Gangguan gastrointestinal
seperti diare, muntah, sakit perut, konstipasi, dan mual telah dicatat dalam beberapa
kasus, tetapi ketergantungan dosis belum diamati.

Sebuah studi tindak lanjut hingga 6 tahun menunjukkan tidak ada

peningkatan efek samping pada fungsi hati dibandingkan dengan pengikat fosfat
lainnya pada pasien hemodialisis (Hutchison et al., 2009). Efek samping pada
morfologi histologis tulang mirip dengan yang terlihat dengan aluminium hidroksida
jarang diamati setelah penggunaan lantanum jangka panjang (Brancaccio dan
Cozzolino, 2007). Kasus mialgia dan hipotensi telah dilaporkan dengan pengobatan
karbonat lantanum (Finn dan Joy, 2005; Hutchison, 2008b). Kadang-kadang laporan
kasus kebingungan mental terkait dengan penggunaan lantanum karbonat telah
menimbulkan kekhawatiran tentang kemungkinan efek serebral yang merugikan,
tetapi episode ini sulit dibedakan dari rangkaian gejala yang biasa terlihat pada
penyakit ginjal stadium akhir dan pasien dialisis (Muller et al., 2009).

Efek samping pada fungsi serebral yang diamati setelah penggunaan lantanum
 jangka panjang (Altman et al., 2007) mungkin terkait dengan gangguan kation
lantanium dengan reseptor GABA, yang telah diamati dalam studi eksperimental
(Boldyreva, 2005). Eksperimen yang dimaksudkan untuk menunjukkan efek serebral
pada hewan telah ditanggapi dengan skeptisisme yang cukup besar sehubungan
dengan penggunaan klinis sevelamer (Damment et al., 2009).

Administrasi terapeutik lantanum mengganggu penyerapan beberapa obat

lain karena kation lantanum dapat berinteraksi, misalnya dengan antibiotik bentuk
anionik seperti tetrasiklin dan kuinolon. Efek penghambat saluran kalsium mungkin
juga dipengaruhi oleh lantanum. Sebuah laporan kasus lantanum yang dihirup
menggambarkan endapan padat sinar-X di paru-paru tetapi tidak ada konsekuensi
sistemik yang merugikan. Namun, perkembangan pneumoconiosis telah dicurigai
setelah paparan jangka panjang dari lingkungan kerja, meskipun terjadinya kasus
tersebut tampaknya sangat jarang terjadi (Dufresne et al., 1994).

8. PENGOBATAN LANTHANUM KERACUNAN DAN PENCEGAHANNYA

Keracunan akut dari garam lantanum sangat jarang terjadi. Namun, efek
samping asupan jangka panjang pada pasien gagal ginjal mungkin memerlukan rejimen
pengobatan yang diubah, seperti memilih pengikat fosfat lain. Secara khusus, resin
polimer sintetik yang tidak mengandung kalsium, sevelamer (Renagel dan Renvela,
Genzyme Corporation) adalah obat alternatif untuk mengurangi penyerapan fosfat.
Pengalaman klinis menunjukkan kemanjuran yang sebanding antara lantanum
pengikat fosfat dan severlamer (Toussaint et al., 2011). Dengan demikian, severlamer
tampaknya menjadi obat pilihan jika lantanum tidak dapat ditoleransi dengan baik.
Tidak ada chelator terapeutik yang efisien untuk menghilangkan kelebihan lantanum
dari tubuh.Obat selain lanthanum atau obat severlamer juga dapat digunakan untuk
mengontrol hiperparatiroidisme (HPT) pada gagal ginjal. Sedangkan pembatasan
diet fosfat (Shineberger et al., 2008) dan penghilangan fosfat dialisis tidak cukup
untuk mencegah hiperfosfatemia, pemberian vitamin D atau analognya, metabolit,
atau prekursornya meningkatkan kadar kalsium serum dan menekan PTH. Agen
calcimimetic, cinacalcet (Sensipar, Amgen), juga memblokir produksi PTH pada
tingkat reseptor kalsium kelenjar paratiroid.

Referensi
 Altman, P., Barnett, ME, Finn, WF, 2007. atas nama SPD405-307 Lanthanum Carbonate
Study Group Kidney Int. 71, 252–259.

Biddau, R., Bensimon, M., Cidu, R., et al., 2009. Chem. Erde

Geokimia. 69, 327–339.

Blok, GA, Klassen, PS, Lazarus, M., et al., 2004. J. Am. Soc.

Nefrol. 15 (8), 2208–2210.

Boldyreva, AA, 2005. Banteng. Exp. Biol. Kedokteran 140 (4), 403–405.

Brancaccio, D., Cozzolino, M., 2007. Ginjal Int. 17, 190–192.

Brune, D., Nordberg, GF, Wester, PO, 1980. Sci. Lingkungan Total. 16, 13–35.

Chamsaz, M., Rounaghi, G., Hossein, M., et al., 2005. Asian J. Chem. 17, 1127– 1134.

Cordier, DJ, Hedrick, JB, 2010. Tanah jarang: Buku Tahunan Mineral Survei Geologi AS
2008. hlm. 60.4–60.5.

Cotton, S., 1991. Lantanida dan aktinida. Pendidikan Macmillan

Ltd, London, hal. 15–17.

Curran, M., Robinson, DM, 2009. Narkoba 69 (16), 2329–2349. Sialan, SJ, Cox, AG,
Secker, R., 2009. Toxicol. Lett. 188 (3),

223–229.

de Boer, JLM, Werweij, W., van der Velde-Koerts, T., et al., 1996. Wat. Res. 30, 190–
198.

D'Haese, P., Spasovski, GB, Sikole, A., dkk., 2003. Ginjal Int. 63, S73–S78.

Diatloff, E., Asher, CJ, Smith, FW, 1996. Aust. J. Soil Res. 34, 735–747. Dufresne, A.,
Krier, G., Muller, J., et al., 1994. Sci. Tot. Lingkungan. 151, 249–252.

Dybczynski, RS, Kulisa, K., Danko, B., et al., 2007. Chem. Anal. (Warsawa) 52, 549–
564.

Elderfield, H., Greaves, MJ, 1982. Alam 296, 214–219.

Elderfield, H., Upstill-Goddard, R., Sholkovitz, ER, 1990. Geochim.

Cosmochim. UU 54, 971–991.

Engströ m, E., Stenberg, A., Senioukh, S., et al., 2004. Anal. Chim.

UU 521, 123–135.

Finn, WF, 2006. atas nama Studi Lanthanum SPD405-307 Klinik Grup. Nefrol.
65 (3), 191–202.

Finn, WF, Joy, MS, 2005. Curr. Kedokteran Res. Opin. 21 (5), 657–674. Fujimori, E.,
Hayasi, T., Inagaki, K., et al., 1999. Fresenius J. Anal. kimia 363, 277–282.

Gerhardson, L., Wester, PO, Nordberg, GF, et al., 1984. Sci. Total Mengepung. 37,
233–246.

Giachelli, C., 2009. Peran fosfat yang muncul dalam kalsium vaskular fikasi. Ginjal
Int. 75, 890–897.

Gonzalez, E., Gonzalez-Cusaus, ML, Galá n, A., et al., 2011. Nephrol. Panggil.
Transplantasi. 26, 2567–2571.

Goldstein, SJ, Jacobsen, SB, 1988. Planet Bumi Sc. Lett. 89, 35–47. Goodman, WG,
2001. Lancet 358 (9288), 1115–1116.
 BAB 42

Lead (Pb)

Timbal anorganik adalah agen toksik yang paling banyak dipelajari. Selain
paparan pekerjaan, ada paparan luas di lingkungan umum, meskipun telah menurun
secara dramatis setelah pelarangan penambahan timbal ke bensin. Efek toksik dapat
terjadi pada sistem saraf pusat dan perifer; darah (termasuk penghambatan sintesis
heme, yang juga mempengaruhi semua sel lainnya); ginjal; sistem kardiovaskular,
endokrin, dan kekebalan tubuh; saluran testis gastroin; dan reproduksi wanita dan pria.
Timbal masuk ke dalam plasenta. Efek ringan (namun merugikan) pada perkembangan
mental bayi dan anak telah berulang kali dilaporkan pada konsentrasi timbal darah rata-
rata (B-Pb) of ≤0.25μmol/L, tanpa ambang batas yang jelas. Timbal menyebabkan
peningkatan tekanan darah dengan rata-rata B-Pb of ≤0.5μmol/L. timbal bersifat
karsinogenik di percobaan hewan, tetapi hanya ada bukti terbatas untuk karsinogenisitas
pada manusia. Senyawa organolead tetraethyl- dan tetra methyllead, sebelumnya
digunakan dalam jumlah besar dibensin bertimbal, mudah diserap melalui penghirupan
dan melalui kulit, dan dapat menyebabkan akut ensefalopati.

1. Latar Belakang
Keracunan timbal dijelaskan pada zaman kuno (Nriagu, 1996), dan telah
mengikuti manusia sejak saat itu (Markowitz dan Rosner, 2002; Nriagu, 1998;
Wedeen, 1984; Needleman dan Gee, 2013). Sejarah timah menyentuh pandangan
kami tentang keselamatan dan koneksi antara toksikologi dan politik, yang
terkadang kontroversial. Itu membuat sejarah timbal menjadi topik yang
menarik, dari mana banyak pelajaran dapat dipetik, meskipun kami tidak
mencoba mengulasnya di sini.
Literatur tentang timbal sangat banyak. Timbal tentunya merupakan zat
beracun yang paling banyak dipelajari. Oleh karena itu, bab ini sering harus
mengacu pada ulasan. Sejumlah ulasan ekstensif tentang toksikologi timbal telah
dipublikasikan (misalnya Skerfving, 2005; Skerfving dan Bergdahl, 2007; ATSDR,
2007; EFSA, 2010; Bellinger 2011; JECFA, 2011; NTP, 2012). Dalam bab ini,
referensi terutama dibuat untuk artikel tertentu yang diterbitkan setelah tahun
1990. Konsentrasi umumnya akan diberikan seperti yang disajikan dalam publikasi,
dengan pengecualian darah itu konsentrasi timbal (B-Pbs), yang disajikan sebagai
μg/dL (sangat umum di Amerika Serikat) ada di sini diubah menjadi µg/L. Bilangan
 desimal yang diberikan untuk informasi tentang konsentrasi dalam publikasi sering
disimpan, meskipun faktanya tidak selalu dijamin oleh teknik analitis. Untuk tulang
memimpin, kadang-kadang diperoleh nilai negatif (yaitu lebih rendah dari standar)
dan dilaporkan dalam publikasi (agar tidak memiringkan distribusi). Selain itu,
angka desimal asli untuk perkiraan efek adalah disimpan, meskipun kadang-kadang
ada ketidakpastian yang besar.
2. TIMBANG ANORGANIK
2.1 Sifat fisik dan Kima
Timbal (Pb; Layanan Abstrak Kimia No. 7439- 92-1): berat atom,
207,19 (1μg=0,004826μmol; 1μmol/L=207,19μg/L). Hanya satu dari isotop
timbal stabil yang terbentuk secara alami, 204Pb, yang nonradiogenik,
sedangkan isotop timbal lainnya adalah produk akhir dari salah satu dari tiga
deret peluruhan radioaktif: deret uranium (produk akhir 206Pb), deret torium
(208Pb), dan aktinium seri (207Pb). Akibatnya, kelimpahan empat isotop
stabilnya (204Pb, 206Pb, 207Pb, dan 208Pb) bervariasi di antara sampel timbal
yang berbeda. Oleh karena itu, timbal memiliki ciri yang tidak biasa karena tidak
memiliki rasio alami yang tetap antara isotopnya; itu tergantung pada sumber
geologi timah.
Kepadatan, 11,3g/cm3; titik leleh, 327,5°C; titik didih, 1740°C;
keadaan oksidasi, timbal dalam senyawa anorganik biasanya memiliki keadaan
oksidasi II, tetapi IV juga terjadi. Kelarutan: logam timbal sulit larut dalam air
tetapi akan larut dalam asam nitrat dan asam sulfat pekat. Sebagian besar garam
timbal(II) sulit larut (misalnya timbal sulfida dan timbal oksida), tetapi
pengecualian ditemukan pada, misalnya, timbal nitrat, timbal klorat, dan—
sampai batas tertentu—timbal sulfat dan timbal klorida. Selain itu, beberapa
garam dengan asam organik tidak larut (misalnya timbal oksalat).
Kimia koordinasi: timbal(II) memiliki sifat elektronik yang
menghasilkan kimia koordinasi yang kaya, memberikan kemampuan untuk
meniru ion seng dan kalsium dalam sistem biologis. Pada skala antara asam
keras dan lunak, ini dianggap sebagai perantara. Ia memiliki kemampuan untuk
mengikat atom donor yang berbeda, (misalnya O, N, S, dan P). Claudio dkk.
(2003) membuat ulasan menarik tentang kimia koordinasi timbal. Informasi
lebih lanjut tentang sifat fisik dan kimia senyawa timbal dapat diperoleh dari,
misalnya, Buku Pegangan Kimia dan Fisika CRC (Lide, 2004).
2.2 Metode Dan Masalah Analisis
 Berbagai metode tersedia untuk penentuan kadar timbal di udara,
tanah, air, makanan, sampel biologis, kosmetik, cat, dan matriks lainnya.
Instrumen berkisar dari instrumen fluoresensi sinar-X genggam (XRF) untuk
penentuan langsung timbal dalam cat, tanah, dan sampel lingkungan lainnya
(Kuruvilla et al., 2004), hingga instrumen percobaan voltam pengupasan anodik
(ASV) untuk penentuan timbal dalam, misalnya, sampel darah dan air, untuk
instrumen stasioner yang lebih besar, seperti spektrometri serapan atom (AAS)
dan spektrometri massa plasma digabungkan secara induktif (ICP-MS). Bagian
ini memberikan tinjauan singkat tentang penentuan timbal dalam matriks yang
paling umum, yaitu darah, air, tanah, dan sedimen, diikuti oleh beberapa contoh
teknik analitik yang lebih khusus. Tinjauan tentang metode analitik diberikan
dalam Bab 2, “Kimia Umum, Pengambilan Sampel, Metode Analisis, dan
Spesiasi.”
Analisis Darah Matriks biologis yang paling umum untuk penentuan
timbal adalah darah lengkap. Umumnya, darah vena, yang diambil sampelnya
dari vena kubital lengan, dianalisis. Alternatif menggunakan sampel kapiler
menyebabkan beberapa hasil tinggi palsu karena kontaminasi, bahkan ketika
personel yang mengumpulkan sampel diinstruksikan dengan baik (Parsons et
al., 1997). Namun, pengambilan sampel kapiler mungkin berguna untuk tujuan
skrining, tetapi penggunaannya mungkin sulit dibenarkan dalam studi
epidemiologi. Ada tiga prinsip umum yang digunakan untuk menentukan
konsentrasi timbal dalam darah. Ini adalah ASV, AAS elektrotermal [ETAAS;
kadang-kadang juga disebut sebagai tungku grafit AAS (GFAAS)], dan ICP-MS,
dengan yang terakhir menjadi semakin umum. Semua ini dapat bekerja dengan
sangat baik dalam menentukan B-Pbs (Bannon dan Chisholm Jr., 2001; Parsons
et al., 2001), tetapi perbedaan yang signifikan telah dicatat antara ASV dan
ETAAS dalam sampel yang dikumpulkan di ketinggian, mungkin karena efek
pada kimia darah (Taylor et al., 2004).
Semua teknik ini seringkali mencapai batas deteksi dalam urutan 1
ÿg/L dan variasi di bawah 5% standar deviasi relatif dalam penentuan rutin.
Potensi batas deteksi yang lebih rendah ada tetapi tidak terlalu penting untuk
analisis darah. Metode ASV cukup sederhana, baik dalam hal perlakuan sampel
maupun instrumentasi, sedangkan ETAAS dan ICP- MS adalah instrumen yang
lebih mahal dan kompleks, tetapi juga memiliki potensi yang lebih besar. Sebuah
metode yang tidak sensitif dan tepat, tetapi mungkin berguna dalam situasi
tertentu, adalah sistem pengujian portabel yang dikembangkan untuk tujuan
penyaringan (Pineau et al., 2002).
Portabilitasnya merupakan asset dalam kerja lapangan , namun
keterbatasannya harus dipertimbangkan, Misalnya, studi lapangan di Amazon
Peru menunjukkan koefisien korelasi 0,7 dengan hasil ETAAS untuk B-Pbs
>50ÿg/L (Anticona et al., 2011). Selain itu, teknik flame AAS (FAAS) yang relatif
sederhana harus disebutkan. FAAS dulunya adalah "pekerja keras" laboratorium
elemen jejak selama tahun 1960-an dan 1970- an. Itu tidak mencapai batas
deteksi rendah ETAAS, tetapi ada metode FAAS yang cukup sederhana,
berdasarkan kompleksasi timbal diikuti dengan ekstraksi menjadi fase organik,
yang memungkinkan batas deteksi 10ÿg/L dalam darah dan 3ÿg/L dalam urin (
Schü tz dan Skerfving, 1976). Lebih jauh ke belakang dalam sejarah terdapat
metode kolorimetri yang tidak sensitif, yang bahkan membutuhkan
instrumentasi yang lebih sederhana. Terlepas dari metode analisis yang
digunakan, masalah kontaminasi dan kalibrasi sangat penting untuk
keberhasilan penentuan timbal, terutama pada kadar rendah yang ditemukan di
sebagian besar sampel biologis.
Kontaminasi selalu terjadi pada semua langkah dari pengambilan
sampel hingga tekad. Jadi, pertanyaannya bukanlah apakah ada kontaminasi,
tetapi seberapa besar dan seberapa besar variasi antar sampel. Bahan
plastik sering lebih disukai untuk wadah sampel dan bahan kimia. Bahan
kimia, serta komponen instrumentasi analitik, seperti selang dan pompa,
mungkin perlu diperiksa untuk kontaminasi timbal. Atmosfer juga dapat
menjadi sumber kontaminasi yang signifikan, dengan partikel debu yang
mengandung timbal mengkontaminasi sampel. Masalah ini dapat diatasi
dengan sistem penyaringan khusus untuk udara di laboratorium atau meja
kerja atau meminimalkan waktu sampel terpapar ke udara terbuka.
Mempersiapkan dan menganalisis sampel dalam rangkap dua atau rangkap
tiga adalah cara yang baik untuk memastikan bahwa kontaminasi sesekali
tidak luput dari perhatian. Untuk beberapa metode, telah terbukti bahwa
kalibrasi perlu dibuat dalam matriks yang sama dengan sampel. Jadi, ketika
menentukan timbal dalam darah manusia, mungkin perlu mengkalibrasi
metode menggunakan metode penambahan atau kalibrasi standar dengan
sampel darah manusia yang dibubuhi. Kontrol kualitas internal (QC) di
dalam laboratorium dengan memasukkan sampel QC dalam setiap proses
analisis sangat penting. Interkalibrasi antar laboratorium dengan
menggunakan sampel QC eksternal tersebar luas dalam penentuan timbal,
dan ada beberapa program interkalibrasi nasional dan internasional untuk
timbal dalam darah; misalnya, dari Layanan Penilaian Kualitas Eksternal
Nasional Inggris, Centre de Toxicologie du Quebec, dan Skema Penilaian
Kualitas Eksternal Jerman. Selain itu, sistem akreditasi dan/atau
persetujuan laboratorium oleh badan pemerintah tersedia di beberapa
negara. Terakhir, sampel darah rujukan dengan kadar timbal berbeda
tersedia secara komersial, misalnya dari Badan Energi Atom Internasional,
Institut Standar dan Teknologi Nasional AS, dan perusahaan komersial
(misalnya Sero, Norwegia).
 2.2.2 udara, air, tanah dan sedimen

Timbal anorganik di udara pada suhu normal hadir sebagai partikel. Di lingkungan kerja,
metode higienis standar melibatkan pengumpulan partikel udara pada filter, biasanya diikuti dengan
pengabuan basah. Beberapa teknik analisis yang berbeda tersedia untuk kuantifikasi timbal pada filter,
seperti ASV, ETAAS, ICP-MS, dan FAAS, tetapi metode lain juga tersedia (ATSDR, 2007). Air mungkin
mengandung timah terlarut atau partikulat. Metode ekstraksi atau prakonsentrasi yang berbeda dapat
digunakan untuk meningkatkan konsentrasi timbal terlarut sebelum analisis, tetapi instrumen ICP-MS saat
ini dapat mengukur timbal terlarut pada tingkat jauh di bawah 1ÿg/L. Timah partikulat dapat dikumpulkan
pada filter dan kemudian biasanya menjadi abu basah. Sampel debu, sedimen, dan tanah juga biasanya
menjadi abu basah sebelum dianalisis.

2.2.3 teknik khusus

Selain analisis yang disebutkan sebelumnya, ada banyak teknik analisis lain yang tersedia untuk
penentuan timbal dalam matriks yang berbeda. Beberapa contoh akan disebutkan di bagian berikut,
terutama teknik yang tidak dapat dianggap sebagai rutinitas tetapi telah memberikan (dan mungkin juga di
masa depan memberikan) wawasan baru tentang toksikologi timbal. XRF dapat digunakan untuk
penentuan timbal dalam berbagai matriks. Karena sifatnya yang tidak merusak, salah satu kegunaannya
adalah untuk pengukuran konsentrasi timbal dalam tulang manusia secara noninvasif secara in vivo
(Ahlgren et al., 1976; Somervaille et al., 1985). Teknik spektrometri massa, terutama ICP MS,
memungkinkan untuk menentukan kelimpahan isotop timbal yang berbeda. Seperti disebutkan sebelumnya
(Bagian 2.1), rasio antara isotop timbal yang berbeda bergantung pada sumber geologis timbal. Perbedaan
profil isotop ini dapat digunakan untuk mengevaluasi kontribusi timbal dalam darah dari sumber yang
berbeda, yang dikenal sebagai sidik jari timbal (Gulson et al., 2003, 2012; Liang et al., 2010).

Persyaratannya adalah hanya ada beberapa sumber dominan, atau kelompok sumber, dengan rasio
isotop yang diketahui dan rasio ini berbeda. Dengan batas deteksi yang rendah, ICP-MS juga memungkinkan
untuk menentukan timbal dalam, misalnya plasma darah, serum (Schü tz et al., 1996; Rentschler et al., 2012),
dan plasma mani (Apostoli et al., 1997 ). Konsentrasi timbal dalam matriks ini biasanya sangat rendah
sehingga sebelumnya sangat sulit untuk ditentukan. Ada juga teknik untuk analisis spesiasi timbal (yakni
mengidentifikasi atau mengukur jumlah spesies kimia, seperti berbagai spesies alkiltimbal dan timbal
anorganik). Spesiasi sering dilakukan melalui penghubungan sistem kromatografi ke detektor timbal
(misalnya instrumen ICP-MS, tetapi detektor lain juga dapat digunakan). Sebagian besar laporan analitis
tentang spesiasi timbal menyangkut penentuan spesies timbal organik, yang dibahas lebih lanjut di bawah
ini (Bagian 3).

Aplikasi lain adalah penggandengan kromatografi cair ke ICP- MS, yang telah digunakan untuk
mempelajari pengikatan protein timbal dalam darah (Bergdahl et al., 1996, 1997b; Gercken dan Barnes,
1991). Dalam aplikasi ini kolom kromatografi yang memisahkan protein menurut ukuran molekul
dihubungkan ke perangkat ICP-MS, sehingga memberikan informasi tentang massa molekul protein yang
mengikat timbal. Informasi tersebut dapat digunakan sebagai langkah dalam identifikasi protein pengikat
timbal utama dalam jaringan (Bergdahl et al., 1997b).

2.3 produksi, penggunaan, dan emisi

Produksi timah dunia tahunan adalah sekitar 4,5 juta metrik ton (ILZSG, 2012). Sekitar
setengah dari timah yang ditambang diproduksi di Cina. Produsen penting lainnya adalah Australia,
Amerika Serikat, Peru, dan Meksiko (USGS, 2012). Konsumsi timbal dunia secara signifikan lebih
besar, c. 10 juta ton, termasuk timah daur ulang. Konsumsi timbal yang dilaporkan telah meningkat
dari 6,5-7 juta ton pada tahun 2001-2004 (ILZSG, 2005). Saat ini, penggunaan timbal yang dominan
(80%) adalah baterai, terutama untuk kendaraan, tetapi juga untuk sistem cadangan listrik dan
baterai industri. Kegunaan lain adalah sebagai pigmen (5%), dan amunisi (3%) (ILZSG, 2012). Timbal
juga digunakan dalam selubung kabel, solder, paduan (kuningan dan perunggu), pemberat, kristal, dan
sebagai penstabil dalam polivinil klorida. Timbal telah digunakan secara luas dalam cat, baik untuk
perlindungan korosi pada konstruksi dan produk baja (misalnya jembatan, kapal, lokomotif) dan
rumah. Di beberapa negara, terutama Amerika Serikat, Australia, dan Selandia Baru, timbal putih
[timbal karbonat hidroksi ide, Pb(C03)2Pb(OH)2] menjadi umum tidak hanya untuk pengecatan
eksterior tetapi juga untuk penggunaan pengecatan interior, furnitur, dan bahkan mainan. Dalam cat
semacam itu, timbal dapat menyusun hingga 40% dari padatan kering akhir.
Ada indikasi bahwa cat tersebut masih dipasarkan di Afrika (Mathee et al., 2007), dan
mungkin juga di pasar lain dengan peraturan keamanan yang terbatas. Timbal juga sering digunakan
dalam pipa air dan pemasangan pipa air. Pipa air seperti itu, serta permukaan yang dicat timbal,
mungkin masih digunakan dan terus melepaskan timbal. Penggunaan timbal dalam skala besar lainnya
selama abad ke-20 adalah dalam bentuk senyawa timbal organik yang digunakan sebagai bahan
antiknocking pada bensin (Bagian 3.3). Sampai tahun 1970-an, penambahannya kira-kira 1g/L. Emisi
timbal global tahunan ke lingkungan berada di urutan 400.000 metrik ton selama 1960-an-1980-an,
tetapi telah menurun sejak itu, sebagai akibat dari penghapusan timbal dalam bensin (Nriagu, 1996;
Needleman dan Gee, 2013 ) . Namun, bensin bertimbal masih digunakan di beberapa negara (Bagian
2.4.1.5). Sejarah pencemaran timbal sangat panjang. Sekitar 3500 SM, sebuah metode untuk
mengekstraksi perak dari bijih timah muncul. Dengan semakin populernya perak dalam perhiasan dan
koin, terjadi peningkatan pelepasan produk sampingan timbal ke lingkungan, yang mencapai
puncaknya selama zaman Kekaisaran Romawi ( Gilfillan, 1990; Nriagu, 1998). Selama periode ini,
tersebar luas penggunaan teknologi timbal (misalnya dalam saluran air), dan timbal ace tate
digunakan sebagai pemanis dalam anggur. Pada abad kesembilan belas, timah yang mengandung
timah banyak digunakan dalam peralatan rumah tangga. Dengan dimulainya revolusi industri, muncul
peningkatan produksi dan emisi timbal baru yang pesat, yang mencapai puncaknya sekitar tahun
1970-1980.
 2.4 Paparan

Beban tubuh timbal pada populasi umum diperkirakan sekitar 1000 kali lebih tinggi daripada
manusia prasejarah (Patterson et al., 1991). Sejak laporan ini, paparan menurun; sekarang (2014)
mungkin dalam urutan 100 kali lebih tinggi dari tingkat prasejarah. Sementara paparan timbal
populasi umum telah menurun secara signifikan di negara-negara maju dan kaya, paparan
lingkungan yang tinggi terhadap timbal masih umum terjadi di negara-negara berkembang. Selain
itu, paparan timbal yang jauh lebih tinggi lazim terjadi di banyak pekerjaan.Keracunan timbal klinis
dilaporkan terutama dari pajanan di tempat kerja, tetapi penggunaan timbal secara luas berarti
bahwa ada beberapa cara lain bagi manusia untuk menelan, menghirup, atau dengan cara lain
mengalami dosis beracun timbal (lihat di bawah).

2.4.1 Lingkungan Umum

2.4.1.1 Sumber

Timbal adalah polutan multimedia, dengan beberapa sumber dan media berkontribusi terhadap
paparan. Sumber yang menyebabkan pajanan tinggi hanya pada beberapa subjek, serta sumber yang
hanya berkontribusi sedikit tetapi pada banyak individu, menjadi perhatian, mengingat meskipun timbal
secara klinis beracun pada pajanan tinggi, tampaknya tidak ada tingkat pajanan yang tidak menimbulkan
efek. terjadi. Setiap upaya untuk mewakili semua sumber utama dan rute paparan timbal berakhir dalam
diagram yang kompleks (Gambar 1). Skema semacam itu, bagaimanapun, merupakan alat yang berharga
untuk mengidentifikasi sumber dan rute yang signifikan dalam lingkungan atau kasus klinis tertentu.

Timbal karbonat hidroksida telah digunakan secara luas sebagai pigmen dalam cat rumah di
beberapa negara, dan pelapukan, pengapuran, dan pengelupasan cat dapat menyebabkan paparan yang
berat (Rosner et al., 2005). Organolead yang ditambahkan ke bensin dulunya merupakan sumber paparan
skala besar lainnya.Pada pembakaran di dalam mesin, timbal organik diubah menjadi oksida timbal
anorganik dan hampir seluruhnya dipancarkan seperti itu. Hal ini menyebabkan paparan timbal
anorganik, khususnya pada orang yang tinggal di daerah dengan lalu lintas padat. Pembakaran batu bara
dapat menjadi sumber timbal yang signifikan di beberapa daerah, misalnya di China (Liang et al., 2010).

Emisi industri lainnya, baik dari industri dan produsen skala besar maupun kecil juga dapat
menyebabkan paparan. Kegiatan daur ulang dan penambangan, tidak hanya timbal tetapi juga logam lain
dalam mineral sulfida (seperti emas), dapat menyebabkan paparan pada populasi lokal, terkadang
menyebabkan banyak kematian (Hae fliger et al., 2009; Dooyema et al., 2012). Selain itu, pekerja yang
terpapar dapat membuat keluarganya terpapar timbal dalam bentuk debu yang terbawa pada pakaian,
rambut, atau kulit. Penggunaan timbal logam, misalnya pada pipa air, kuningan dan paduan lain atau
logam yang mengandung pengotor timbal, dan amunisi juga berkontribusi terhadap paparan. Mengenai
amunisi, paparan timbal terjadi baik melalui konsumsi daging buruan (Hunt et al., 2009; Iqbal et al.,
2009), dan—kadang-kadang sekutu—dari peluru timbal yang tertahan di tubuh manusia yang dapat
melepaskan timbal dalam jumlah yang signifikan ( Ger hardsson et al., 2002). Produk medis herbal
tertentu (misalnya ayurveda; Bagian 2.4.1.3) dan kosmetik (Bagian 2.4.1.4) juga dapat menjadi sumber
paparan timbal. Kepentingan relatif dari sumber timbal yang berbeda sangat bervariasi di antara populasi
yang berbeda. Penghapusan aditif timbal ke bensin di sebagian besar negara telah menyebabkan
penurunan besar paparan timbal pada populasi umum. Konsekuensi dari penghapusan sumber ini adalah
bahwa kepentingan relatif dari sumber-sumber lain telah meningkat, tetapi ada kekurangan pengetahuan
yang cukup besar tentang sumber mana yang sekarang mendominasi.

43

Pembakaran
batubara

Kosmet
ik
Bisa
solder
Glazur

Inhala Proses
menelan
GAMBAR 1 Sumber dan rute
paparan timbal pada populasi

2.4.1.2 inhalasi
paparan melalui udara ambien sangat bergantung pada penggunaan bensin bertimbal. Sejak
ditiadakannya, kadar timbaldi udara umumnya rendah dan hanya berkontribusi sangat sedikit terhadap
keseluruhan paparan, seperti yang ditunjukkan dalam model berdasarkan kadar Denmark sebesar 5,7 ng/m3
(Pizzol et al., 2010) . Pada tingkat polusi udara timbal yang lebih tinggi, penghirupan merupakan sumber
yang signifikan atau bahkan sumber utama. Ikeda dkk. (2000) melaporkan jumlah timbal di udara sekitar
75ng/m3 dan memperkirakan bahwa udara menyumbang kira-kira setengah dari timbal yang diserap
oleh wanita yang tinggal di Tokyo dan Kyoto. Di kota-kota di mana saluran gaso bertimbal masih
digunakan atau baru saja dihapus, tingkat timbal udara rata-rata sekitar 200-400ng/m3 adalah umum di
daerah pemukiman (He et al., 2004; Lu et al., 2003 ).
Tingkat bahkan lebih tinggi di daerah dengan lalu lintas padat. Misalnya, Kaul et al. (2003)
melaporkan 2000-3900ng/m3 di area seperti di kota Lucknow, India, dan Hashisho dan El-Fadel (2004)
melaporkan rata-rata 2860ng/m3 di perkotaan Beirut. Paparan timbal melalui inhalasi (tetapi juga
menelan) meningkat di dekat industri penghasil timbal (Osman et al., 1992, 1994; Stroh et al., 2009).
Variasi kadar timah di udara, tentu saja, sangat bagus. Misalnya, konsentrasi timbal udara di dekat pabrik
 daur ulang baterai asam timbal di Brasil bervariasi dari 70 hingga 18.300 ng/m3 (Paoliello dan De
Capitani, 2005). Di dekat peleburan timah Australia (di Port Pirie), konsentrasi rata-rata 2150ng/m3
diperoleh kira-kira 600m dari tanur sembur (Esterman dan Maynard, 1998); di British Columbia, tingkat
rata-rata 300ng/m3 ditemukan di dua stasiun dalam jarak 2 km dari peleburan, berbeda dengan nilai
1100ng/m3 selama periode sebelumnya, ketika peleburan timah yang lebih tua digunakan (Hilts, 2003).
Paparan inhalasi tambahan terjadi melalui merokok, meskipun hubungan antara merokok dan B-Pb
mungkin, sampai batas tertentu, dikacaukan oleh asupan alkohol ((Grandjean et al., 1981). Kandungan
timbal dalam sebatang rokok adalah 3-12 ng. sekitar 2% dari ini dihirup oleh perokok aktif,
meninggalkan Sebagian besar timbal dalam asap tembakau dilingkungan. Akibatnya, ada asosiasi antara
anak anak. paparan timbal dan asap tembakau lingkungan (Baghurst et al., 1992; Willers et al., 1992). Selain
itu, merokok di tempat kerja yang menggunakan timbal dapat meningkatkan tingkat paparan (misalnya dari
menyentuh rokok dengan tangan yang tidak dicuci). Beberapa hobi dapat menyebabkan paparan timbal.
Contohnya termasuk pemotretan di dalam ruangan, pengecoran sol timah, pekerjaan keramik yang melibatkan
penerapan glasir yang mengandung timbal, dan olahraga motor yang melibatkan pekerjaan dengan sistem
pembuangan mobil yang menggunakan bensin bertimbal. Kegiatan tersebut mengakibatkan paparan melalui
inhalasi, tetapi asupan oral juga dapat terjadi. Akhirnya, semua partikel timbal di udara cepat atau lambat
berakhir menjadi debu atau tanah yang dapat mencemari makanan, air minum, atau tangan, yang
menyebabkan tertelan. Akibatnya, sumber timbal yang terhirup sering juga berasal dari timbal yang tertelan.

2.4.1.3 Tertelan

Pada bayi dan anak kecil, benda timbal yang tertelan (mis. pemberat ikan, pemberat tirai)
dapat menyebabkan paparan masif, terutama jika terlalu besar (diameter >20 mm) untuk melewati
pilorus dan tertahan di perut, di mana timbal dilarutkan dan diserap lebih lanjut ke hilir. Benda
timah yang tertelan juga dapat meracuni orang dewasa (Gustavsson and Gerhards son, 2005). Selain
itu, penanganan anak-anak terhadap timbal logam, misalnya membentuk pemberat ikan dengan
giginya, dapat menjadi sumber paparan (Anticona et al., 2012).

Debu (di rumah maupun di jalanan) dan tanah mungkin mengandung konsentrasi timbal yang
tinggi dan menjadi sumber paparan yang signifikan bagi anak-anak. Secara khusus, debu di rumah
yang dicat dengan cat yang mengandung pigmen timbal, serta tanah di sekitar industri penghasil
timbal, mungkin mengandung kadar timbal yang sangat tinggi (CDC, 2002, 2005; WHO/IPCS, 1995).
Perilaku tangan-ke-mulut anak-anak penting untuk asupan timbal mereka (Lanphear et al., 1998),
dan bahkan bayi kecil yang tidak dapat memegang objek dapat menerima banyak paparan timbal
dari mengisap jari mereka sendiri (Kranz et al. , 2004). Sesuai dengan pengamatan ini, beberapa
penelitian menunjukkan bahwa serapan maksimum pada anak-anak terjadi sekitar usia 2 tahun dan
lebih tinggi di musim panas daripada di musim dingin (Baghurst et al., 1992; Yiin et al., 2000).
Sebaliknya, penelitian dari Cina telah menunjukkan bahwa B-Pb anak terus meningkat hingga usia 7
tahun (Zhang et al., 2009; Jiang et al., 2010), menunjukkan bahwa jalur paparan yang berbeda atau
perilaku yang berbeda bertanggung jawab atas eksposur. Kelarutan timbal yang tertelan sangat
penting dalam penyerapan timbal (Bagian 2.5.1). Saat membandingkan asupan inhalasi dan
konsumsi, penyerapan timbal yang terbatas (walaupun tergantung usia) di saluran pencernaan
harus diingat. Kandungan timbal dalam air minum dapat sangat bervariasi. Misalnya, asupan sekitar
1mg/hari atau kurang telah dilaporkan di Swedia (Svensson et al., 1987). Sebaliknya, sebuah
penelitian di Hamburg, Jerman, di daerah di mana pipa timbal umum dalam sistem perpipaan lama,
menunjukkan variasi yang besar dalam konsentrasi timbal dalam air keran dari <5mg/L hingga
330mg/L (rata-rata 15mg/L) (Fertmann et al., 2004), yang berarti bahwa asupan air ledeng 1L
setiap hari akan menghasilkan asupan rata-rata 15mg/hari, tetapi dengan kisaran yang luas.
Konsentrasi timbal yang tinggi dalam air ledeng menjadi perhatian khusus bagi bayi yang diberi
susu botol saat pemberian susu formula disiapkan dari air ledeng. Tentu saja, kontaminasi timbal
pada reservoir air sangat penting. Hal tersebut dapat terjadi dari pembuangan industri atau
limpasan jalan raya.

Keasaman juga dapat menyebabkan peningkatan konsentrasi timbal dalam air, misalnya dari
sumur pribadi. Pada mata rantai berikutnya, yaitu distribusi, air minum dapat terkontaminasi timbal
dari pipa timah, pipa tembaga yang disolder timah, sambungan kuningan yang mengandung timah
untuk pipa plastik, atau bagian lain dari sistem air. Secara khusus, air lunak yang bersifat asam
berpotensi melarutkan timbal dari sistem distribusi, dan jenis klorinasi dapat mempengaruhi
pelepasan timbal (Brown et al., 2011). Level timbal kemudian tergantung pada berapa lama air telah
berada di dalam pipa. Dengan demikian, kandungan timbal seringkali lebih tinggi pada flush
pertama daripada yang berikutnya. Dalam penelitian di Hamburg (Fertmann et al., 2004),
ditunjukkan bahwa menyiram air melalui pipa sebelum diminum dapat menurunkan B-Pb secara
signifikan. Selain itu, pada rumah tangga yang tidak memiliki air ledeng, asupan air hujan yang
terkontaminasi, misalnya dari atap seng, dapat menyebabkan paparan timbal. Asupan timbal juga
terjadi melalui makanan. Timbal hadir dalam sayuran terutama sebagai hasil pengendapan dari
udara; penyerapan oleh akar kurang penting (De Temmerman dan Hoenig, 2004). Timbal
selanjutnya ditransfer ke makanan hewani.

Paparan timbal melalui makanan bervariasi antar negara. Paparan makanan rata-rata di
negara median di antara 19 negara Eropa adalah 0,51 mg /kg berat badan (bb) per hari, sesuai
dengan 35mg/hari untuk orang dewasa dengan berat 70 kg (EFSA, 2010). Angka yang sesuai untuk
negara dengan asupan terendah adalah 25 mg /hari, dan tertinggi adalah 52 mg /hari. Estimasi
untuk Amerika Serikat, sebagaimana dirangkum oleh Badan Zat Beracun dan Pendaftaran Penyakit
(ATSDR, 2007) telah memberikan hasil yang sangat bervariasi, mulai dari Total Diet Survey 1990-
1991 yang mengindikasikan 3 mg hari, menurut National Human Exposure Assessment Survey
menyarankan rata-rata 17,5 mg /hari, hingga estimasi berbasis model sebesar 70,6 mg /hari.
Perbedaan ini sulit dijelaskan oleh variasi periode waktu, tetapi mungkin berasal dari perbedaan
dalam metodologi penilaian.
 Asupan makanan rata-rata timbal di negara-negara di Asia Timur dan Tenggara pada 1990-an
berkisar antara 7 hingga 32 mg /hari pada wanita pada populasi umum (Ikeda et al., 2000), tetapi
asupan ini mungkin telah berubah sejak tahun 1990-an (Bagian 2.4.1.5). Sebuah studi diet
rangkap pada tahun 2007 menunjukkan asupan rata-rata pada orang dewasa Cina sebesar 91,0
mg/hari (Wang et al., 2009). Anak-anak memiliki asupan timbal yang jauh lebih tinggi dalam
kaitannya dengan berat badan mereka daripada orang dewasa. Misalnya, asupan rata-rata di
Eropa diperkirakan 1,31ÿg/kg bb per hari pada usia 2 tahun tetapi kurang dari setengah
(0,55ÿg/kg bb per hari) untuk anak berusia 14 tahun (EFSA, 2010) . Dalam makanan, sereal dan
sayuran merupakan kontributor penting untuk paparan timbal, tetapi banyak kelompok
makanan berkontribusi terhadap asupan timbal (EFSA, 2010). Jari kaki kentang, sayuran
berdaun, air ledeng, minuman, dan barang roti adalah di antaranya. Minuman beralkohol
menyebabkan paparan timbal (Grandjean et al., 1981). Di masa lalu, timbal asetat terkadang
digunakan sebagai pemanis anggur. Saat ini, dosis timbal yang berpotensi mematikan dapat
dikonsumsi melalui alkohol yang diproduksi secara ilegal ("minuman keras"), yang disuling
dalam peralatan yang menggunakan radiator mobil yang disolder timbal sebagai kondensor.
Asupan tembaga yang tinggi juga dapat terjadi, tergantung pada komposisi pendingin.
Keracunan timbal yang disebabkan oleh moonshine berisiko dikaitkan dengan penyebab lain,
membiarkan toksisitas timbal tidak diobati (Morgan et al., 2003). Minuman beralkohol lainnya,
terutama anggur, mungkin juga mengandung konsentrasi timbal yang tinggi, sebagian sebagai
akibat dari penggunaan arsenat timbal sebagai fungisida di kebun anggur dan kontaminasi dari
wadah, termasuk botol kristal dan gelas (Graziano dan Blum, 1991) .

Selain itu, asupan produk jamu (ayurveda) dapat menyebabkan paparan timbal (Saper et
al., 2004; Sjö strand et al., 2007; Rentschler et al., 2012). Tembikar berlapis timah atau bercat
timah merupakan sumber timbal yang signifikan. Secara khusus, penyimpanan makanan asam,
seperti jus buah, dalam keramik bertimbal dapat menyebabkan asupan timbal yang tinggi.
Meskipun keramik semacam itu paling umum di beberapa bagian dunia — misalnya Meksiko
(Téllez-Rojoet al., 2004) dan Yunani (Rentschler et al., 2012) —satu kasus asupan racun dapat
terjadi di mana saja. Saat digunakan untuk penyimpanan atau memasak, mereka dapat
mencemari makanan dengan timbal. Selain itu, beberapa makanan mengambil timbal dari air
selama pemasakan (Moore et al., 1979). Kaleng timah yang disolder timah digunakan untuk
berkontribusi pada asupan timbal umum tetapi saat ini penyolderan timah pada kaleng timah
jarang terjadi, meskipun tidak pasti apakah teknik tersebut telah benar-benar ditinggalkan di
seluruh dunia. Daging buruan mungkin mengandung pecahan peluru dari timah logam (Hunt et
al., 2009; Iqbal et al., 2009).

2.4.1.1 Paparan Kulit

Paparan timbal anorganik terjadi pada kulit, dan terjadi serapan melalui kulit (Bagian 2.5.1).
 Namun, efek utama paparan kulit tampaknya merupakan kontribusi kontaminasi timbal pada tangan
terhadap asupan oral. Hal ini tentunya penting pada anak-anak (Kranz et al., 2004) tetapi juga pada orang
dewasa yang terpapar pekerjaan (Askin dan Volkmann, 1997). Paparan dapat terjadi dari kosmetik (kohl,
surma) (Al-Ashban et al., 2004) atau sebagai pengotor di beberapa batang bibir (Al-Saleh et al., 2009).
Pada pekerja yang terpapar timbal di tempat kerja, kontaminasi rokok oleh tangan menyebabkan
paparan inhalasi pada perokok (Dykeman et al., 2002).

2.4.1.3 Pola Waktu dan Perbedaan Geografis

Semua studi tentang tren waktu dan perbedaan geografis memiliki keterbatasan tergantung
pada masalah metodologis (pengambilan sampel, analisis, dll.). Namun, masih ada pola yang sangat
menarik. Secara historis, emisi timbal mencapai puncaknya selama tahun 1970-an, dengan emisi tahunan
diperkirakan mencapai 400.000 metrik ton (Nriagu, 1996). Penurunan emisi berikut sebagian besar
merupakan konsekuensi dari penghentian saluran gaso bertimbal. Meskipun ada kemungkinan bahwa
paparan pada manusia modern juga memuncak selama tahun 1970-an, mengingat penurunan terjadi
pertama kali di masyarakat Barat dengan kepadatan populasi yang relatif rendah, puncak paparan
manusia di seluruh dunia mungkin terjadi kemudian. Sangat mungkin bahwa paparan timbal global
sekarang berkurang dengan penghentian bensin bertimbal baru-baru ini di beberapa negara
berkembang, misalnya Afrika Sub-Sahara (UNEP, 2013). Telah terjadi penurunan B-Pb yang signifikan
dan terdokumentasi dengan baik di dunia Barat sehubungan dengan penghentian penambahan timbal
organik ke bensin. Sebagai contoh, rata-rata B- Pb pada sampel orang dewasa yang tinggal di Amerika
Serikat turun sebesar 78% (dari 128 menjadi 28 µg/L) antara tahun 1976 dan 1991, dan penurunan
serupa terlihat pada anak-anak (Pirkle et al. , 1994). Di Torino, Italia, rata-rata B-Pb turun 58% (dari 153
menjadi 64 ÿg/L) antara 1985-1986 dan 1993-1994 (Bono et al., 1995).

Penurunan berlanjut selama beberapa tahun setelah selesainya penghapusan timbal dari
bensin. Misalnya, di Swedia, anak-anak menunjukkan penurunan B-Pb yang terus-menerus dari tahun
1978 hingga 2011, semuanya dengan faktor enam, berlanjut bahkan setelah penghentian akhir ( Gambar
2) (Strö mberg et al., 2008). Pengamatan serupa dilakukan pada orang dewasa Swedia selama 1990-1999
(Wennberg et al., 2006). Penurunan asupan timbal diet juga telah diamati, misalnya Inggris, Denmark,
dan Catalonia, Spanyol (EFSA, 2010). Saat memodelkan penurunan B-Pb dalam analisis global, Fewtrell et
al. (2004) menilainya menjadi 7,8% per tahun, yang merupakan titik tengah berdasarkan laporan
penurunan 30-48% selama periode 5 tahun. Penghapusan timbal dari bensin tentu saja menjadi alasan
utama penurunan ini, misalnya perubahan lainnya.
918 Staffan Skerfving dan Ingvar A. Bergdahl

B-Pb (µg/L)

60

50

40

GAMBAR 2 Konsentrasi timbal dalam darah

(B- Pb, rata-rata geometrik) pada tahun 3991
Mengurangi timah bensin Tidak ada timbal bensin
Anak- anak Swedia di kota Landskrona (simbol
197116998718971189988109810991918929019189485129208002000129208004025210908462109
terbuka; dengan peleburan timbal) dan
0868210190998905210919022100909242001109926200110394982006 2008 2010
Trelleborg (simbol tertutup), 1978-2013. Sumber:
Strömberg et al. (2008), dengan tambahan.

GAMBAR 3 Penggunaan bensin bertimbal di berbagai negara pada Januari 2012. Sumber:
UNEP (2012).

penghapusan timah dari kaleng yang disolder, mungkin telah berkontribusi. Penghapusan bensin
bertimbal hampir selesai: pada Januari 2012, bensin bertimbal hanya dipasarkan di enam negara: Afghanistan,
Myanmar, Korea Utara, dan sebagian Aljazair, Yaman, dan Irak (Gambar 3) (UNEP , 2013 ) . Ada variasi yang
signifikan dalam paparan timbal antar wilayah geografis. Tinggal dekat dengan industri penghasil timbal (Osman
et al., 1992, 1994; Stroh et al., 2009), atau di area dengan rumah bercat timah, telah lama dikenal sebagai sumber
timbal lingkungan yang signifikan. . Tinggal di dekat jalan dengan lalu lintas padat atau di pusat kota dengan lalu
lintas padat masih menjadi penentu tingkat paparan (Stroh et al., 2009), tetapi pengaruh terhadap B-Pb
berangsur-angsur berkurang setelah timbal dihilangkan dari bensin. Dalam skala global, terbukti bahwa tingkat
keterpaparan tertinggi tidak terjadi di dunia Barat. Sedikittrell et al. (2004) menilai rata-rata B-Pb di berbagai
belahan dunia, berdasarkan penelitian yang diterbitkan terutama mencerminkan situasi selama tahun 1990-an
(Tabel 1). Mereka memperkirakan bahwa wilayah di mana sekitar 25% atau lebih anak-anak memiliki B-Pb
>100ÿg/L adalah Amerika Selatan dan Tengah, Timur Tengah, dan sebagian Eropa Timur dan bekas Uni Soviet.
Persentasenya <10% di Australia, Amerika Utara, dan Eropa Barat. Sebanyak 90% anak dengan B-Pb 100ÿg/L
atau lebih tinggal di negara berkembang.

Sejak penilaian tahun 1990-an, B-Pb mengalami penurunan di sebagian besar wilayah (Tabel 2). Studi
pengambilan sampel anak- anak yang tidak tinggal di daerah yang diketahui sangat tercemar (pada tahun 2005
atau lebih baru) telah melaporkan rata-rata 53 ÿg/L (Afrika Selatan) (Batterman et al., 2011) dan 71,5 ÿg/L
(Uganda) (Graber et al. ., 2010). Studi serupa di Canada, Jepang, dan AS melaporkan rata- rata geometris 8,0-15,1
ÿg/L (Bushnik et al., 2010; Yoshinaga et al., 2012; CDC, 2012a). Sebuah studi di Brasil menemukan median
21ÿg/L (Costa de Almeida et al., 2010), dan di Ekuador rata-rata geometrik 31,7ÿg/L (Hruba et al., 2012). Di
Maroko, rata-rata geometrik 71.0ÿg/L ditemukan (Hruba et al., 2012); nilai ini tinggi dibandingkan dengan data
terbaru lainnya dari seluruh dunia, tetapi bagaimanapun juga sekitar setengah dari perkiraan untuk wilayah
tersebut kurang dari 10 tahun sebelumnya. Di enam negara Eropa, rata-rata geometrik 14-20ÿg/L ditemukan
(Hruba et al., 2012). Menariknya, penelitian ini mencakup, antara lain, Polandia, Republik Ceko, dan Slovakia—
negara-negara di Eropa timur dengan sejarah ekspansi industri berat selama tahun 1950-an dan 1960-an, tetapi
sekarang memiliki B-Pbs yang serupa dengan negara-negara Eropa lainnya.

Studi anak-anak dari Thailand, Bangladesh, dan Burma/Myan mar (Neesanan et al., 2011; Mitra et al.,
2009; Mitchell et al., 2012), bagaimanapun, tidak menunjukkan perbaikan dibandingkan penilaian oleh Fewtrell
et Al. (2004). Sejumlah studi terbaru di Cina telah menunjukkan sarana c. 70ÿg/L (Lin et al., 2011; Zhou et al.,
2010) atau rata-rata geometris 46,76ÿg/L (Zhang et al, 2009), yaitu pada ketinggian akhir kisaran rata-rata 27-
74ÿg/L dinilai sebelumnya (Fewtrell et al., 2004). Sejalan dengan itu, studi diet rangkap baru baru ini (2007) dan
daerah jinhu, cina, menunjukkan asupan timbal makanan yang lebih tinggi daripada di Australia, jerman, prancis,
jepang, polandia, dan amerika serikat, dan juga dibandingkan dengan studi cina dari tahun 1990-an (wang et al,
 2009). Dengan demikian, tampaknya ada penurunan yang signifikan (dalam urutan 50% atau bahkan lebih) B-Pb
dari C. 1995 hingga 2005 (yakni setelah berakhirnya timbal bensin disebagian besar negara) disebagian besar
dunia, termasuk afrika dan amerika selatan, tetapi indikasi tersebut kurang untuk Sebagian asia, termasuk china,
dimana peningkatan di B-Pb bahkan mungkin.

2.4.2 lingkungan kerja

selain paparan dari lingkungan umum, banyak lingkungan kerja menyebabkan paparan timbal antara
100 dan 200 pekerjaan pemaparan timbal yang berbeda telah terdaftar (tabel 3). Cat timbal untuk keperluan
anti korosi seringkali mengandung lebih banyak timbal daripada cat rumah, hingga 70-80% timbal.
Pemotongan api pada logam yang dicat dengan cat tersebut (misalnya pada pengikisan kapal) menyebabkan
risiko paparan yang cukup besar. Lingkungan kerja lain yang diketahui menyebabkan paparan timbal adalah
pabrik peleburan timbal dan pembuatan baterai penyimpanan. Dilingkungan kerja, paparan terjadi baik melalui
inhalasi (udara dan tembakau yang terkontaminasi) maupun melalui konsumsi makanan, minuman, dan
tembakau yang terkontaminasi. Contoh tingkat timbal udara termasuk konsentrasi rata-rata dalam kisaran
0,05-0,2 mg/m3 (Richter et al., 1979) dan 0,01-0,03 mg/m3 (Hodgkins et al., 1992) di berbagai bagian baterai
penyimpanan AS tanaman. Masalah ini dibahas lebih lanjut di Bagian 2.5.1.

2.1 Toksikokinetik

Sebuah model sederhana dari toksikokinetik timbal adalah ditunjukkan pada Gambar 4. Pada bagian
ini, hanya toksikokinetik yang terkait dengan paparan timbal anorganik yang akan dibahas. Informasi terkait
dengan paparan organolead akan dijelaskan pada Bagian 3.5), meskipun beban tubuh (hampir) seluruhnya
adalah timbal anorganik.

2.5.1 Penyerapan

2.5.1.1 Penghirupan

Partikel timbal dapat terhirup sebagai aerosol. Pola pengendapan timbal yang dihirup dalam
saluran pernapasan bergantung pada ukuran partikel. Partikel dengan diameter aerodinamis >5ÿm
terutama disimpan di saluran udara atas berukuran sedang, dibersihkan oleh mekanisme mukosiliar,
dan tertelan. Beberapa dari ini
 timbal kemudian diserap dari saluran pencernaan (lihat di bawah).Untuk partikel yang dihirup melalui
mulut, dan dalam kisaran ukuran 0,01-5ÿm, 10-60% disimpan di saluran alveolar; untuk partikel yang terhirup
melalui hidung, persentasenya lebih rendah. Sebagian besar timbal yang disimpan di bagian alveolar paru
diserap. Tingkat penyerapan tergantung pada kelarutan spesies kimia timbal (Gambar 5). Dalam percobaan
radiotracer manusia, penyerapan umumnya selesai dalam 24 jam (Chamberlain, 1985; Hursh dan Suomela,
1968). Penyerapan yang cepat seperti itu konsisten dengan kandungan timbal paru yang rendah dari pekerja
timbal (Barry, 1975). Di sisi lain, peningkatan kadar timbal ditemukan di jaringan paru-paru pekerja yang
memiliki timbal telah terkena senyawa timbal dengan kelarutan rendah (timbal sulfida; Bagian 2.6.1; Gambar 4)
(Gerhardsson et al., 1988).

2.5.1.1 Saluran Pencernaan

Timbal diserap dari saluran pencernaan. Dalam percobaan radiotracer pada subjek puasa, fraksi yang diserap
adalah 37-70% (rata-rata 60%) dalam studi yang berbeda (James et al., 1985; Rabinowitz et al., 1980). Dari
garam timbal terlarut yang diminum bersama makanan, 4-21% (rata-rata sekitar 8%) telah diserap. Dari studi
penyerapan timbal stabil pada orang dewasa, penyerapan rata-rata 15-20% dapat diperkirakan. Ada variasi
interindividual dalam penyerapan (Hursh dan Suomela, 1968). Selain itu, ada indikasi gastrointestinal yang
jauh lebih penyerapan pada anak kecil (Scheuplein et al., 2002). Status gizi juga mempengaruhi serapan
timbal fraksional. Oleh karena itu, pada manusia, asupan timbal secara simultan dengan kalsium atau fosfat
dapat menyebabkan penurunan penyerapan timbal gas trointestinal (Chamberlain, 1985; James et al.,
1985). Susu adalah sumber utama nutrisi ini.
 Oleh karena itu, selama lebih dari satu abad, susu direkomendasikan senagai profilaksis untuk toksisitas
timbal industri. Namun, susu terbukti meningkatkan penyerapan timbal (james et al, 1985) studi pada tikus
menyusui telah menunjukkan cara yang berbeda dari penyerapan garam timbal dan timbal susu (henning dan
cooper, 1988). Laktosa memilki efek terbatas pada penyerapan timbal (james et al 1985). Sedangkan laktoferin
dapat menyebabkan peningkatan (quarterma,).

Asupan zat besi yang rendah (cehng et al, 1988b) dan defisiensi besi (barany et al, 2005 berglund et al, 1994,
Osman et al, 1998) berhubungan dengan peningkatan B-Pb, meskipun penyebabnya tidak jelas (CDC, 2002).
Setiap efek status selenium tampaknya terbatas pada manusia (Gustafson et al, 1987) vitamin D meningkatkan
penyerapan timbal agen lain juga dapat mempengaruhi penyerapan timbal, mislnya fitat menyebabkan
penurunan dan alkohol meningkatkan (james et al, 1985).
2.5.1.2 kulit
Sebagian kecil garam timbal anorganik terlarut yang diaplikasikan pad kulit diiserap (stauber et all, 1994)
dalam studi kasus, penyerapan hanya 0,06% selama 1 bulan (moore et al, 1980) penyerapan sabun timbal
( timbal naflenat dan timbal stearate) mungkin jauh lebih tinggi (eng et al, 1990).
2.5,2 distribusi Pengukuran B-Pb adalah alat utama untuk bermonitoring paparan dan risiko timbal (bagian
2,6,1,1,1) di dalam darah, Sebagian besar tidal terdapat dalam enitrosit (sel darah merah) hanya
menyiksakan <1% dalam plasma tinggi.
B-Pbs, fraksi timbal dalam plasma meningkat, memberikan hubungan antara B-Pb dan timbal plasma (P-Pb)
berbentuk lengkung (Gambar 6). Alasan lokalisasi timbal ke eritrosit tampaknya karena afinitas timbal yang
tinggi terhadap protein ÿ-aminolevulinic acid dehydratase [ALAD/porpho bilinogen synthase (PBGS); EC
4.2.1.24; dikodekan oleh ALAD; Gambar 7]. Enzim ini terdapat pada semua sel, termasuk eritrosit (Kelada et
al., 2001). Ini adalah enzim kedua dalam jalur heme, mempromosikan penambahan asym metrical dari dua
molekul ÿ-aminolevulinic acid (ALA) untuk membentuk porfobilinogen monopirol. Ini adalah enzim homo-
octameric 250-kDa, mengandung empat situs aktif, sistein reaktif, dan dua jenis situs pengikat seng yang
berbeda (Jaffe et al., 2000). Timbal memiliki afinitas sekitar 20 kali lebih tinggi untuk enzim ini daripada seng
(Simons, 1995) dan karena itu dapat menggantikan sebagian seng (Jaffe et al., 2001).Pengikatan timbal
menyebabkan penghambatan aktivitas enzim. Dalam literatur awal, kadang-kadang dinyatakan bahwa timbal
terutama berikatan dengan hemoglobin dalam eritrosit, tetapi hal ini telah dibuktikan tidak demikian (Berg
dahl et al., 1997b). Sebaliknya, ALAD mengikat kira-kira 80% timbal dalam eritrosit (Bergdahl et al., 1996,
1998b). Namun, jumlah ALAD di dalam sel terbatas, dan dengan demikian juga merupakan pengikat timbal

Gambar 7 struktur kristal enzim ÿ-aminolevulinic acid de hydratase (ALAD; porphobilinogen synthase),
berdasarkan struktur ragi dan homolog Pseudomonas aeruginosa . Dimer dari homo-oktamer manusia
ditampilkan. Dua ion situs aktif Zn(II) ditunjukkan hanya pada monomer bawah. Asam amino 59 (ditunjukkan
dengan panah) ditunjukkan sebagai lisin, yang terjadi pada ALAD-1 di ALAD itu adalah asparagin, ( jatte dkk (2000).

kapasitas. Oleh karena itu ada pergeseran dalam pengikatan timbal ke apa yang tampaknya menjadi tempat
pengikatan terbaik berikutnya, protein 45-kDa (mungkin sitosolik 5ÿ-nukleotid ase 3A/ pirimidin-5-
nukleotidase) (Bergdahl et al., 1998b) . Oleh karena itu, fraksi timbal yang terikat ALAD berkurang dengan
meningkatnya B- Pb. Sebagai konsekuensi dari terbatasnya jumlah situs pengikatan timbal berafinitas tinggi
dalam eritrosit, fraksi timbal yang ada dalam plasma meningkat dengan meningkatnya B-Pb, yang
menjelaskan hubungan lengkung antara darah dan P-Pb (Gambar 6 ) . Perlu dicatat bahwa pengikatan
timbal-protein, setidaknya dalam eritrosit, sangat spesifik, yaitu pengikatan timbal dengan afinitas tinggi
untuk situs protein tertentu. ALAD juga ada di sel lain (Bagian 2.5.6). Ada juga laporan tentang protein
pengikat timbal yang lebih kecil sekitar 10kDa dalam eritrosit (Bergdahl et al., 1996; Raghavan dan Gonick,
1977), tetapi sifatnya dalam sistem pemisahan kromatografi membuat mempelajarinya menjadi tantangan
berat bagi ahli kimia analitik ( Bergdahl et al., 1998b); oleh karena itu, perannya belum diklarifikasi.
Polimorfisme genetik pada ALAD (Bagian 2.5.6) dapat memengaruhi distribusi timbal antara sel darah
merah dan plasma: rasio P-Pb:B-Pb yang lebih tinggi telah diamati di antara pembawa genotipe ALAD2
( Montenegro et al., 2006; Zheng et al., 2011), meskipun studi sebelumnya gagal menemukan perbedaan
yang sama (Bergdahl et al., 1997c). Dalam plasma, sebagian besar timbal diklaim hadir dalam fraksi berat
molekul rendah, dianggap mewakili bentuk ionik (Sakai et al., 1998). Beberapa timbal mungkin terikat pada
sistein (Al-Modhefer et al., 1991). Namun, konsentrasi rendah yang ada dalam plasma dan kemungkinan
afinitas rendah dari situs pengikatan menyebabkan masalah metodologis dalam studi pengikatan timbal
plasma darah. Dengan demikian, kesimpulan tegas sulit untuk ditarik, dan hanya sedikit yang diketahui.
Telah dihipotesiskan bahwa distribusi timbal yang dilepaskan dari tulang akan berbeda dari, misalnya,
timbal yang terhirup atau tertelan (Cake et al., 1996); memang, ada hubungan antara konsentrasi timbal
dalam plasma dan tulang, bahkan setelah disesuaikan dengan B-Pb dalam darah lengkap (Tsaih et al., 1999).
Namun, studi tentang pensiunan pekerja timbal dengan deposit timbal tinggi di tulang (Bergdahl dan
Skerfving, 1997) dan rasio isotop timbal dalam urin dari wanita dengan rasio isotop yang berbeda di tulang
mereka dibandingkan dengan timbal eksternal (Gulson et al., 1998a) telah gagal untuk mengkonfirmasi
hipotesis ini. Namun demikian, hubungan antara timbal dalam plasma dan tulang menunjukkan bahwa
keduanya merupakan biomarker paparan yang relevan (Bagian 2.6). Konsentrasi timbal dalam plasma atau
serum telah—sampai batas tertentu—telah digunakan sebagai alat untuk biomonitoring paparan dan
risiko timbal (bagian 2,6,1,1,2).

2.5.2.2 jaringan lunak

Dari plasma darah, timbal yang diserap didistribusikan ke organ lain. Di antara jaringan lunak,
konsentrasi tertinggi dicapai di hati dan ginjal (Bahemann-Hoffmeister et al., 1988; Barry, 1975; Sker fving
et al., 1985). Pada organ tersebut, timbal terletak di badan inklusi intranuklear (Fowler dan DuVal, 1991).
Timbal dapat melewati penghalang darah-otak sampai batas tertentu (Barry, 1975; Skerfving et al., 1985).
Distribusinya dalam sistem saraf tidak merata, dengan tingkat tinggi di hipokampus dan amigdala
(Grandjean, 1978) dan pleksus koroid (Manton dan Cook, 1984). Jumlah timbal yang masuk ke sistem saraf
mungkin lebih tinggi pada bayi/anak dibandingkan pada orang dewasa. Kadar timbal dalam cairan
serebrospinal sangat rendah (Conradi et al., 1980; Manton dan Cook, 1984); konsentrasi dikaitkan dengan
P-Pb (walaupun lebih rendah). Dalam percobaan hewan, tidak ada hubungan konstan antara konsentrasi
 dalam darah dan jaringan lunak (Larmo dan Savolainen, 1981). Dengan demikian, akumulasi timbal di hati
dan ginjal lebih tinggi daripada di darah, dan lebih rendah di SSP. Sistem saraf perifer (PNS) dapat
mengakumulasi timbal jauh lebih banyak daripada SSP. Timbal didistribusikan ke gonad dan bagian lain dari
sistem reproduksi pria (lihat di bawah).

2.5.1.2 Jaringan Kalsifikasi

Sebagian besar timbal yang terserap dimasukkan ke dalam kerangka (Barry, 1975; Gusserow, 1861; McNeill et al.,
1997; Silbergeld et al., 1993; Wittmers et al., 1988). Rangkanya mengandung >90% beban tubuh timbal; pada
pekerja utama, persentase ini mungkin lebih tinggi (Barry, 1975). Kandungan timbal kerangka tidak terdistribusi
secara homogen. Dengan analogi dengan kalsium, mungkin ada kumpulan timbal kerangka yang kecil, tetapi dapat
ditukar dengan cepat selain itu, setidaknya ada dua kumpulan lain; satu terdapat di tulang trabekuler (tulang sepon,
misalnya ditulang belakang dan dikepala tulang Panjang, gambar 4) (Barry, 1975; Schü tz et al., 1987a). Selain itu,
ada kumpulan lain di tulang kortikal (tulang kompak, misalnya di silinder berongga tulang panjang) (Gerhardsson
et al., 1998; Rabinowitz et al., 1977; Skerfving et al., 1985; Somervaille et al., 1977; Skerfving et al., 1985;
Somervaille et al. ., 1989). Secara keseluruhan, kerangka mengandung sekitar 20% tulang trabekuler dan 80%
tulang kortikal, tetapi luas permukaan kedua jenis tulang tersebut serupa. Dengan demikian, pergantian kumpulan
timbal tulang trabekuler jauh lebih cepat daripada kumpulan timbal kortikal (Schü tz et al., 1987a). Tingkat
perputaran timbal dalam ton kerangka lebih tinggi pada bayi dibandingkan pada orang dewasa (Chamberlain,
1985).

Kandungan utama kerangka pada subjek tanpa paparan pekerjaan bervariasi di berbagai wilayah di dunia. Itu
sangat rendah, mungkin hanya beberapa miligram atau kurang, pada subjek prasejarah yang hidup di dunia tanpa
lalu lintas dan industri (Ericson et al., 1979; Patterson et al., 1991), dan sekitar 10mg di Skandinavia kontemporer (
Erkkilä et al., 1992; Schü tz et al., 1987a), dan sekitar 100mg pada subjek di Inggris (Barry, 1975) dan Amerika
Serikat (Ericson et al., 1979), meskipun jumlahnya kemungkinan besar menurun baru-baru ini. (Bagian 2.4.1.5).
Pada pekerja timbal, kadar timbal tulang tinggi (Barry, 1975; Gerhardsson et al., 2005; Nilsson et al., 1991; Schü tz
et al., 1987a). Total beban timbal tulang rata-rata berusia sekitar 100 mg pada pekerja timbal Finlandia (Erkkilä et
al., 1992). Level tinggi juga telah ditemukan pada subjek dengan paparan timbal nonokupasi ekstrim dari sumber
lain (Flood et al., 1988). Pada subjek yang sangat terpapar, kandungan timbal kerangka mungkin berada di urutan
besarnya 1g. Ada pergantian kerangka yang terus menerus. Hal ini menyebabkan pelepasan timbal dari kerangka
dan paparan timbal endogen (Bagian 2.7.7, 2.11.1.2, dan 2.11.1.5). Akhir-akhir ini, penentuan timbal tulang secara
in vivo dengan XRF telah digunakan secara luas sebagai indeks paparan dan risiko timbal jangka panjang (Bagian
2.6.1.2). Timbal masuk ke dalam gigi, dan pergantian timbal di gigi lambat (Gulson dan Gillings, 1997). Timbal
pada gigi telah banyak digunakan untuk biomonitoring (Bagian 2.6.1.4).

2.5.2 Biotransformasi

Hanya ada bukti tidak langsung untuk metilasi timbal anorganik oleh mikroorganisme, dan tidak diketahui
apakah ini terjadi di saluran pencernaan. Tidak ada indikasi metilasi atau biotransformasi timbal lainnya di
 jaringan.

2.5.4 penghapusan

Timbal terutama dikeluarkan dari tubuh melalui urin dan feses; namun, ada rute eliminasi kecil lainnya yang
mungkin memiliki kepentingan praktis. Pada paparan rendah, ekskresi di feses kira-kira setengah dari ekskresi
di urin, dan pada tingkat yang lebih tinggi mungkin lebih sedikit.

2.5.4.1 Ginjal

Ekskresi ke dalam urin terutama terjadi melalui filtrasi glomerulus, meskipun ada indikasi mode ekskresi yang
berbeda pada pekerja timbal dengan paparan yang relatif tinggi (Sommar et al., 2014). Filtrasi dapat diikuti oleh
reabsorpsi tubulus parsial (Araki et al., 1986). Ada ritme sirkadian dalam tingkat ekskresi timah hitam (U-Pb),
dengan penurunan pada malam hari (Yokoyama et al., 2000). Selanjutnya, tingkat ekskresi dipengaruhi oleh
aliran urin (Bagian 2.6.1.3). Ada korelasi antara kadar timbal dalam urin dan darah utuh (Bergdahl et al., 1997c;
Erkkilä et al., 1992; Schü tz dan Skerfving, 1976). Namun, variasinya besar. Selain itu, hubungannya tidak linier:
kadar U-Pb meningkat relatif lebih banyak daripada B-Pb, mungkin secara eksponensial (Fukui et al., 1999;
Tsaih et al., 1999). Hal ini disebabkan oleh ketergantungan U-Pb terutama pada P-Pb yang meningkat relatif
lebih besar dari pada B-Pb. Memang, tampaknya ada hubungan linier antara P-Pb dan U-Pb (Bergdahl et al.,
1997c; Gerhardsson et al., 1998). Konsentrasi timbal dalam urin telah banyak digunakan untuk biomonitoring
(Bagian 2.6.1.3).

2.5.4.1 Saluran Pencernaan

Timbal juga diekskresikan melalui empedu (Ishihara dan Matsushiro, 1986) dan getah pankreas
(Ishihara et al., 1987) ke dalam feses (Rabinowitz et al., 1980). Ekskresi dalam empedu mungkin dalam
bentuk kompleks timbal-glutathione (Alexander et al., 1986).

2.5.4.2 Rute Penghapusan Lainnya

Sampai batas tertentu, timbal juga diekskresikan dalam air liur (Koh et al., 2003) dan keringat (Kehoe,
1987; Omokhodion dan Crockford, 1991; Rabinowitz et al., 1977). Jumlah yang tidak penting secara
praktis (selain, mungkin, untuk pemantauan biologis; Bagian 2.6.1.4) juga diekskresikan di kuku dan
rambut (Foo et al., 1993; Rabinowitz et al., 1977). Timbal juga dimasukkan ke dalam air mani, plasenta,
janin, dan susu (Bagian 2.11).

2.5.5 Biokinetik
 Toksikokinetik timbal dapat dijelaskan menggunakan kompartemen dan model farmakokinetik
berbasis fisiologis (Leggett, 1993; O'Flaherty, 1993; EPA, 1994, 2002, 2010). Model kompartemen
sederhana disajikan pada Gambar 4: ada kompartemen yang sangat cepat (plasma darah), agak cepat (sel
darah dan jaringan lunak), dan kompartemen lambat (kerangka). Badan Perlindungan Lingkungan AS
(EPA) telah merancang Model Biokinetik Penyerapan Eksposur Terpadu untuk Timbal pada Anak-Anak
(IEUBK), model kompartemen klasik yang mendetail ( EPA, 1994, 2002, 2010; White et al., 1998). Dalam
proses empat langkah, secara matematis dan statistik menghubungkan beberapa sumber (tanah, debu
rumah, air minum, udara, dan makanan) paparan timbal lingkungan dengan distribusi B-Pb pada
populasi anak usia 0-84 bulan. Ini memperhitungkan timbal udara dalam dan luar ruangan, waktu yang
dihabiskan di luar ruangan, laju ventilasi, dan penyerapan paru-paru. Bioavailabilitas gastrointestinal
dinyatakan dalam kaitannya dengan timbal asetat pada babi. Transfer in utero diperkirakan dari B-Pb
maternal. Kompartemen tubuh adalah paru-paru, saluran pencernaan, plasma/cairan ekstraselular, sel
darah merah, ginjal, hati, jaringan lunak lainnya, dan tulang trabekular dan kortikal. Eliminasi terjadi
melalui urine, feses, dan kulit/rambut/ kuku. Tingkat transfer sebagian didasarkan pada data kinetik di
babun. Ketidaklinieran tertentu, khususnya pengikatan terbatas kapasitas dalam sel darah merah dan
penyerapan dari saluran pencernaan, dimasukkan ke dalam model.
Akurasi model dalam memprediksi B-Pb telah diverifikasi (Choudhury et al., 1992). Selain itu,
versi probabilistik (parameter paparan) telah dikembangkan (Goodrum et al., 1996). Penggunaan tingkat
penyerapan gastrointestinal yang tinggi (40-50%, bahkan pada usia 7 tahun) telah dikritik (Gulson et al,
1997). Model lain dari kinetika timbal telah dikembangkan dan divalidasi untuk orang dewasa dengan
paparan luas dari berbagai sumber (O’Flaherty, 1993) itu telah dilengkapi dengan modul probabilistic
(beck et al, 2001) model tersebut elah diuji pada anak-anak (O’Flaherty, 1995) dan pekerja utama
(Fleming et al, 1999) baik B-Pb maupun timbal tulang sangat labil selama masa kanak-kanak, mereka
merespons dengan ceoat terhadap peningkatan paparan, dan menurun hampir secepat mendekati
konsentrasi pra-paparan saat paparan kembali ke tingkat latar belakang. Dari puncaknya pada masa
remaja hingga awal masa dewasa, laju pergantian tulang turun drastis dan, karenanya, kemampuan
untuk membalikkan akumulasi timbal tulang menurun dengan cepat. Meskipun beberapa perbedaan
kualitatif dan kuantitatif dalam penyerapan timbal, model O'Flaherty (1993 dan 1995) dan IEUBK (EPA,
1994) membuat prediksi B-Pb yang tidak jauh berbeda (O'Flaherty, 1998). Setelah peningkatan
intensitas paparan, B-Pb meningkat secara bertahap, biasanya mencapai kondisi stabil setelah
berminggu-minggu hingga berbulan-bulan (Christoffersson et al., 1984). Namun, setelah paparan inhalasi
berat, B-Pb dapat meningkat lima kali lipat dalam beberapa jam (Schü tz dan Skerfving, 1976). Setelah
terjadi penurunan paparan, terjadi peluruhan pada B- Pb yang menunjukkan beberapa komponen
(Gambar 8). Pada orang dewasa, tingkat penurunan sesuai dengan fase awal dengan waktu paruh sekitar
1 bulan, jika fase lambat dipertimbangkan (Nilsson et al., 1991; Rabinowitz et al., 1977; Schü tz et al.,
1987b ; Rentschler et al., 2012). Variasi antar individu besar. Ada beberapa indikasi bahwa angka
tersebut mungkin lebih lambat pada masa bayi (Ryu et al., 1978), pada usia tua (Hryhorczuk et al., 1985;
Schü tz et al., 1987b), dan pada subjek dengan gangguan ginjal (Hryhorczuk et al. ., 1985).
 Selama pengobatan kalsium disodium ethylenediamine tetraacetic acid (CaNa2EDTA) , waktu
paruhnya kira-kira 1 minggu (Hryhorczuk et al., 1985), dan dalam kombinasi dengan hemodialisis hanya
beberapa jam (Martegani et al., 1989). Fase lambat eliminasi timbal dari darah mencerminkan eliminasi
kumpulan tulang. Sekali lagi, ada variasi interindividual (Schü tz et al., 1987b). Timbal hilang dari tulang
melalui difusi (pertukaran eroionik), serta resorpsi. Trabecular (spons, misalnya di calcaneus, patella,
dan vertebra) lead tulang memiliki pergantian yang lebih cepat daripada tulang kortikal

(Schü tz et al., 1987a). Dari analisis kurva eliminasi B-Pb, waktu paruh pada tulang trabekular diperkirakan
sekitar 1 tahun (Nilsson et al., 1991). Di sisi lain, pengukuran XRF in vivo memperkirakan setengah kali dalam
kalkaneus terutama trabekular (Gerhardsson et al., 1992; Hu et al., 1998), terutama tulang jari kortikal
(Bö rjesson et al., 1997b; Nilsson et al. , 1991), dan tibia kortikal (Brito et al., 2001) menjadi 1-2 dekade. Ada
bukti peningkatan mobilisasi timbal dari kerangka selama demineralisasi tulang. Peningkatan B-Pb telah
diamati selama kehamilan dan menyusui (Bagian 2.11.1), menopause (Berglund et al., 2000; Grandjean et al.,
1992; Hernandez-Avila et al., 2000; Korrick et al., 2003; Lagerkvist et al., 1993; Latorre et al., 2003), usia tua
(Tsaih et al., 2001), tirotoksikosis (Goldman et al., 1994; Osterode et al., 2000), dan hiperparatiroidisme primer
(Osterloh dan Clark , 1993; Osterode et al., 2004). Wanita kehilangan sebanyak setengah dari massa tulang
trabekula dan sepertiga dari massa tulang puncak kortikal di kemudian hari. Suplementasi estrogen dapat
menurunkan mobilisasi timbal pada wanita pascamenopause (Korrick et al., 2003; Latorre et al., 2003). Karena
deposit timbal yang besar dalam kerangka, tumor tulang (Guijarro et al., 1988) dan osteoporosis progresif
(Shannon et al., 1987; Berlin et al., 1995) juga dapat menyebabkan toksisitas timbal “endogen” pada paparan
sebelumnya. mata pelajaran. Ada hubungan antara timbal tulang dan B-Pb (Bö rjesson et al., 1997a, 1997b;
Erkkilä et al., 1992; Gerhardsson et al., 1998; Wasserman et al., 2003) dan timbal serum (S-Pb) /P-Pb (Bergdahl
et al., 1998a; Gerhardsson et al., 1998; Hernandez-Avila et al., 1998). Studi pada wanita yang berimigrasi ke
Australia dari daerah di mana paparan timbal memiliki rasio isotop 206Pb:204Pb yang berbeda menegaskan
bahwa pelepasan dari tulang menyebabkan paparan endogen yang menyumbang 45-70% dari total B-Pb
(Gulson et al., 1995). Hubungan antara waktu pemaparan, B-Pb, dan timbal tulang bersifat nonrectilinear (Brito
 et al., 2002; Fleming et al., 1997). Pada pekerja timbal, B-Pb sekitar 1,8ÿmol/L (Schü tz et al., 1987b), atau
1,7ÿg/L per ÿg/g massa mineral tulang di tibia (Bleecker et al., 1995), tampaknya berasal dari paparan
endogen. Hubungan antara timbal tulang dan B-Pb sangat erat pada pensiunan pekerja. Timbal tulang
memberikan pengaruh yang lebih besar pada B- Pb selama bulan-bulan musim dingin daripada di musim panas
(Olivieria et al., 2002). Hal ini dijelaskan dengan peningkatan resorpsi tulang karena penurunan kadar vitamin
D yang teraktivasi, sebagai akibat paparan sinar matahari yang lebih rendah.

2.5.6 Interaksi-Gen Lingkungan

Selama berabad-abad telah diketahui bahwa ada variasi interindividual yang besar dalam kepekaan
terhadap timbal, tetapi mekanismenya sebagian besar tidak diketahui. Genetika tampaknya berperan, karena
ada asosiasi B-Pb pada kembar yang dipertahankan saat mereka dibesarkan terpisah (Bjö rkman et al., 2000).
Pada anak kembar, konsentrasi timbal dalam eritrosit juga dikaitkan dengan polimorfisme pada kromosom
3 (Whitfield et al., 2010). ALAD manusia adalah enzim polimorfik. Efek morfologi polimorfisme gen ALAD
pada ekologi toksin timbal telah dinilai dalam banyak penelitian (diulas dalam Kelada et al., 2001;
Scinicariello et al., 2007; Zhao et al., 2007). Delapan varian ALAD telah dijelaskan. Varian utama yang
dipelajari memiliki asparagin yang menggantikan lisin pada asam amino 59 (rs18000435). Kedua alel secara
tradisional diberi nama ALAD1 (varian lisin) dan ALAD2 (varian asparagin). Jenis geno yang dihasilkan
dilambangkan ALAD1-1, ALAD1-2 (heterozigotik), dan ALAD2-2. Enzim ini kodominan, karena kedua alel
diekspresikan jika ada salinan gen. Pada populasi Kaukasia, sekitar 80% individu memiliki genotipe ALAD1-1
, 19% memiliki genotipe ALAD1-2 , dan 1% genotipe ALAD2-2 (Kelada et al., 2001).

Populasi Asia dan Afrika memiliki frekuensi ALAD2 yang lebih rendah (2-10%; Lee et al., 2001a;
Schwartz et al., 2000a; Theppeang et al., 2005; Zheng et al., 2011; Tian et al., 2013) . (lihat Bab 12, “Interaksi
Gen-Lingkungan untuk Logam.”). Seperti disebutkan dalam Bagian 2.5.2, ALAD adalah tempat pengikatan
utama timbal dalam sel darah merah dan mungkin juga penting dalam jaringan lain. Tikus strain DBA/2,
dengan dosis gen ALAD dua sampai tiga kali lebih besar dibandingkan tikus C57BL/6, mengakumulasi kadar
timbal rata-rata 2,4 kali lipat lebih tinggi di ginjal, 4,1 kali di hati, dan 2,5 kali di otak mereka mengikuti
paparan dosis timbal yang sama (Claudio et al., 1997). Polimorfisme genetik pada ALAD dapat
mempengaruhi metabolisme timbal. Sebagian besar studi subjek dengan paparan timbal rendah tidak
menemukan hubungan antara genotipe B-Pb dan ALAD (Scinicariello et al., 2010; van Bemmel et al., 2011b;
Pawlas et al., 2012). Namun, beberapa penelitian pada subjek dengan tingkat paparan yang lebih tinggi
menunjukkan peningkatan B-Pb pada subjek ALAD2 dibandingkan dengan subjek ALAD1 (Wetmur et al.,
1991; Alexander et al., 1998; Fleming et al., 1998; Schwartz et al., 2000a; Miyaki et al., 2009; Gao et al., 2010;
Zheng et al., 2011; Tian et al., 2013). Hal ini menimbulkan hipotesis bahwa produk gen ALAD2 dapat
mengikat timbal lebih erat daripada produk gen ALAD1 . Namun, bukti untuk ini lemah; hasil perbedaan
partisi timbal antara eritrosit dan plasma tidak konsisten (Bergdahl et al., 1997c; Montenegro et al., 2006;
Zheng et al., 2011). Selain itu, pada subjek ALAD1 , ekskresi timbal urin, baik tanpa pemicu (Sü zen et al.,
2003) dan setelah khelasi (Gerhardsson et al., 1999; Schwartz et al., 1997a), lebih tinggi daripada subjek
 ALAD2 . Genotipe ALAD juga tampaknya mempengaruhi kinet timbal dalam jaringan yang mengalami
kalsifikasi. Dalam beberapa penelitian, subyek ALAD2 memiliki tulang yang lebih rendah (Fleming et al.,
1998, 1999; Hu et al., 2001; Kamel et al., 2003) dan dentin (Bellinger et al., 1994a) , meskipun datanya
tidak konsisten (Bergdahl et al., 1997a; Theppeang et al., 2005). Modifikasi berbagai efek toksik oleh
polimorfisme ALAD akan dibahas pada Bagian 2.7. Defisiensi ALAD herediter dan timbal dibahas pada
Bagian 2.6.2.1. Interaksi gen-lingkungan juga dibahas di Bab 12. Hubungan antara kalsium dan
penyerapan timbal berarti bahwa status kalsium mempengaruhi penyerapan timbal (Bagian 2.5.1).
Efeknya dimediasi oleh protein pengikat kalsium, yang, pada gilirannya, dipengaruhi oleh bentuk
sirkulasi vitamin D (kalsitrol), yang berikatan dengan reseptor vitamin D (VDR), penentu utama
kepadatan tulang. Genotipe VDR (fok1, BsmI, dan ApaI) dapat memengaruhi darah (Haynes et al., 2003;
Lee et al., 2001b; Schwartz et al., 2000a; Rezende et al., 2010; Garcia-Leston et al., 2012 ), plasma
(Rezende et al., 2008), urin (Gundacker et al., 2009), dan tingkat timbal tulang (Schwartz et al., 2000a) ,
meskipun datanya jauh dari konsisten (Zheng et al., 2011 ; Pawlas et al., 2012) (lihat Bab 12). Modifikasi
timbal tulang pada orang dewasa oleh genotipe VDR juga telah dilaporkan (Theppeang et al., 2005);
namun, sekali lagi, informasi tersebut tidak konsisten (Chuang et al., 2004; Kamel et al., 2003). Pada
anak-anak, tipe gen VDR memodifikasi hubungan antara paparan timbal dari debu lantai dan B-Pb
(Haynes et al., 2003). Pada anak-anak Meksiko, polimorfisme dalam gen HFE dan transferin, sendiri atau
dalam kombinasi, dikaitkan dengan peningkatan B-Pb, menunjukkan interaksi gen demi gen oleh
lingkungan (Hopkins et al., 2008). Hemochromatosis herediter (dengan peningkatan penyerapan zat besi
menyebabkan kelebihan beban; terkait dengan mutasi gen HFE ) dikaitkan dengan B-Pb dalam beberapa
penelitian (Barton et al., 1994; Wang et al., 2007; Hopkins et al., 2008), tetapi tidak pada yang lain
(Å kesson et al., 2000). Pola kompleks dibahas lebih lanjut di Bab 12. Polimorfisme pada gen NOS3
(encoding endotelial nitric oxide synthase) tidak terkait dengan timbal tulang (Theppeang et al., 2005).

2.6 pemantauan biologis

Timbal adalah contoh utama dari agen toksik yang pemantauan biologis paparan dan risikonya
telah terbukti berhasil, dan banyak konsep dan prinsip dasar pemantauan biologis berasal dari studi
tentang timbal. Biomarker (lihat juga Bab 12) dapat dikelompokkan berdasarkan pengukuran langsung
timbal dalam darah, urin (dengan atau tanpa Genetika tampaknya berperan, karena ada asosiasi B-Pb pada
kembar yang dipertahankan saat mereka dibesarkan terpisah (Bjö rkman et al., 2000). Pada anak kembar,
konsentrasi timbal dalam eritrosit juga dikaitkan dengan polimorfisme pada kromosom 3 (Whitfield et al.,
2010). ALAD manusia adalah enzim polimorfik. Efek morfologi polimorfisme gen ALAD pada ekologi toksin
timbal telah dinilai dalam banyak penelitian (diulas dalam Kelada et al., 2001; Scinicariello et al., 2007; Zhao
et al., 2007). Delapan varian ALAD telah dijelaskan. Varian utama yang dipelajari memiliki asparagin yang
menggantikan lisin pada asam amino 59 (rs18000435). Kedua alel secara tradisional diberi nama ALAD1
(varian lisin) dan ALAD2 (varian asparagin). Jenis geno yang dihasilkan dilambangkan ALAD1-1, ALAD1-2
(heterozigotik), dan ALAD2-2. Enzim ini kodominan, karena kedua alel diekspresikan jika ada salinan gen.
Pada populasi Kaukasia, sekitar 80% individu memiliki genotipe ALAD1-1 , 19% memiliki genotipe ALAD1-2 ,
dan 1% genotipe ALAD2-2 (Kelada et al., 2001).

Populasi Asia dan Afrika memiliki frekuensi ALAD2 yang lebih rendah (2-10%; Lee et al., 2001a;
Schwartz et al., 2000a; Theppeang et al., 2005; Zheng et al., 2011; Tian et al., 2013) . (lihat Bab 12, “Interaksi
Gen-Lingkungan untuk Logam.”). Seperti disebutkan dalam Bagian 2.5.2, ALAD adalah tempat pengikatan
utama timbal dalam sel darah merah dan mungkin juga penting dalam jaringan lain. Tikus strain DBA/2,
dengan dosis gen ALAD dua sampai tiga kali lebih besar dibandingkan tikus C57BL/6, mengakumulasi kadar
timbal rata-rata 2,4 kali lipat lebih tinggi di ginjal, 4,1 kali di hati, dan 2,5 kali di otak mereka mengikuti
paparan dosis timbal yang sama (Claudio et al., 1997). Polimorfisme genetik pada ALAD dapat mempengaruhi
metabolisme timbal. Sebagian besar studi subjek dengan paparan timbal rendah tidak menemukan
hubungan antara genotipe B-Pb dan ALAD (Scinicariello et al., 2010; van Bemmel et al., 2011b; Pawlas et al.,
2012). Namun, beberapa penelitian pada subjek dengan tingkat paparan yang lebih tinggi menunjukkan
peningkatan B-Pb pada subjek ALAD2 dibandingkan dengan subjek ALAD1 (Wetmur et al., 1991; Alexander et
al., 1998; Fleming et al., 1998; Schwartz et al., 2000a; Miyaki et al., 2009; Gao et al., 2010; Zheng et al., 2011;
Tian et al., 2013). Hal ini menimbulkan hipotesis bahwa produk gen ALAD2 dapat mengikat timbal lebih
erat daripada produk gen ALAD1 . Namun, bukti untuk ini lemah; hasil perbedaan partisi timbal antara
eritrosit dan plasma tidak konsisten (Bergdahl et al., 1997c; Montenegro et al., 2006; Zheng et al., 2011).
Selain itu, pada subjek ALAD1 , ekskresi timbal urin, baik tanpa pemicu (Sü zen et al., 2003) dan setelah
khelasi (Gerhardsson et al., 1999; Schwartz et al., 1997a), lebih tinggi daripada subjek ALAD2 . Genotipe
ALAD juga tampaknya mempengaruhi kinet timbal dalam jaringan yang mengalami kalsifikasi. Dalam
beberapapenelitian, subyek ALAD2 memiliki tulang yang lebih rendah (Fleming et al., 1998, 1999; Hu et
al., 2001; Kamel et al., 2003) dan dentin (Bellinger et al., 1994a) , meskipun datanya tidak konsisten
(Bergdahl et al., 1997a; Theppeang et al., 2005).

Modifikasi berbagai efek toksik oleh polimorfisme ALAD akan dibahas pada Bagian 2.7. Defisiensi
ALAD herediter dan timbal dibahas pada Bagian 2.6.2.1. Interaksi gen-lingkungan juga dibahas di Bab 12.
Hubungan antara kalsium dan penyerapan timbal berarti bahwa status kalsium mempengaruhi
penyerapan timbal (Bagian 2.5.1). Efeknya dimediasi oleh protein pengikat kalsium, yang, pada
gilirannya, dipengaruhi oleh bentuk sirkulasi vitamin D (kalsitrol), yang berikatan dengan reseptor
vitamin D (VDR), penentu utama kepadatan tulang. Genotipe VDR (fok1, BsmI, dan ApaI) dapat
memengaruhi darah (Haynes et al., 2003; Lee et al., 2001b; Schwartz et al., 2000a; Rezende et al., 2010;
Garcia-Leston et al., 2012 ), plasma (Rezende et al., 2008), urin (Gundacker et al., 2009), dan tingkat
timbal tulang (Schwartz et al., 2000a) , meskipun datanya jauh dari konsisten (Zheng et al., 2011 ; Pawlas
et al., 2012) (lihat Bab 12). Modifikasi timbal tulang pada orang dewasa oleh genotipe VDR juga telah
dilaporkan (Theppeang et al., 2005); namun, sekali lagi, informasi tersebut tidak konsisten (Chuang et
al., 2004; Kamel et al., 2003). Pada anak-anak, tipe gen VDR memodifikasi hubungan antara paparan
timbal dari debu lantai dan B-Pb (Haynes et al., 2003). Pada anak-anak Meksiko, polimorfisme dalam gen
HFE dan transferin, sendiri atau dalam kombinasi, dikaitkan dengan peningkatan B-Pb, menunjukkan
interaksi gen demi gen oleh lingkungan (Hopkins et al., 2008). Hemochromatosis herediter (dengan
 peningkatan penyerapan zat besi menyebabkan kelebihan beban; terkait dengan mutasi gen HFE )
dikaitkan dengan B-Pb dalam beberapa penelitian (Barton et al., 1994; Wang et al., 2007; Hopkins et al.,
2008), tetapi tidak pada yang lain (Å kesson et al., 2000). Pola kompleks dibahas lebih lanjut di Bab 12.
Polimorfisme pada gen NOS3 (encoding endotelial nitric oxide synthase) tidak terkait dengan timbal
tulang (Theppeang et al., 2005).

2.7 Pemantauan Biologis

Timbal adalah contoh utama dari agen toksik yang pemantauan biologis paparan dan risikonya
telah terbukti berhasil, dan banyak konsep dan prinsip dasar pemantauan biologis berasal dari studi
tentang timbal. Biomarker (lihat juga Bab 12) dapat dikelompokkan berdasarkan pengukuran langsung
timbal dalam darah, urin (dengan atau tanpa khelasi), tulang, atau jaringan lain atau sekreta, dan
biomarker efek, seperti penghambatan enzim tertentu (Bagian 2.6.3); efek yang spesifik untuk timbal
juga dapat digunakan sebagai biomarker sekunder dari paparan dan risiko.Pada bagian ini, hanya
biomonitoring individu yang terpapar timbal anorganik yang akan dibahas. Informasi yang terkait
dengan paparan organolead akan dijelaskan pada Bagian 3.6, meskipun beban tubuh (hampir)
seluruhnya adalah timbal anorganik.

2.6.1 Biomarker paparan

Meskipun B-Pb (yaitu konsentrasi timbal dalam darah utuh) adalah penanda paparan timbal yang paling
umum digunakan, ada alternatif lain yang lebih cocok untuk beberapa keadaan; pilihan antara ini dijelaskan
lebih lanjut di tempat lain (Bergdahl dan Skerfving, 2008). Konsentrasi dalam tulang sering digunakan dalam
studi epidemiologi karena merupakan indikator paparan jangka panjang yang lebih baik daripada B-Pb.

Teknik analitik yang lebih baik memungkinkan untuk menentukan timbal pada konsentrasi rendah yang
ada dalam plasma, walaupun sejauh ini hanya sedikit laboratorium di dunia yang dapat melakukan analisis
ini. P-Pb dan timbal yang dapat dikelat juga dapat berfungsi sebagai indikator dosis internal yang “efektif”.

2.6.1.1 Timbal Darah

B-Pb memiliki setidaknya dua kompratemen; satu dengan waktu paruh kira-kira 1 bulan, dan yang lain dengan
waktu paruh satu decade (lihat bagian 2.5.5) Skerfv ing et al., 1995 ) .Mungkin juga ada kompartemen perantara
dengan waktu paruh 1 tahun. Dengan demikian, konsentrasi timbal dalam darah mencerminkan kombinasi
paparan selama beberapa bulan sebelumnya dan paparan selama beberapa tahun terakhir. Kinetika P-Pb tidak
dicirikan dengan baik, tetapi diperkirakan mencerminkan periode pemaparan yang sama dengan B-Pb karena
keseimbangan timbal antara eritrosit dan plasma terbukti sangat cepat ( Simons, 1993).
 2.6.1.1. Eritrosit/ Darah Utuh

Sebagian besar informasi tentang paparan manusia terhadap dan efek timbal bagi kesehatan didasarkan pada B-
Pb. Oleh karena itu, hasil B-Pb dapat dikaitkan dengan hampir seluruh pengetahuan toksikologi. Ini adalah
keunggulan utama B-Pb dibandingkan biomarker timbal lainnya, terutama di klinik dan pencegahan, termasuk
layanan kesehatan kerja.

Kadar B-Pb biasanya ditentukan dari analisis darah vena, meskipun darah kapiler juga telah digunakan.
Diperlukan untuk menggunakan tabung pengambilan sampel dengan kontaminasi timbal yang cukup rendah.
Pedoman untuk pengambilan sampel darah dan urin untuk analisis elemen jejak telah dipublikasikan (comelis et, al
1996). Tingkat timbal dalam darah kapiler mungkin lebih tinggi daripada darah vena karena fraksi sel yang lebih
tinggi. Ada juga risiko yang lebih tinggi bahwa kontaminasi dapat menghasilkan nilai tinggi palsu dalam sampel
kapiler (Parsons et al., 1997). Oleh karena itu, kulit harus selalu dibersihkan dengan hati-hati sebelum pengambilan
sampel, terutama untuk pengambilan sampel kapiler. Sebagian besar timbal dalam darah ada di dalam sel. Oleh
karena itu, konsentrasi dalam eritrosit akan menjadi ukuran yang sesuai; namun, untuk alasan praktis, kadar dalam
darah utuh biasanya digunakan. Namun, volume sel yang dikemas dapat bervariasi. Oleh karena itu disarankan
untuk mempertimbangkan fraksi sel yang dikemas (hemato crit) atau tingkat hemoglobin dalam kaitannya dengan
analisis B-Pb, terutama ketika diperlukan tingkat presisi yang tinggi atau dalam kondisi yang mempengaruhi
volume sel yang dikemas, terutama anemia (Bagian 2.7 .2), tetapi juga pada penyakit jantung atau paru-paru. Jika
tidak, pembacaan mungkin terlalu rendah atau terlalu tinggi dalam hubungannya dengan konsentrasi “efektif” di
organ target (Thomson et al., 1983).

Serangkaian studi panjang, baik eksperimental maupun epi demiologis, telah dikhususkan untuk hubungan
tersebut antara B-Pb dan paparan timbal, asupan, atau serapan. Hubungan antara serapan timbal dan B-Pb tidak
dapat digambarkan dengan garis lurus: melainkan lengkung (Bab 2.5.2.1). Jadi, pada level timah rendah ada yang
stabil peningkatan B-Pb dengan peningkatan serapan timbal; Namun, pada tingkat timbal tinggi, kurva mendatar,
dengan B-Pb berubah hanya sedikit pada peningkatan lebih lanjut dalam serapan timah. Ini kemungkinan besar
merupakan efek dari saturasi situs pengikatan timbal pada ALAD di eritrosit. Ada juga variasi interindividual yang
luas dalam B-Pb dicapai pada serapan timbal harian tertentu, sebagian aktif dasar genetik (Bagian 2.5.6). Dengan
demikian, seseorang harus berhati-hati ketika menggunakan B-Pb untuk penilaian individu paparan timah.

Konsekuensi dari kedua faktor ini (hubungan lengkung dan perbedaan antarindividu dalam tingkat B-Pb untuk
serapan tertentu) adalah bahwa, meskipun ketepatan analitik dalam mengukur konsentrasi tinggi mungkin sangat
tinggi baik, seringkali dengan koefisien variasi 5%, itu akurasi dalam menilai paparan timbal akan sangat buruk,
bahkan pada B-Pb tinggi. Misalnya, serapan 100μg/ hari, sesuai dengan 1,5μmol/L darah, memiliki kisaran individu
sekitar 65-190μg/hari, sedangkan kisaran yang sesuai pada 3μmol/L adalah dari 250 hingga beberapa ribu μg/hari
(UK Royal Commission, 1983). Risiko toksisitas mungkin lebih erat kaitannya dengan serapan timbal dibandingkan
dengan B-Pb. Oleh karena itu, meskipun B-Pb memiliki terbukti menjadi penanda paparan yang sangat berguna
secara keseluruhan, dapat dikatakan bahwa pemantauan biologis timbal eksposur dan risiko melalui analisis B-Pb
 adalah yang terbaik cocok untuk tingkat sedang dan rendah.

Sejauh ini, bagian ini hanya membahas hubungan antara B- Pb dan serapan timbal. Hubungan antara B-Pb dan
asupan/ paparan timbal lebih rumit karena variasi absorpsi harus dipertimbangkan. Untuk timbal udara, telah
ditunjukkan bahwa hubungan antara B-Pb dan timbal udara bervariasi antara tempat kerja yang berbeda (Bagian
2.5.1). Dari Gambar 5, terlihat bahwa pekerja di pabrik baterai timbal, yang terpapar garam timbal terlarut,
memiliki B-Pb lebih tinggi daripada pekerja industri kaca kristal, yang terpapar partikel timbal yang kurang larut.
Selain itu, ukuran partikel penting karena menentukan fraksi yang tersimpan di paru-paru; standar kebersihan
pekerja (khususnya makan dan merokok di tempat kerja) juga mempengaruhi B-Pb. Oleh karena itu, mungkin
terdapat variasi yang luas dalam hubungan antara B-Pb dan timbal udara, bahkan di dalam pabrik yang sama.
Modifikasi genetik B-Pb dibahas pada Bagian 2.5.6. Selain itu, pembawa genotipe ALAD2 tampaknya lebih umum di
antara pekerja timbal daripada populasi umum (Zheng et al., 2011). Ini menunjukkan mekanisme seleksi yang
terkait dengan kepekaan terhadap paparan timbal.

2.6.1.1.2 Timbal Plasma/ Serum

Timbal hadir dalam darah plasma, umumnya membuat kurang dari 1% dari total B-Pb (Bergdahl et al., 1997c;
Schü tz et al., 1996; Smith et al., 2002). Plasma siap diangkut ke target organ tubuh dan memiliki pergantian yang
sangat cepat. Ini seharusnya jadikan P-Pb atau S-Pb ukuran serapan timbal yang baik dan risiko efek kesehatan
tetapi, karena konsentrasi rendah, menentukan P-Pb/S-Pb sulit untuk lama dan akurasinya diragukan. Namun,
penggunaan ICP-MS telah membuat analisis ini jauh lebih sederhana dan masalah praktis seputar pengambilan
sampel sekarang tampak dikelola (Bergdahl et al., 2006). Hubungan antara konsentrasi timbal diplasma dan darah
utuh berbentuk lengkung (Bagian 2.5.2.1). Akibatnya, fraksi timbal dalam plasma meningkat dengan meningkatnya
B-Pb. Pada B-Pb tinggi (kira-kira 4-5μmol/L ke atas) konsentrasi timbal dalam plasma lebih dari 1/100 konsentrasi
dalam darah utuh; pada B-Pb yang lebih rendah, kurang dari 1/100 (Bergdahl et al., 1998b).

Distribusi timbal antara eritrosit dan plasma menunjukkan variasi interindividual dua hingga empat kali lipat
(Bergdahl et al., 1997c; Smith et al., 2002). Alasannya tidak diketahui, tetapi mungkin karena perbedaan antar
individu dalam konsentrasi ALAD dan protein pengikat timbal lainnya dalam eritrosit, serta variasi lainnya, baik
antar individu atau sehari hari. Apakah serum atau plasma adalah media yang paling cocok untuk biomonitoring
belum diklarifikasi. Konsentrasi timbal dalam media ini serupa (Bergdahl et al., 2006). Keuntungan serum adalah
tidak adanya antikoagulan, yang dapat menyebabkan kontaminasi timbal; keuntungan plasma adalah tidak
adanya proses koagulasi, yang dapat menyebabkan pelepasan timbal dari eritrosit. Mungkin ada hubungan lurus
antara P-Pb dan serapan timbal, tetapi hanya sedikit data yang diterbitkan untuk mendukung hal ini. Meskipun
terdapat indikasi bahwa konsentrasi timbal dalam plasma atau serum dapat memberikan alternatif untuk
pemantauan biologis, sangat sedikit penelitian epidemiologi yang menggunakan media ini dalam penilaian paparan.
Oleh karena itu, mustahil untuk mengetahui apakah P-Pb/S-Pb merupakan penanda paparan atau risiko yang
lebih baik daripada B-Pb. Namun, beberapa korelasi yang lebih dekat dalam studi tentang beberapa efek telah
dilaporkan untuk P-Pb daripada B-Pb pada pekerja timbal (Tian et al., 2013), kadar hemoglobin pada anak-anak
(Bergdahl et al., 1999), dan kadar timbal ibu selama kehamilan pada perkembangan neurokognitif bayi (Téllez-
Rojo et al., 2004). Secara khusus, sehubungan dengan efek timbal pada pembentukan darah, P-Pb menawarkan
keuntungan dibandingkan B-Pb, karena anemia akan menyebabkan penurunan B-Pb yang “palsu” (Bagian 2.7.2).

2.6.1.2 Lead Rangka Tulang

Konsentrasi timbal dalam tulang manusia dapat ditentukan secara in vivo dengan metode non-invasif
berdasarkan XRF. Dengan perputarannya yang lambat, timbal tulang mencerminkan paparan timbal jangka
panjang. Ini juga menunjukkan total beban tubuh timbal, karena fraksi beban yang dominan ada di
kerangka. Penentuan timbal telah dilakukan pada tulang yang berbeda, tetapi terutama pada tulang jari
(Nilsson dan Skerfving, 1993; Skerfving dan Nilsson, 1992; Schü tz et al., 2005), patella (Hu et al., 1998;
Watanabe et al., 1994), tibia, dan kalkaneus (Erkkilä et al., 1992; Todd dan Chettle, 1994). Tulang
trabekular, seperti kalkaneus dan patela, memiliki perputaran yang lebih cepat daripada tulang kortikal,
seperti tibia. Oleh karena itu, tulang trabekuler mencerminkan periode paparan yang lebih pendek
dibandingkan dengan tulang kortikal (Hu et al., 1998). Ada korelasi yang cukup baik antara konsentrasi
timbal dalam tulang yang berbeda (Erkkilä et al., 1992). Kadang-kadang, penentuan juga dilaporkan untuk
ulna dan sternum, tetapi pengukuran ini kurang tepat (Erkkilä et al., 1992). Konsentrasi timbal dalam
tulang jauh lebih tinggi pada pekerja timbal daripada populasi umum. Biasanya, konsentrasi tertinggi
tercatat pada pensiunan pekerja, di mana tingkat dalam urutan 100ÿg/g mineral tulang dapat ditemukan
(Gerhardsson et al., 1993). Alasannya adalah durasi pemaparan yang lama dan intensitas pemaparan yang
tinggi di masa lalu, dikombinasikan dengan eliminasi timbal yang lambat dari tulang. Pada pekerja timah
tua, kerangka mungkin mengandung 1g timah. Hal ini menyebabkan paparan endogen, yang mungkin
merupakan lebih dari separuh B-Pb. Beberapa penelitian telah dilakukan pada timbal tulang pada populasi
umum. Penentuan tersebut dimungkinkan untuk tibia, kalkaneus, dan patela, setidaknya pada populasi
dengan paparan yang relatif tinggi. Namun, untuk tulang jari, sensitivitasnya belum memadai. Karena
timbal tulang mencerminkan paparan jangka panjang terhadap timbal, ini merupakan metrik yang
menarik dalam studi epidemiologi di mana penilaian paparan retrospektif diperlukan, seperti dalam studi
tentang efek jangka panjang pada perkembangan otak (Hu et al., 1998) . Memang, hubungan yang lebih
kuat dengan hasil neurologis telah ditunjukkan untuk timbal tulang dibandingkan dengan B-Pb dalam
sebuah penelitian di Kosovo (Wasserman et al., 2003). Namun demikian, timbal tulang memiliki
keterbatasan karena tidak cukup mencerminkan periode paparan tinggi yang lebih pendek di masa lalu.
Selain itu, tingkat pergantian yang lebih cepat pada anak-anak dan pertumbuhan kerangka (menyebabkan
pengenceran terus menerus dari timbal yang dimasukkan lebih awal) dapat mempersulit untuk menilai
paparan dengan benar selama masa kanak-kanak. Misalnya, Nie et al. (2011) tidak dapat mengamati
peningkatan konsentrasi timbal tulang pada anak-anak dengan keracunan timbal klinis sebelumnya.
Konsentrasi timbal tulang dikaitkan dengan konsentrasi timbal di seluruh darah dan plasma. Asosiasi ini
sangat dekat pada pekerja pensiunan, tetapi kurang begitu pada yang aktif, di mana paparan saat ini
ditumpangkan ke paparan endogen dari tulang (Bö rjesson et al., 1997b; Christoffersson et al., 1984;
Erkkilä et al., 1992). Ada peningkatan timbal tulang seiring bertambahnya usia (Lin et al., 2004).
2.6.1.3 Timbal Urin dan Timbal Kelat U-Pb

Telah digunakan dalam pemantauan biologis timbal, tetapi hanya sampai batas tertentu. Ekskresi timbal
urin setelah pemberian agen pengkelat (timbal che latable), bagaimanapun, telah cukup banyak digunakan
sebagai indeks risiko dan beban tubuh timbal. Ada hubungan yang jelas antara konsentrasi timbal dalam
urin dan darah (Bergdahl et al., 1997c; Fukui et al., 1999; Gulson et al., 1998a; Sommar et al., 2014), tetapi
variasinya terlalu besar untuk memungkinkan prediksi B-Pb individu dari konsentrasi timbal urin. Hal ini
sebagian disebabkan oleh kesulitan dalam melakukan penyesuaian yang diperlukan untuk variasi
pengenceran sampel titik (Sata dan Araki, 1996). Misalnya ekskresi kreatinin yang sering digunakan
tergantung pada massa otot dan asupan daging (Suwazono et al., 2005). Hal ini membuat perbandingan
antara subjek yang berbeda jenis kelamin dan usia menjadi nilai yang meragukan. Ada juga beberapa
variasi diurnal dalam ekskresi, dengan konsentrasi terendah pada malam hari (Yokoyama et al., 2000).
Selain itu, hubungan antara U-Pb dan B- Pb memiliki bentuk melengkung karena saturasi tempat pengikatan
timbal dalam eritrosit (Bagian 2.5.2.1). Sebaliknya, P-Pb tampaknya berhubungan langsung dengan U-Pb
(Bergdahl et al., 1997c), serta dengan ekskresi timah hitam setelah khelasi (Gerhardsson et al., 1999). Sejalan
dengan ini, U-Pb telah diusulkan sebagai kemungkinan pengganti P-Pb (Fukui et al., 1999; Tsaih et al., 1999),
tetapi data menunjukkan bahwa, seperti halnya B-Pb, variasinya terlalu besar untuk memungkinkan prediksi
P-Pb individu berdasarkan analisis urin (Bergdahl et al., 1997c). Namun demikian, masih mungkin bahwa U-Pb
dapat berfungsi sebagai pengganti fraksi timbal yang dapat disaring dalam plasma, dan efek variasi U-Pb
sehari-hari dapat dikurangi dengan mengumpulkan sampel berulang (Sommar et al . , 2014). Ekskresi timbal
melalui urin setelah pemberian agen pengkelat sering digunakan sebagai indeks beban tubuh total dan risiko.
Setelah pemberian CaNa2EDTA, konsentrasi timbal dalam plasma meningkat karena adanya kompleks Pb-
EDTA, yang terfiltrasi ke dalam urin (Sakai et al., 1998). Alternatif untuk EDTA adalah asam dimercaptosuccinic
(DMSA); ada perbedaan antara kedua che lator ini dalam pengaruhnya terhadap ekskresi timbal (Lee et al.,
1995). Timbal yang dapat dikhelat telah digunakan sebagai indeks dari total beban tubuh, tetapi telah terbukti
bukan ukuran yang baik. Ini terutama mencerminkan konsentrasi timbal dalam darah dan jaringan lunak
(Gerhardsson et al., 1998; Tell et al., 1992), dan mungkin dalam tulang trabekuler (Tell et al., 1992) (Bagian
2.5.5); namun, ini adalah indeks yang buruk dari total beban tubuh, dan dengan demikian akumulasi jangka
panjang, yang terutama terjadi pada tulang kortikal. Sejalan dengan ini, chelation tidak menyebabkan
penurunan baik tibia atau calcaneus lead (Tell et al., 1992).

2.6.1.4 Indeks Lainnya

Timbal dieksresikan dalam air liur, yang mungkin menjelaskan lapisan timbal gingiva hitam yang terkadang
terlihat pada pekerja timbal. Timbal air liur adalah <1% dari B-Pb (Koh et al, 2003). Timbal air liur tidak boleh
digunakan untuk biomonitoring (Barbosa et al., 2006). Timbal dimasukkan ke dalam rambut. Korelasi telah
dibuktikan antara konsentrasi timbal dalam rambut dan darah (Foo et al., 1993). Tingkat timbal sepanjang
helai rambut dapat digunakan untuk memetakan pola waktu serapan timbal dalam kedokteran forensik.
Namun, ada risiko kontaminasi yang jelas, dan analisis segmen rambut menunjukkan bahwa, setidaknya pada
 rambut yang tidak dicuci, sebagian besar timbal dalam sampel rambut dapat dihasilkan dari pengendapan
eksternal ( Martin et al., 2005). Dalam hal ini, rambut hanya akan bertindak sebagai sampler pribadi untuk
debu. Kadar timbal pada gigi telah digunakan sebagai indeks paparan timbal, dan gigi desidui (atau gigi
sulung) yang tanggal pada anak-anak tampaknya sangat menarik untuk tujuan ini, karena mencerminkan
pengambilan dari pembentukan gigi hingga waktu tanggalnya. Namun, ada masalah: dalam satu gigi, kadar
timbal dapat sangat bervariasi (Arora et al., 2004), dan sulit untuk membuat homogenasi dari gigi.
Alternatifnya adalah membuat mikrobiopsi yang terdefinisi dengan baik (Costa de Almeida et al., 2011).
Hubungan antara dentin dan timbal tulang pada anak-anak telah ditunjukkan (Kim et al., 1996a). Tingkat
timbal gigi sulung telah digunakan secara luas dalam studi epidemiologis tentang efek neurobehavioral pada
anak-anak. Analisis tinja mungkin berguna untuk menilai asupan oral (Vahter et al., 1991). Mereka mungkin
juga berguna dalam kasus klinis ketika dicurigai asupan timbal yang berlebihan.

2.6.2 Biomarker efek

2.6.2.1 metabolisme heme

Timbal menghambat beberapa enzim yang terlibat dalam sintesis neme, terutama ALAD (Gambar 9) ALAD

penghambatan dapat dikembalikan ke tingkat normal dengan penambahan glutathione tereduksi atau
dithiothreitol in vitro. Timbal juga secara luas diyakini dapat menghambat heme chela tase, meskipun efek yang
diinduksi oleh timbal yang diamati pada penyisipan besi untuk membentuk unit heme mungkin hanyalah efek
dari efek timbal pada transportasi besi (Claudio et al., 2003) . Penentuan aktivitas ALAD secara enzimatik dalam
eritrosit telah digunakan sebagai indeks paparan/penyerapan dan risiko timbal (Bagian 2.7). Namun, aktivitas
deter mining ALAD dikaitkan dengan masalah metodologis yang cukup besar (Jaffe et al., 1991). Aktivitas ALAD
(terutama fraksi aktivitas yang dipulihkan oleh seng atau dithiothreitol) lebih sensitif daripada gangguan pada
konsentrasi ALA substratnya (Sakai dan Morita, 1996). Efek timbal pada sintesis heme menyebabkan akumulasi
ALA dan koproporfirin (Bagian 2.7.2), yang keduanya meningkat dalam serum/plasma dan juga diekskresikan
ke dalam urin. ALA dan koproporfirin, sebagaimana ditentukan oleh kolorimetri (atau, lebih baik, kromatografi
cair), sering digunakan sebagai indeks paparan/penyerapan timbal dan risiko efek toksik lainnya. Secara
khusus, ALA urin digunakan sebelum B-Pb dapat ditentukan dengan cara yang sederhana dan akurat.

Pada pekerja timbal, ALA meningkat lebih awal dalam plasma (tetapi tidak dalam sel darah merah)
dibandingkan dalam urin; ada peningkatan eksponensial ALA plasma dengan peningkatan B-Pb (Morita et al.,
1994; Sakai dan Morita, 1996; Sakai et al., 1998). P-Pb dikaitkan dengan konsentrasi ALA dalam plasma dan urin
dan coproporphyrin dalam urin; korelasinya lebih dekat dengan metrik ini daripada B-Pb (Hirata et al., 1995;
Sakai et al., 1998; Tian et al., 2013).

Pada pekerja jepang dengan B-Pbs <400ÿg/L, dosis patokan (BMD, yaitu risiko berlebih 5%) dihitung menjadi B-
Pb 27ÿg/L untuk aktivitas ALAD entirosit, 33ÿg/L untuk ALA dalam plasma, dan 88ÿg/L untuk ALA dalam urin
(Murata et al, 2003). Sepertinya efek pada ALAD dalam sel darah merah sebanding dengan B-Pb, bahkan pada
subjek tanpa paparan timbal tertentu dan pada B-Pb, bahkan pada subjek tanpa paparan timbal tertentu dan
pada B-Pbs rendah yang terlihat dibanyak wilayah geografis (rata-rata B-Pb sekitar 0, 10ÿmol/L, tabel 4).
Gangguan metabolism heme lebih menonjol pada wanita daripada pria, dan pada anak-anak daripada orang
dewasa. Paparan timbal menyebabkan akumulasi erythron porphyrin/zinc protophyrin (ZPP) dalam eritrosit
(bagian 2.7.2). oleh karena itu, konsentrasi ZPP (B-ZPP) dalam darah, yang dapat ditentukan dengan metode
flurometrik sederhana, telah digunakan sebagai indeks paparan/ penyerapan timbal dan risiko. Sebagian karena
saturasi pengikatan timbal dalam entirosit (bagian 2.5.2.1) terdapat peningkatan eksponensial B-ZPP dengan
peningkatan dalam B-Pb di atas c. 1ÿmol/L (Gambar 10). ZPP eritrosit mencerminkan konsentrasi timbal
sumsum tulang pada saat pembentukan sel, yang dipertahankan selama hidupnya (4 bulan); karenanya, pola
waktu mungkin berbeda dengan B-Pb (paruh waktu 1 bulan). B-ZPP kurang sensitif dibandingkan ALA plasma
terhadap paparan timbal (Sakai dan Morita, 1996). Ada indikasi interaksi gen-lingkungan pada metabolisme
heme: bertentangan dengan apa yang mungkin diharapkan jika afinitas timbal yang lebih tinggi untuk ALAD2
daripada produk gen ALAD1 diasumsikan, efek yang lebih nyata pada ALA (Sakai et al., 2000; Schwartz et al.,
1997b; Sithisarankul et al., 1997; Sü zen et al., 2003) dan ZPP (Alexander et al., 1998; Sakai et al., 2000; Schwartz
et al., 1995; Zheng et al., 2011) metabolisme ditunjukkan pada pekerja timbal dengan tipe geno ALAD1
homozigot dibandingkan dengan subjek ALAD2 (diulas dalam Scinicariello et al., 2007; Zhao et al., 2007).
Tampaknya tidak ada perbedaan genotipe yang jelas tergantung pada aktivitas ALAD basal dalam eritrosit
(Sakai et al., 2000; Sü zen et al., 2003; Zhang et al., 1998). Efek pada ALA mungkin disebabkan oleh induksi
sintetase ALA oleh umpan balik negatif karena kurangnya heme, yang dihasilkan dari penghambatan
penggabungan Fe3 + yang dimediasi ferrochelatase ke dalam heme di mitokondria, karena timbal tidak
diasingkan secara efisien oleh protein ALAD di mata pelajaran ALAD1 dibandingkan dengan mata pelajaran
ALAD2 .
2.6.2.2 Metabolisme Nukleotida

Enzim primdin 5y-nukleotidase (5ÿ-NT/P5N) terdapat dalam sitosol eritrosit.

Ini mengkatalisis, sebagai langkah dalam degradasi RNA ribosom, defosforilasi hidrolitik pirimidin 5ÿ-monofosfat,
tetapi tidak efektif terhadap nukleotida purin, yang disimpan sebagai sumber ATP. Timbal menghambat aktivitas
P5N. Hal ini menyebabkan akumulasi nukleotida pirimidin dalam sel darah merah (Ichiba et al., 1992; Kim et al.,
1995), yang diyakini memperpendek umur sel. Konsentrasi nukleotida pirimidin telah digunakan untuk
biomonitoring paparan/penyerapan timbal dan risikonya. Namun, efek penghambatan timbal pada P5N lebih
rendah daripada ALAD (Kim et al., 1995). Bergantung pada glutamin Aktivitas NAD(+) sintetase/nikotinamida
adenin dinukleotida sintetase (NADS) juga dihambat oleh timbal (Morita et al., 1997), tetapi ini hanya sesekali
digunakan untuk pemantauan.

2.6.2.3 Lainnya

Ada metode lain untuk biomonitoring efek paparan timbal. Secara khusus, ini digunakan dalam surveilans kesehatan
pekerja utama untuk mendeteksi tanda-tanda awal toksisitas (serta untuk mengidentifikasi subjek yang sangat
rentan; Bagian 2.13). Oleh karena itu, pemeriksaan tekanan darah dan sistem saraf biasanya dilakukan secara
bersamaan dengan penentuan hemoglobin darah (atau hema tocrit) dan protein dalam urin. Selain itu, rangkaian
panjang temuan subklinis terkait efek pada organ berbeda yang dijelaskan di Bagian 2.7 dapat dianggap sebagai
biomonitoring. Namun, mereka tidak spesifik dan jarang digunakan, dan tidak akan dibahas lebih lanjut di sini.
2.6.1 Ringkasan

B-Pb adalah alat tradisional dan dominan untuk pemantauan bio paparan timbal. Keuntungan utama
adalah banyaknya informasi yang dapat dikaitkan dengan metrik ini. Namun, ada masalah: hubungannya
dengan eksposur/serapan dan efeknya tidak lurus. Oleh karena itu, pada tingkat eksposur yang tinggi,
eksposur dan risiko di bawah perkiraan; dalam kisaran rendah, ini bukan masalah. B-Pb memiliki perputaran
yang cukup cepat (paruh waktu kira- kira 1 bulan) dan karenanya dapat bervariasi secara paralel dengan
variasi paparan. Namun, paparan endogen dari kumpulan timbal kerangka lambat dapat mengurangi ini. S-Pb
atau P-Pb mungkin tidak menunjukkan ketidaklurusan seperti itu, dan mungkin juga mencerminkan fraksi
timbal yang lebih relevan secara toksikologi dalam darah. Di sisi lain, informasinya masih terlalu terbatas dan,
meskipun masalah analitik tidak lagi dapat diatasi, hanya beberapa laboratorium yang menawarkan analisis
ini. Penentuan timbal tulang oleh XRF in vivo mencerminkan serapan jangka panjang dan total beban tubuh.
Penentuan di tibia, kalkaneus, dan patela telah cukup banyak digunakan dalam studi epidemiologi baru-baru
ini. Namun, badan informasi masih hanya memungkinkan kesimpulan terbatas dibuat pada hubungan dosis-
respons untuk efek toksik. Alat biomonitoring lain pada anak-anak adalah analisis gigi sulung yang rontok,
yang mencerminkan penyerapan jangka panjang. Kadar timbal dalam rambut memiliki nilai terbatas sebagai
indeks serapan, karena masalah kontaminasi.

Penghambatan metabolisme heme oleh timbal telah banyak digunakan sebagai alat untuk biomonitoring
pengambilan dan risiko timbal. Oleh karena itu, penghambatan aktivitas ALAD dalam sel darah terjadi setelah
serapan timbal yang sangat rendah. Selain itu, kadar ALA dalam serum dan urin, serta kadar ZPP [dan
protoporphyrin eritrosit “bebas” (FEP)] dalam sel darah merah, merupakan indikator sensitif serapan timbal,
meskipun dengan variasi antarindividu yang cukup besar. Namun, mereka sekarang lebih jarang digunakan,
terutama karena fokus pada efek paparan timbal rendah dan perbaikan dalam penentuan timbal. Penghambatan
metabolisme nukleotida jarang digunakan dalam biomonitoring.

2.7 Efek Organ

Timbal dapat menyebabkan efek toksik pada berbagai organ dan jaringan. Ada sedikit informasi tentang
hubungan antara paparan timbal dan efeknya. Sebaliknya, hampir semua data dosis-/paparan-respons mengacu
pada konsentrasi timbal dalam darah atau tulang.Dalam beberapa kasus, biomonitoring efek pada pembentukan
heme telah dikaitkan dengan toksisitas terhadap fungsi lainnya. Pada bagian ini, hanya efek yang terkait dengan
paparan timbal anorganik yang akan dibahas. Yang terkait dengan paparan organolead akan dijelaskan pada
Bagian 3.7, meskipun beban tubuh (hampir) seluruhnya adalah timbal anorganik.

2.7.1 Sistem Saraf

2.7.1.1 Sistem Saraf Pusat 2.7.1.1.1

 Gejala dan Tanda Paparan timah hitam dapat menyebabkan ensefalopati, terutama pada anak-anak dan
kadang-kadang pada orang dewasa. Tanda klasik toksisitas berat adalah ataksia, koma, dan kejang. Setelah
eliminasi paparan dan pengobatan dengan agen pengkelat, tanda-tanda ensefalopati akut dapat membaik, tetapi
gejala sisa mungkin tetap ada. Pada pajanan yang tidak terlalu parah, terdapat gejala yang menunjukkan efek SSP
yang kurang dramatis. Oleh karena itu, pekerja memimpin melaporkan prevalensi lekas marah, permusuhan,
kecemasan, kelelahan, ketegangan, suasana hati tertekan, dan masalah interperson yang lebih tinggi, serta
kesulitan dalam berkonsentrasi (Ehle dan McKee, 1990; Maizlish et al., 1995).

2.7.1.1.2Fungsi Kognitif

Serangkaian studi panjang tentang kinerja neuropsikologis pada pekerja timbal telah dipublikasikan.
Beberapa meta-analisis telah dilakukan (Goodman et al., 2002; Seeber et al., 2002). Hasilnya jauh
dari konsisten, terutama pada eksposur rendah. Ada beberapa masalah: hasilnya mungkin sensitif
terhadap pemilihan studi, inklusi atau eksklusi tes, inferensi berganda karena banyak tes,
penyesuaian reliabilitas, dan pilihan metode statistik. Selain itu, pilihan indeks eksposur tidak jelas.
Jadi, B-Pb saat ini kadang-kadang digunakan; dalam kasus lain, indeks paparan terintegrasi waktu,
seperti time-weighted B-Pb atau bone lead telah digunakan. Selain itu, pembaur potensial (faktor
yang terkait dengan paparan dan efek) seperti usia, pendidikan, dan penggunaan alkohol bermasalah.
Selain itu, kelompok rujukan seringkali memiliki paparan yang relatif tinggi. Fokus utamanya adalah
pada efek pada perhatian/konsentrasi/memori, keterampilan visuospasial dan visuomotor, serta
kecepatan belajar dan kemampuan pemecahan masalah. Misalnya, dalam penelitian terhadap 467
pria dan mantan pekerja timah Kanada di pabrik peleburan timah, yang telah beroperasi selama 26
tahun, dan paparannya telah menurun secara signifikan 12 tahun yang lalu karena langkah-langkah
kebersihan dan perlindungan pribadi, waktu terintegrasi B -Pb (rata-rata 765ÿg/ L×tahun) dikaitkan
dengan penurunan dalam lima tes (mewakili keterampilan visuomotor, kecepatan psikomotor,
ketangkasan, dan memori verbal) dari 13 tes neuropsikologis, setelah disesuaikan dengan usia,
pendidikan, penggunaan alkohol, dan alasannya kurang jelas — waktu kerja dan gejala depresi.
Namun, tidak ada hubungan dengan B-Pb saat ini (rata-rata 275 ÿg/L) (Lingren et al, 1996).

Selain itu, dalam penelitian Finlandia terhadap 54 pekerja baterai penyimpanan dengan paparan
timbal yang terdefinisi dengan baik (rata-rata B-Pb baru baru ini 1,3ÿmol/ L, timbal tibia 20ÿg/g
mineral tulang), mereka yang tidak pernah melebihi 2,4ÿmol/L masih memiliki penurunan fungsi
visuospasial dan visuomo tor, perhatian, dan pemahaman verbal (Hä nninen et al., 1998). Dalam
sebuah penelitian terhadap 803 pekerja Korea (rata-rata B-Pb 320ÿg/L, tibia timbal 37ÿg/g mineral
tulang) dan 135 kontrol (rata-rata B-Pb 53ÿg/L, tibia timbal 5,8ÿg/g mineral tulang), terdapat
hubungan antara Timbal B-Pb dan DMSA-chelatable, di satu sisi, dan beberapa tes baterai inti neu
robehavioral, di sisi lain (Schwartz et al., 2001). Timbal Tibia dikaitkan dengan penurunan skor tes
selama tahun berikutnya (Schwartz et al., 2005). Sebuah "cadangan kognitif" dapat melindungi dari
efek timbal pada kinerja kognitif (Bleecker et al., 2007). Ada beberapa bukti bahwa defisit
 neurobehav ioral dapat dibalik dengan penurunan paparan timbal kerja (Chuang et al., 2005; Winker
et al., 2005, 2006). Dalam evaluasi informasi yang tersedia pada paparan pekerjaan, disimpulkan
bahwa efek neurobe havioral dapat terjadi pada B-Pbs 1,5-2,0ÿmol/L (timbal tibia 40ÿg/g mineral
tulang) dan lebih tinggi (Tabel 4 ) (Skerfving, 2005). Pada pekerja timbal, ada indikasi interaksi
lingkungan gen, dengan beberapa perlindungan fungsi ketangkasan motorik oleh ALAD2 pada
pekerja timbal Cina (Chia et al., 2007). Sesuai dengan ini, dalam penelitian lain terhadap pekerja
timbal Cina, homozigot ALAD1-1 cenderung lebih rentan terhadap cacat kognitif yang diinduksi
timbal (Gao et al., 2010).

Banyak penelitian telah membahas efek paparan timbal pada fungsi kognitif pada populasi umum.
Secara khusus, efek paparan timbal prental dan postnatal pada SSP pada janin manusia, bayi, anak-
anak, dan remaja telah menjadi masalah utama selama beberapa decade. Karena biasanya tidak
mungkin untuk menentukan dengan pasti apakah efek tersebut disebabkan oleh pajanan prenatal
atau postnatal, kemungkinan ini akan dibahas Bersama disini, dan bukan dibagian 2.11.1.

Aspek sentral dari fungsi kognitif adalah kecerdasan intelektual (IQ). IQ skala penuh (FSIQ) adalah
ukuran kemampuan kognitif global. Dalam studi paparan timbal pada anak-anak, skala kecerdasan
Weschler untuk anak-anak paling sering digunakan, tetapi beberapa tes lain juga telah digunakan,
tetapi beberapa tes lain juga telah digunakan (ditinjau dalam NTP, 2012). Domain kognitif individu
(misalnya Bahasa, pembelajaran, fungsi visuomotor) juga telah dipelajari, tetapi sulit untuk
membedakan efek yang spesifik dan terfokus. Serangkaian Panjang studi cross-sectional dan
prospektif anak-anak, dengan berbagai intensitas paparan, dilaporkan dari Australia, cina, kroasia,
Denmark, jerman, india, italia, korea, meksiko, selandia baru, Pakistan, polandia, arab Saudi, Taiwan,
inggris, dan amerika serikat (ditinjau dalam WHO, 2000b; Koller et al., 2004; CDC, 2005; EPA, 2006;
EFSA, 2010; JECFA, 2011; NTP, 2012).

Dalam analisis kumpulan data FSIQ (1333 anak) dari tujuh studi prospektif (Amerika Serikat:
Cincinnati, Bos ton, Cleveland, dan Rochester; Lainnya: Meksiko, Port Pirie, Australia, dan bekas
Yugoslavia), disimpulkan bahwa peningkatan B-Pb dari 24 menjadi 100ÿg/L dikaitkan dengan
penurunan IQ sebesar 3,9 poin (Lanphear et al., 2005). Korelasi terdekat adalah dengan sampel B-Pb
yang diambil pada saat tes IQ. Bahkan B-Pb bersamaan <50ÿg/ L dikaitkan dengan penurunan IQ pada
anak hingga usia 13 tahun. Hal ini sesuai dengan beberapa studi prospektif lainnya (ditinjau dalam
NTP, 2012) dan cross-sectional (misalnya Pawlas et al., 2012; Lucchini et al., 2012) . Dalam analisis
kumpulan studi prospektif (Lan phear et al., 2005), tampaknya ada hubungan respons paparan
supralinear (yaitu hilangnya IQ pada perubahan B-Pb dari 0 menjadi 100ÿg/L akan lebih besar dari
ubah dari 100 menjadi 200ÿg/L; Gambar 11). Pola seperti itu juga terlihat dalam studi cross-sectional
(Pawlas
et al., 2012). Ini merusak gagasan ambang batas. Mekanisme di balik kurva supralinear tidak jelas; itu mungkin
menunjukkan dua patomekanisme yang berbeda, atau dua fase distribusi ke otak. Dalam evaluasi risiko akibat
paparan timbal makanan pada populasi umum, Otoritas Keamanan Pangan Eropa (EFSA, 2010) menggunakan
pendekatan dosis patokan (BMD) untuk karakterisasi risiko (Bagian 2.13.2). Pengurangan 1 unit dalam IQ
dianggap sebagai efek merugikan yang tidak dapat diterima. Berdasarkan meta-analisis efek kognitif pada anak-
anak (Lanphear et al., 2005), dan pemodelan ekstensif, (kehilangan 1 unit IQ) (BMD01) menjadi B-Pb 18ÿg/L,
dan rendahnya 95 % batas kepercayaan (CI; BMDL01) menjadi 12ÿg/L. Belum mungkin untuk mengidentifikasi
ambang batas paparan timbal (EFSA, 2010; JECFA, 2011). Namun, harus ditekankan bahwa masalah perancu dan
efek-modifikasi rumit (Bellinger, 2000). Studi yang disebutkan di atas menyesuaikan serangkaian panjang
kovariat (usia ibu, ras/etnis, IQ, pendidikan, status sosial ekonomi, penggunaan alkohol merokok, dan status
perkawinan; jenis kelamin anak, urutan lahir, berat lahir, dan stimulasi dalam dirinya. lingkungan rumah).
Namun, overadjustment dan/atau underadjustment atau inferensi yang salah masih dapat terjadi. Tampaknya
juga ada interaksi dengan faktor sosial ekonomi: anak-anak di kelas bawah menyatakan efek terkait paparan di
B-Pb yang lebih rendah (Bellinger, 2000). Selanjutnya, batas ketepatan pengukuran analitik dan psikometrik
meningkatkan ketidakpastian perkiraan efek, terutama pada B-Pb rendah, karena efeknya kecil. Oleh karena itu,
jika ada ambang batas, kemungkinan besar tidak akan terdeteksi (CDC, 2005). Demikian juga jika tidak ada
ambang batas, itu juga sangat sulit untuk dibuktikan. Selanjutnya, belum mungkin untuk menyimpulkan apakah
ada periode baik sebelum lahir atau dalam kehidupan pascakelahiran yang sangat sensitif terhadap paparan
timbal, karena korelasi yang erat antara paparan pada titik waktu yang berbeda (NTP, 2012) . Korelasi terdekat
biasanya dengan B-Pb yang diukur pada saat tes psikometri, dan bukan dengan B-Pb ibu atau pusar atau dengan
B-Pb sebelumnya pada anak. Tapi masalahnya sangat kompleks. Anak-anak dengan B-Pb tinggi, misalnya anak
usia sekolah, cenderung juga memiliki B-Pb tinggi lebih awal dalam perkembangan sebelum dan sesudah
kelahiran, dan mungkin paparan lebih awal yang menghasilkan kerusakan. Dalam empat kelompok kelahiran
Meksiko, B-Pb pada usia 2 tahun adalah prediktor terbaik fungsi kognitif pada usia 4 tahun, lebih baik daripada
B-Pbs kehamilan, atau 1, 3, atau 4 tahun (Braun et al., 2012) Masih belum mungkin untuk menyimpulkan pada
usia berapa manusia itu otak paling rentan terhadap timbal, dan mungkin tidak akan pernah mungkin untuk
memecahkan pertanyaan secara memadai. Kadar timbal pada gigi sulung yang tanggal telah menjadi biomarker
yang berguna untuk paparan timbal prenatal dan awal postnatal dalam penelitian tentang efek pada kognisi
pada anak-anak (Needleman et al., 1974). Selain itu, timbal tibia, indeks paparan kumulatif, berbanding terbalik
terkait dengan IQ, mungkin lebih dekat daripada B-Pb (Wasserman et al., 2003). Paparan timbal diyakini hanya
merupakan sebagian kecil (1-4%) dari variasi total kemampuan kognitif pada anak-anak; faktor sosial dan
pengasuhan mencapai 40% atau lebih (Koller et al., 2004). Kritikus telah melewatkan pentingnya penurunan
kecil dalam IQ masing-masing anak sebagai "tidak signifikan secara klinis". Namun, tes tersebut merupakan
instrumen tumpul untuk mendeteksi perubahan halus pada fungsi otak. Selain itu, bahkan perubahan kecil
dalam IQ pada sejumlah besar anak akan secara dramatis meningkatkan proporsi anak dengan IQ rendah
(misalnya <80) dan menurunkan fraksi dengan IQ tinggi (misalnya >120). Secara khusus, untuk anak-anak di
ujung bawah kurva distribusi, sedikit penurunan IQ dapat menyebabkan masalah serius, misalnya di sekolah.
Yang penting, efek dari peningkatan B-Pb pada kinerja pada anak-anak tampaknya lebih terlihat pada ujung
bawah distribusi, yaitu pada anak-anak yang menghadapi faktor risiko lain untuk prestasi rendah (Miranda et
al., 2009 ). Disfungsi kognitif yang disebabkan oleh paparan timbal tingkat rendah di masa kanak-kanak
berlanjut hingga dewasa (Mazum dar et al., 2011). Tentu saja, bahkan perubahan kecil dalam IQ rata-rata
merupakan risiko populasi yang tidak dapat diterima.

Sebuah upaya untuk menghitung beban global penyakit yang disebabkan oleh keterbelakangan mental ringan
akibat timbal menyebabkan hilangnya sekitar 9,8 juta tahun hidup yang disesuaikan dengan kecacatan
(disability-adjusted life years/ DALYs), sebagian besar di Pasifik Barat, Asia Tenggara, dan Amerika Tengah dan
Selatan ( Fewtrell et al., 2004). Kemungkinan ini menurun ketika timbal bensin ditiadakan di banyak
negara.Dalam upaya untuk memperkirakan hilangnya poin FSIQ yang disebabkan oleh kontaminan lingkungan
yang berbeda pada anak-anak AS, paparan timbal sedikit lebih penting daripada pestisida organo fosfat dan jauh
lebih signifikan daripada metilmerkuri (dari ikan), dalam kisaran gangguan hiperaktif defisit perhatian. (ADHD)
dan kelahiran prematur (Bellinger, 2012). Cara lain untuk mempelajari efek kognitif adalah menilai prestasi
akademik pada anak-anak dan remaja. Serangkaian penelitian telah meneliti hubungan antara paparan timbal
pada janin/anak (diulas dalam NTP, 2012). Pada 132 anak- anak AS (usia 8 tahun), dentin timbal yang tinggi
pada gigi sulung yang rontok dikaitkan dengan kesulitan membaca dan mengeja (Needleman et al., 1990). Sejak
saat itu, banyak penelitian dilakukan di USA, tanah Zea Baru, Arab Saudi, Taiwan, dan Inggris telah
mengkonfirmasi hasil ini. Misalnya, dalam pemeriksaan cross sectional terhadap 4.853 anak AS (usia 6-16
tahun), B-Pb (rata-rata geometris, 19 μg/L) negatif terkait dengan prestasi akademik (Lanphear et al., 2000).
Selanjutnya, pada >57.000 anak AS, B-Pb as serendah 20 ÿg/L pada usia 9 bulan hingga 3 tahun secara negatif
dikaitkan dengan penurunan skor membaca di kelas empat (Miranda et al., 2007, 2009). Menariknya, anak-anak
dengan skor terendah menampilkan dampak B-Pb tertinggi. Pada anak-anak Swedia, B-Pb pada usia 7-8 tahun
dikaitkan dengan prestasi sekolah pada usia 16 tahun dan IQ pada usia 18-19 (Skerfving et al., Diserahkan). Dalam
sebuah penelitian kecil, rata-rata B-Pb pada usia 4 dan 10 tahun memprediksi IQ pada usia 29 tahun (Mazumdar et al.,
2011). Dalam penelitian di AS (Kim et al., 2009) dan Meksiko (Claus Henn et al., 2012), anak-anak dengan kadar
mangan darah yang lebih tinggi mengalami penurunan IQ yang lebih besar untuk B-Pb tertentu, menunjukkan efek
timbal interaksi -mangan pada SSP. Hal ini menarik, terutama karena konsentrasi darah merupakan indeks status
mangan yang buruk (Bab 45, “Mangan”). Namun, dalam survei Italia, tidak ada interaksi timbal- mangan yang diamati
(Lucchini et al., 2012). ada informasi terbatas mengenai interaksi lingkungan gen untuk efek yang di induksi timbal
pada fungsi kognitip. Anak anak AS dengan genotipe ALAD2 memiliki timbal dentin yang rendah dan kinerja yang
secara konsisten lebih baik daripada anak-anak dengan ALAD1, meskipun efeknya kecil (Bellinger et al., 1994b). Tidak
ada efek protektif ALAD2 pada IQ yang ditemukan pada anak-anak Polandia, meskipun modifikasi IQ dikaitkan dengan
polimorfisme ALAD lainnya (Pawlas et al., 2012). Demikian pula, Krieg et al. (2009) tidak menemukan interaksi
dengan waktu reaksi pada anak-anak, tetapi terdapat efek protektif ALAD2 pada orang dewasa. Polimorfisme gen VDR
dapat memodifikasi efek kognitif yang diinduksi timbal pada anak-anak (Pawlas et al., 2012) dan orang dewasa (Krieg
et al., 2010). Selanjutnya, data yang terbatas menunjukkan modifikasi efek kognitif yang di induksi timbal oleh
polimorfisme gen HFE (Wang et al, 2007).

Dalam studi lain tentang interaksi gen-lingkungan, Froehlich et al. (2007) menemukan bahwa efek timbal pada
pembelajaran pada anak usia 5 tahun (rata-rata B-Pb 61ÿg/L) lebih jelas pada mereka yang memiliki polimorfisme
(kekurangan DRD4-7) pada gen reseptor dopamin D4 , yang telah dikaitkan dengan ADHD. Polimorfisme pada gen
DRD2 (pengkode reseptor dopamin D2 ) juga meningkatkan kerentanan timbal pada anak-anak (Roy etal., 2011).
Sebuah studi tentang anak usia dini tidak menunjukkan interaksi yang signifikan (Kordas et al., 2011). Status folat ibu
penting untuk perkembangan janin dan bayi. Namun, tidak ada modifikasi oleh genotipe methylenetetrahydrofo late
(MTHFR) maternal dari hubungan negatif antara paparan timbal (B-Pb ibu atau timbal tulang) dan perkembangan
saraf bayi pada usia 2 tahun (Pilsner et al., 2010). Penurunan terkait timbal dalam perkembangan mental pada anak-
anak yang tinggal di perumahan yang terkontaminasi (baseline B-Pb 200-440ÿg/L) tidak dibalikkan dengan khelasi
(Liu et al., 2002; Rogan et al., 2002). Namun, ada beberapa peringatan mengenai hasil ini. Efek neuropsikologis juga
telah dilaporkan dalam serangkaian penelitian yang panjang terhadap subjek dewasa tanpa paparan timbal akibat
kerja dari populasi umum AS (NTP, 2012). Sebagian besar investigasi telah dilakukan pada pria atau wanita lanjut
usia. Ada hubungan antara B-Pb dan/atau bone-Pb, di satu sisi, dan penurunan kinerja dalam berbagai ukuran spesifik
fungsi kognitif, di sisi lain. Selain itu, penentuan Pb-tulang telah memprediksikan perubahan kinerja kognitif dari
waktu ke waktu. B-Pb rata-rata dari populasi AS yang terkait dengan efek tersebut adalah 45-55ÿg/L (Muldoon et al.,
1996; Payton et al., 1998; Wright et al., 2003). Asosiasi dengan tulang-Pb (tibia, patela, atau kalkaneus) biasanya lebih
dekat dibandingkan dengan B- Pb bersamaan, menunjukkan efek jangka panjang.

Pada wanita lanjut usia, peningkatan tibia-Pb yang sesuai dengan satu standar deviasi tampaknya sesuai dengan
penurunan skor kognitif yang sama dengan usia 3 tahun (Weuve et al., 2009). Namun, studi tentang fungsi kognitif
pada lansia di Swedia (rata-rata B-Pb 37ÿg/L) (Nordberg et al., 2000) dan China (rata-rata B-Pb 39ÿg/L) (Gao et al.,
2008) tidak menunjukkan hubungan yang signifikan dengan paparan timbal. Ada jauh lebih sedikit penelitian tentang
fungsi kognitif pada orang dewasa muda. Dalam studi cross-sectional yang sangat besar dari populasi AS (4937
subjek, usia 20-59 tahun), tidak ada hubungan yang signifikan antara B-Pb (rata-rata 33ÿg/L) dan serangkaian tes
neurobehavioral (waktu reaksi sederhana, simbol -substitusi digit dan pembelajaran digit serial) (Krieg et al., 2010).

Dalam mengevaluasi informasi yang tersedia, dapat disimpulkan bahwa efek kognitif terjadi pada B-Pbs <0,25ÿmol/L
pada anak-anak (tabel 4). Pada orang dewasa dari populasi umum, informasinya lebih terbatas; namun terdapat bukti
bahwa efek terjadi pada B-Pbs 0,5ÿmol/L atau lebih tinggi. Krieg dkk. (2009) menemukan interaksi protektif antara
genotipe ALAD2 dan efek timbal terhadap waktu reaksi pada orang dewasa, meskipun tidak ada efek pada anak-anak.
Ada indikasi bahwa timbal menginduksi kinerja kognitif yang lebih rendah pada pembawa ALAD2 di antara pria lanjut
usia (Weuve et al., 2006; Rajan et al., 2008). Oleh karena itu, setiap interaksi gen-lingkungan masih jauh dari jelas.

2.7.1.1.3 perilaku

Serangkaian penelitian telah menilai hubungan antara paparan timbul tingkat rendah dan perilaku terkait perhatian
(ADHD dan lainnya), terutama berdasarkan skor penilaian orang tua atau guru (kurang perhatian, hiperaktif, gelisah,
impulsive, berlawanan, infeksibilitas), tetapi jarang sebagai diagnosis oleh dokter berpengalaman atau laporan orang
tua dari diagnosis sebelumnya atau asupan obat perangsang S.SP (ditinjau oleh Eubig et al, 2010 NTP, 2012) seperti
halnya efek kognitif, analisis epidemiologi peran timbal dlam sindrom ADHD diperumit oleh masalah yang
membingungkan. Studi telah dilakukan di AS, Cina, Selandia Baru, Korea, India, Inggris, Kanada, dan Rumania.
Misalnya, dalam sebuah penelitian kecil, dentin-Pb dan tibia-Pb keduanya terkait dengan perhatian yang terganggu
pada remaja (Bellinger et al., 1994a). Lebih jauh lagi, dalam penelitian cross-sectional AS yang besar terhadap anak
usia 4-15 tahun, B-Pb bersamaan 10-20 ÿg/L (n=4704) (Braun et al., 2006) dan >13 berbanding 8 ÿg / L (n=2588)
(Froehlich et al., 2009) dikaitkan dengan peningkatan risiko ADHD. Selain itu, dalam penelitian terbaru terhadap 279
anak Inuit Kanada (usia 8-14 tahun), B-Pb rendah (rata-rata 27 ÿg/L) dikaitkan dengan ADHD tipe hiperaktif-impulsif
(Boucher et al., 2012) . Telah diusulkan bahwa gejala tersebut dimediasi melalui efek timbal pada perkembangan dan
fungsi korteks prefrontal, yang terlibat dalam kontrol impuls (Cecil et al., 2008). Memang, pencitraan resonansi
magnetik (MRI) mengungkapkan perubahan pada korteks frontal orang dewasa muda (Yuan et al., 2006; Cecil et al.,
2008; Brubaker et al., 2010), serta penurunan konsentrasi beberapa metabolit otak (Cecil et al., 2011), yang
dikaitkan dengan B-Pb di masa kecil. Perubahan juga hadir di beberapa wilayah CNS lainnya. (Lihat pembahasan di
Bagian 2.7.1.1.2 tentang interaksi gen-lingkungan melalui gen reseptor dopamin.) Perilaku antisosial. Beberapa studi
cross-sectional dan prospektif di Amerika Serikat, Inggris, Australia, dan Selandia Baru telah menunjukkan hubungan
antara paparan timbal dan perilaku antisosial (kenakalan, penangkapan kriminal, penampilan pengadilan) pada
anak- anak dan remaja (ditinjau oleh NTP, 2012 ). Dalam studi cross-sectional anak-anak (usia 11 tahun) dari
Pittsburg, Penn sylvania, ada sedikit, tapi signifikan secara statistik, hubungan antara tibia-Pb dan penilaian perilaku
nakal (Needleman et al., 1996) . Selain itu, pemuda yang ditangkap dan diadili memiliki Pb tulang lebih tinggi
daripada kontrol (Needleman et al., 2002). Dalam ysis meta-anal dari 19 studi, ada korelasi (disesuaikan dengan jenis
kelamin, usia, status sosial ekonomi, IQ orang tua, dan lingkungan rumah) antara masalah perilaku dan B- Pb di
antara 8.561 anak AS berusia 3-18 tahun (Marcus et al., 2010). Ada beberapa ketidakpastian mengenai apakah B-Pbs
<100ÿg/L terkait dengan masalah tersebut, karena anak-anak seringkali mungkin memiliki konsentrasi yang lebih
tinggi sebelumnya (NTP, 2012).

Ada sedikit informasi yang dapat dipercaya tentang paparan timbal pada orang dewasa dan perilaku antisosial.
Namun, seharusnya begitu menyebutkan bahwa di USA terdapat hubungan ekologis (pada level county) antara B-Pb
dan tingkat pembunuhan (Stetesky dan Lynch, 2001). Tak perlu dikatakan, penelitian semacam itu memiliki masalah
besar sisa pembaur. Gangguan kejiwaan. Beberapa studi cross-sectional dan prospektif di AS, bekas Yugoslavia, dan
India telah menunjukkan hubungan antara berbagai gangguan kejiwaan (somatisasi, kecemasan, depresi, kecemasan,
fobia, gangguan panik) dan paparan timbal (ditinjau oleh NTP, 2012) . Pada wanita AS pascamenopause, gejala
kecemasan depresi dan fobia dikaitkan dengan tibia-Pb (Eum et al., 2012). Studi pada orang dewasa tidak
memungkinkan kesimpulan tegas dibuat tentang apakah peningkatan risiko fenomena tersebut dapat terjadi pada B-
Pbs <100ÿg/L. Informasi tentang anak-anak sangat langka. Dalam studi prospektif, ada hubungan yang disarankan
antara ALA urin (sesuai dengan B-Pb ÿ150ÿg/L) pada wanita hamil dan risiko bahwa anak kemudian berkembang
menjadi skizofrenia (Opler et al., 2008 ) . Mungkin ada efek protektif dari tipe gen ALAD2 pada efek yang diinduksi
timbal pada suasana hati (Rajan et al., 2007).

2.7.1.1.4 Efek lain

Ada beberapa indikasi bahwa pekerja timbal mengalami perubahan pada electroencephalog raphy (EEG),
menunjukkan efek pada SSP (Kovala et al., 1997). Gangguan neurodegeneratif. Kemiripan antara neuropati motorik
primer yang disebabkan oleh timbal dan penyakit neuron motorik/ amyotrophic lateral sclerosis (ALS) telah dicatat.
Dalam studi referensi kasus ALS di AS, peningkatan B-Pb (rata-rata 127ÿg/L), tetapi bukan Pb tulang dikaitkan
dengan peningkatan risiko ALS (Vinceti et al., 1997). Dalam studi referensi kasus lain, kasus lebih sering dilaporkan
paparan timbal kerja (Kamel et al., 2002). Ada juga peningkatan risiko dengan peningkatan B-Pb (selama interval
<10-140ÿg/L), tetapi tidak dengan bone-Pb. Namun, efek seperti itu mungkin palsu, karena aktivitas fisik yang
rendah dapat memobilisasi tulang mengarah ke darah, menghasilkan sebab-akibat terbalik. Fang dkk. (2010) juga
menemukan peningkatan risiko dengan meningkatnya B-Pb (rata-rata 24ÿg/L). Yang penting, hubungan itu masih
ada setelah penyesuaian untuk penanda metabolisme tulang, yang menunjukkan bahwa tidak ada penyebab
sebaliknya. Namun, masalahnya mungkin lebih rumit, baik karena ada indikasi bahwa polimorfisme ALAD1/2 dapat
mengacaukan gambar (Kamel et al., 2003, 2005; Fang et al., 2010) dan karena asosiasi telah disarankan antara B -Pb
dan ketahanan hidup lebih lama pada kasus ALS (Kamel et al., 2008). Dalam penelitian di AS (Louis et al., 2003, 2005,
2011) dan Turki (Dogu et al., 2007), pasien dengan tremor esensial memiliki B-Pb yang lebih tinggi daripada rujukan
(rata-rata 33 vs. 27ÿg/L, 32 vs. .16ÿg/L). B-Pb dan risiko meningkat pada subjek dengan genotipe ALAD2 (Louis et al.,
2005). Namun, ini mungkin tidak menunjukkan genotipe terkait kerentanan yang lebih tinggi, tetapi mungkin hanya
merupakan hasil dari fakta bahwa B-Pb yang lebih tinggi terjadi pada individu tersebut pada paparan yang sama
(Bagian 2.5.2.1). Meskipun peran kausal timbal dalam beberapa gangguan neurodegenatif masih belum didukung
dengan baik, masalah ini perlu dipelajari lebih lanjut, khususnya karena B-Pb terkait dengan risiko sangat rendah.
Mungkin ada fraksi yang sangat rentan dalam populasi. Meskipun paparan timbal pada hewan dapat memberikan
beberapa dukungan, tidak ada bukti bahwa timbal menyebabkan penyakit Alzheimer pada manusia (ditinjau oleh
EPA, 2006), meskipun ada kemungkinan efek pada metabolisme amiloid, yang merupakan ciri utama penyakit ini
(Mazumdar et al ., 2012). Potensi bangkitan somatosensori (Bagian 2.7.1.4.1) dan stabilitas postural (Bagian 2.7.1.4.2)
akan dibahas secara terpisah karena mungkin mencerminkan efek pada bagian lain dari sistem saraf.

2.7.1.2 Sistem Saraf

Gejala dan Tanda Paparan timah hitam dapat merusak PNS. Setelah pajanan yang parah, gangguan klinis
utama adalah neuropati motorik perifer dengan kelumpuhan ("tetes pergelangan tangan" dan "tetes
pergelangan kaki"). Secara khusus, tangan yang dominan terpengaruh. Pada paparan yang lebih rendah,
terdapat gejala motorik berupa kelemahan distal ringan (penurunan kekuatan jepitan dan cengkeraman)
 ekstremitas atas (Schwartz et al., 2001; Yeh et al., 1995) dan efek sensorik berupa kesemutan atau mati rasa
pada lengan atau tungkai, nyeri otot, ambang sensorik dan persepsi nyeri yang terpengaruh pada jari tangan,
dan penurunan ambang getaran pada tangan dan kaki (Chuang et al., 2000; Kovala et al., 1997; Lee et al.,
2000; Rubens et al., 2001). Neuropati bersifat reversible jika ditangani secara memadai. Efenya mungkin
disebabkan oleh demielinisasi, degenerasi aksonal, dankemungkinan juga blok presinaptik. Tampaknya serat
sensorik yang besar dan cepat sangat sensitive terhadap timbal. Kesimpulannya, gejala dan tanda sesnsorik
ringan telah dicatatat pada B-Pb rata-rata sekitar 1,5 1,5 ÿmol/L dan lebih tinggi (tabel 4).

2.7.1.2.2 konduksi saraf

Pada pajanan yang tidak menimbulkan penyakit klinis, terdapat efek subklinis pada fungsi PNS. Pada paparan
yang lebih rendah, ada laporan tentang gangguan kecepatan konduksi saraf sensorik dan motorik terkait timbal;
negara laten distal; dan penurunan amplitudo pada saraf median, radial, tibialis, atau sural (Araki et al., 1993; Chia
et al., 1996b,c; Kovala et al., 1997; Yeh et al., 1995; Yokoyama et al., 1998; Zheng et al., 2011; Tian et al., 2013).
Dalam ulasan, disimpulkan bahwa gangguan neurofisiologis konduksi saraf motorik dan sensorik kecepatan dan
rasa getaran telah berulang kali dikaitkan dengan B-Pb rata-rata sekitar 1,5 ÿmol/L (tibia lead, 30-40 ÿg/g mineral
tulang) dan lebih tinggi (Tabel 4) (Araki et al., 2000 ; Skerfving , 2005). Pekerja timbal Cina dengan genotipe ALAD1
lebih sensitif dibandingkan dengan ALAD2 terhadap penurunan kecepatan konduksi sensorik dan motorik yang
diinduksi timbal (Zheng et al., 2011; Tian et al., 2013). Fakta bahwa asosiasi itu terkait tidak hanya dengan B-Pb
tetapi juga dan lebih dekat dengan P-Pb menunjukkan bahwa neurotoksisitas dimodifikasi (Tian et al., 2013). Tidak
diketahui apakah kecepatan konduksi yang berkurang benar-benar merupakan tanda subklinis dari neuropati klinis
mungkin hal itu menandakan gangguan transpor ion yang lebih tidak berbahaya pada membran sel sel saraf. Ada
juga beberapa indikasi reversibilitas pada tingkat eksposur yang menurun.Namun, mengingat neuropati parah yang
dapat memengaruhi subjek yang terpapar timbal berat, gangguan kecepatan konduksi harus dianggap merugikan.

2.7.1.3Sistem saraf otonom paparan

Timbal di tempat kerja mempengaruhi sistem saraf otonom. Oleh karena itu, hubungan antara penurunan
variabilitas detak jantung (HRV) elektrokardiografi (EKG) dan B-Pb telah dilaporkan dalam beberapa
penelitian (Murata et al., 1995; Murata dan Araki, 1991; Teruya et al., 1991). Hal ini menunjukkan efek pada
simpatetik dan (kurang begitu) pada sistem saraf parasimpatis, mungkin pada tingkat batang otak.
Kesimpulannya, efek tersebut dapat terjadi pada B-Pbs 1.5ÿmol/L dan lebih tinggi (Tabel 4) (Araki et al.,
2000; Skerfving, 2005).
2.7.1.4Efek lain
2.7.1.4.1 Potensial Yang Dimunculkan
Dalam serangkaian studi, varietas yang berbeda dari potensi EEG yang ditimbulkan telah dinilai
dalamkaitannya dengan paparan timbal. Oleh karena itu, hubungan antara paparan timbal pekerjaan dan
batang otak pendengaran (BAEP), dan terkait peristiwa, potensi yang ditimbulkan visual (VEPs), dan potensi
yang ditimbulkan terkait peristiwa visual dan somatosensori telah dilaporkan (Araki et al., 1992; Discalzi et al
. ., 1992; Hirata dan Kosaka, 1993; Murata et al., 1993; Solliway et al., 1994; Bleecker et al., 2003; Pawlas et al.,
 in press). Dalam satu penelitian, temuan berkorelasi dengan ALA urin; penulis menduga bahwa ini disebabkan
oleh penghambatan pelepasan asam ÿ-aminobutirat (GABA) yang diinduksi ALA, atau pengikatan kompetitif
ALA ke reseptor GABA, yang telah ditunjukkan secara eksperimental (Solliway et al., 1995a,b) . Dalam ulasan,
disimpulkan bahwa efek pada potensi yang ditimbulkan pada orang dewasa dapat terjadi pada B-Pbs
1,5ÿmol/L dan lebih tinggi (Tabel 4) (Araki et al., 2000; Skerfving, 2005). Rothenberg dkk. (2000)
menemukan hubungan antara brainstem auditory evoked potentials (BAEPs) pada bayi (Rothenberg et
al., 1994b) dan anak-anak serta B-Pb ibu. Dalam studi anak-anak di daerah yang tercemar timbal di
Polandia, beberapa aspek BAEP berbeda antara anak-anak dengan B-Pbs di atas dan di bawah 100 µg/L
(0,48 µmol/L) (Osman et al., 1999a) . Dalam studi cross-sectional, gangguan VEP pada anak (usia 6
tahun) berhubungan dengan B-Pb (Altmann et al., 1998). Dalam penyelidikan prospektif, perubahan VEP
pada anak-anak (usia 5-11 tahun) dikaitkan dengan B-Pb umbilikal mereka (Boucher et al., 2009).
Selanjutnya, B-Pb ibu dikaitkan dengan temuan elektroretinografi (Rothenberg et al., 2002b). Perubahan
VEP telah dicatat pada pekerja dengan B-Pbs tinggi (Abbate et al., 1995).
Gangguan pada potensial yang ditimbulkan mungkin merupakan akibat dari efek pada area sistem saraf
yang berbeda. Oleh karena itu, VEP melibatkan saraf visual dan korteks serebral, dan BAEP melibatkan
saraf pendengaran, batang otak, dan korteks, sedangkan potensi pembangkitan somatosensori
melibatkan saraf sensorik aferen dari PNS, pleksus, batang otak, dan korteks.Potensi yang ditimbulkan
terkait peristiwa pendengaran atau visual juga menilai fungsi kognitif. Dengan demikian, sulit untuk
mengetahui bagian mana dari sistem saraf yang terpengaruh. Pada anak-anak, polimorfisme pada gen
ALAD dan VDR mengubah hubungan antara B-Pb dan audiometri nada murni dan BAEP (Pawles et al, in
press).
2.7.1.4.2 Stabilitas postural (sway)
Efek subklinis dalam hal peningkatan goyangan postural telah dicatat dalam beberapa studi pekerja timbal
(Chia et al., 1994c, 1996a; Yokoyama et al., 1997, 2002a,b; Iwata et al., 1997, 2002a,b; Iwata et al., 2005) dan
anak-anak (Bhattacharya et al., 1993). Stabilitas postural adalah fungsi yang kompleks: melibatkan
eksteroseptor dan proprioseptor, saraf sensorik PNS, medula tulang belakang, batang otak, saraf visual, otak
kecil, dan korteks serebral. Ada beberapa indikasi bahwa efeknya disebabkan oleh toksisitas pada lobus
serebelar anterior dan sistem aferen vestibulocerebellar dan spinocerebellar. Polimorfisme gen VDR dapat
memodifikasi efek yang diinduksi timbal pada postur tubuh pada anak-anak (Chakraborty et al., 2008;
Pawlas et al., in press). Dalam tinjauan, disimpulkan bahwa sedikit efek pada stabilitas postur pada orang
dewasa dapat terjadi pada B-Pbs 1,5 ÿ mol/L atau lebih tinggi (Tabel 4) (Araki et al., 2000; Sker fving, 2005).
2.7.1.4.3 Timbal lain
juga mempengaruhi fungsi pendengaran (diulas dalam Otto dan Fox, 1993; NTP, 2012). Hubungan antara B-Pb
dan peningkatan ambang pendengaran telah dilaporkan pada pekerja industri (Chuang et al., 2007).
Selanjutnya, pada anak-anak dari wilayah Polandia yang terkontaminasi timbal, ambang pendengaran
dikaitkan dengan B-Pb, bahkan di bawah 100 ÿ g/L (0,48ÿmol/L) (Osman et al., 1999a). Dalam studi cross-
sectional dari 2535 remaja AS, B-Pb ÿ20ÿg/L dikaitkan dengan gangguan pendengaran frekuensi tinggi (Shar
gorodsky et al., 2011). Pada subyek lansia AS, ada hubungan antara tibia-Pb (rata-rata 23ÿg/g mineral
 tulang) dan patela-Pb dan peningkatan ambang audiometri nada murni (Park et al., 2010). Namun, ada
potensi pembaur oleh kebisingan. Perubahan pada BAEP dibahas pada Bagian 2.7.1.4.1. Tampaknya juga ada
efek pada ketajaman visual, meskipun hanya sedikit penelitian yang telah dilakukan. Namun, pada pekerja
timbal dan rujukan, terdapat hubungan antara gangguan kontras visual dan B-Pb (Lucchini et al., 2000). Ini
dianggap sebagai indikator sensitif neurotoksisitas.
2.7.1.5Mekanisme

Mekanisme di balik neurotoksisitas akibat timbal tidak jelas (Rice dan Silbergeld, 1996). Namun,
beberapa kemungkinan telah diajukan. Timbal mengganggu sintesis heme, yang dapat merusak
metabolisme energi dalam sistem saraf. Selanjutnya, ALA, yang terakumulasi saat ALAD dihambat, bersifat
neurotoksik. Namun, timbal berikatan dengan protein di jaringan otak (Quintanilla-Vega et al., 1995);
pengikatan seperti itu tampaknya meringankan penghambatan ALAD (Goering et al., 1986).

Timbal juga menganggu proses yang bergantung pada Ca (seperti yang terkait dengan pensinyalan saraf
dan tranduksi sinyal intra seluler) (rice dan sibergeld,1996). Oleh karena itu, timbal menganggu proses
yang bergantung pada Ca (seperti yang terkait dengan mengubah pelepasannya dari penyimpanan
organel, seperti retikulum endoplasma dan mitokondria. Dalam beberapa kasus, timbal menghambat
peristiwa yang bergantung pada Ca (misalnya pelepasan beberapa neurotransmiter yang bergantung pada
Ca dan ionofor yang dipasangkan reseptor pada neuron glutamatergik); dalam kasus lain, timbal
tampaknya menambahefek Ca-dependent, seperti pada protein kinase C dan calmodulin. Secara
eksperimental, timbal dapat menginduksi penurunan fungsi sistem saraf yang signifikan secara in vivo
pada dosis di bawah yang terkait dengan sitotoksisitas (Rice dan Silbergeld, 1996).
2.7.2 darah dan organ pembentuk darah
Paparan timbal berat dapat menyebabkan anemia hipokromik, normositik, sideroblastik. Anemia yang
diinduksi timbal ditandai dengan bintik-bintik basofilik eritrosit perifer, karena penghambatan P5N
menyebabkan akumulasi nukleotida pirimidin: depolimerisasi normal RNA ribosom retikulosit tidak
terjadi, dan granula terbentuk. Timbal menghambat enzimnya yang terlibat dalam sintesis heme dan
juga dapat mengganggu transportasi besi (melalui ALAD dan heme kelatase; Gambar 9; Bagian 2.6.3). Di
sumsum tulang, sideroblas terkadang terbentuk, kemungkinan karena besi gagal dimasukkan ke dalam heme.
Yang penting, timbal memperpendek masa hidup eritrosit yang bersirkulasi, kemungkinan melalui
penghambatan membran sel darah merah yang mengangkut natrium/kalium ATPase (Na+/K+ ATPase) dan
perubahan pada struktur protein membran, yang dapat menyebabkan hemolisis. Selain itu, timbal
menghambat sintesis rantai globulin ÿ dan ÿ. Mungkin juga ada efek anemic yang dimediasi oleh defisiensi
erythropoietin sebagai akibat dari toksisitas tubular ginjal. Dalam serangkaian penelitian panjang pada
pekerja timbal, hubungan telah diamati antara konsentrasi darah-hemoglobin, volume sel terbungkus, atau
jumlah sel darah, di satu sisi, dan B-Pb atau tulang-Pb, di sisi lain, meskipun varian yang dijelaskan rendah
(hanya beberapa persen) (Gennart et al., 1992a; Solliway et al., 1996). Anemia mungkin disebabkan oleh
paparan timbal berat (B- Pb sekitar 3,0ÿmol/L); sedikit efek pada konsentrasi darah- hemoglobin dan
hematokrit telah dilaporkan pada B-Pbs rata- rata 2,0-2,5ÿmol/L (Tabel 4). Namun, B-Pb memiliki
 keterbatasan tertentu sebagai indeks paparan ketika efek pada darah dinilai karena penurunan volume sel
darah merah akan membatasi ketersediaan tempat pengikatan timbal dalam darah. P-Pb kemudian mungkin
memiliki keuntungan. Oleh karena itu, pada pekerja timbal, terdapat hubungan terbalik antara hemoglobin
darah dan P-Pb (Bergdahl et al., 2006; Tian et al., 2013); P-Pb menunjukkan hubungan yang lebih dekat
dengan hemoglobin darah (dan B- ZPP dan ALA urin) daripada B-Pb (Tian et al., 2013). Dalam kasus
keracunan timbal, efek hematologi terlihat pada P-Pb 5ÿg/L (Rentschler et al., 2012). Selanjutnya, beberapa
data menunjukkan bahwa tulang-Pb mungkin lebih erat terkait daripada B-Pb dengan efek darah (Hu et al.,
1994; Lee et al., 2001b; Smith et al., 1995b), mungkin melalui efek lokal pada sumsum tulang. Target utama
timbal dalam sintesis heme adalah ALAD, aktivitas yang tampaknya dihambat pada B-Pbs hingga yang dicatat
pada populasi umum dengan tingkat paparan rendah (sekitar 0,10ÿmol/L; Tabel 4 ) . Hal ini menyebabkan
peningkatan konsentrasi ALA. Tidak diketahui apakah efek kecil seperti itu memiliki konsekuensi kesehatan.
Tidak diketahui apakah penghambatan yang sesuai terjadi di semua jaringan setelah paparan yang sama
rendahnya. Namun, mengingat posisi sentral heme dalam metabolisme energi (termasuk di SSP) dan dalam
penanganan xenobiotik organik oleh jaringan (misalnya oleh sitokrom P450), efek pada metabolisme heme
mungkin merugikan. Juga harus diingat bahwa ALA bersifat neurotoksik dan menginduksi pembentukan
radikal bebas.
Dalam beberapa penelitian, terdapat interaksi dengan polimorfisme ALAD (diulas dalam Scinicariello et al.,
2007; Zhao et al., 2007). Pada subjek Jepang dengan paparan timbal rendah, pembawa ALAD2 menunjukkan
efek yang lebih rendah pada B-ZPP (Miyaki et al., 2009). Namun, efeknya mungkin tergantung pada tingkat
paparan: dalam beberapa penelitian terhadap pekerja timbal, yang memiliki paparan jauh lebih tinggi, efek
hematologis (B-ZPP dan hemoglobin darah yang lebih rendah) kurang jelas pada pembawa ALAD2
dibandingkan pada homozigot ALAD1 ( Alexander et al ., 1998; Kim et al., 2004; Zheng et al., 2011).
Ada defisiensi ALAD herediter langka (Doss porphyria; untuk beberapa alasan disebut plumb porphyria oleh
beberapa penulis), yang mungkin merupakan kesalahan metabolisme timbal bawaan, membuat subjek
rentan, dan cenderung, terhadap efek toksik yang parah (serangan akut nyeri hebat ) pada paparan yang
relatif rendah (Doss et al., 1984). Mungkin juga terdapat kecenderungan untuk menimbulkan kepekaan oleh
porfiria akut lainnya (Battle et al., 1987).
2.7.3 Ginjal
Paparan timbal yang berat dapat menyebabkan disfungsi ginjal yang ditandai dengan perubahan glomerulus
dan tubulointerstitial, mengakibatkan hipertensi, hiperurisemia, dan gout (“saturnine gout arthritis”), dan
gagal ginjal kronis.
2.7.3.1 uremia

Ada indikasi bahwa paparan timbal lingkungan pada populasi umum berperan dalam etiologi dan/atau
perkembangan penyakit ginjal klinis, setidaknya pada populasi dengan paparan tinggi. Oleh karena itu, di antara
pasien Taiwan dengan insufisiensi ginjal kronis, mereka yang menderita artritis gout memiliki "penyimpanan
timbal tubuh" yang lebih tinggi (ekskresi timbal setelah khelasi dengan EDTA) dibandingkan pasien lain (Lin et
al., 2001) . Selain itu, di antara pasien dengan penyakit ginjal kronis dengan berbagai etiologi, pasien dengan
beban timbal tinggi mengalami perkembangan penyakit yang lebih buruk selama 24 bulan (Lin et al., 2003).
Selain itu, ketika pasien dengan beban timbal tinggi diobati dengan EDTA selama 27 bulan untuk memobilisasi
timbal, laju filtrasi glomerulus (GFR) mereka meningkat, sedangkan itu menurun pada pasien yang tidak diobati
dengan beban timbal serupa (Lin et al., 2003) . Pada paparan timbal yang jauh lebih rendah, subyek Swedia yang
kemudian mengembangkan uremia memiliki konsentrasi timbal yang lebih tinggi dalam eritrosit daripada
referensi.

2.7.3.2 Mortalitas

Ada beberapa laporan peningkatan mortalitas akibat penyakit ginjal pada pekerja timbal (Steenland et al.,
1992; Cocco et al., 1997), tetapi perancu oleh kadmium sering menghalangi kesimpulan tegas dari hubungan
kausal dengan timbal. Pada orang Australia yang telah dirawat karena keracunan timbal saat masih anak-anak,
terjadi peningkatan kematian akibat penyakit ginjal (Emmerson, 1973). Namun, tidak ada efek seperti itu
terlihat di Amerika Serikat (McDonald dan Potter, 1996), dan tidak ada bukti gangguan fungsi ginjal sebagai
orang dewasa (Hu, 1991a; Moel dan Sachs, 1992).

2.7.3.3 efek tubular

Pada paparan timbal yang jauh lebih rendah di lingkungan kerja dan lingkungan umum, terdapat hubungan
antara B-Pb dan bone-Pb, di satu sisi, dan peningkatan kadar urat serum, serta ekskresi urin dari protein
dengan berat molekul renda (khususnya ÿ1-mikroglobulin, ÿ2- mikroglobulin, dan protein pengikat retinol) dan
enzim lisosom (N-asetil-ÿ-d-glukosaminidase), di sisi lain (Chia et al., 1994a, 1994b, 1995 ; Endo et al., 1993;
Santos et al., 1994; Shadick et al., 2000; Weaver et al., 2003a; 2005a,b; Gao et al., 2010; Tian et al., 2013). Telah
diusulkan bahwa peningkatan urat mungkin merupakan mekanisme di balik perubahan tubulointerstitial yang
diinduksi timbal, meskipun mekanisme lain juga dapat bekerja (Weaver et al., 2005b). Proteinuria tubular
ringan juga dilaporkan berhubungan dengan paparan timbal pada anak-anak (Bernard et al., 1995; Fels et al.,
1998; Osman et al., 1999b; Verberk et al., 1996). Temuan menunjukkan efek pada tubuli proksimal, dengan
kekurangan ekskresi urat, reabsorpsi protein yang telah disaring di glomeruli, dan peluruhan sel tubular
(walaupun hiperurisemia itu sendiri juga mencerminkan stres oksidatif) (Waring et al . , 2001). Efek pada ÿ1-
mikroglobulin dan protein pengikat retinol lebih jelas daripada ÿ2-mikroglobulin, yang mungkin disebabkan
oleh masalah metodologi penghancuran yang terakhir pada pH urin rendah, tetapi mungkin juga akibat dari
berat molekulnya yang lebih rendah, yang mungkin membuatnya kurang sensitif terhadap reabsorpsi yang
tidak efisien di tubuli proksimal.

Pada remaja dengan paparan timbal yang rendah (median B-Pb 15ÿg/L), ada hubungan antara ekskresi ÿ2-
mikroglobulin urin dan timbal, tetapi tidak ada hubungan yang signifikan dengan B-Pb (Chaumont et al., 2012).
Ini mungkin karena timbal beredar dan disaring melalui membran glomerulus yang terikat pada protein dengan
berat molekul rendah, yang penyerapannya di tubuli proksimal menunjukkan variasi antarindividu; karenanya,
korelasi dalam urin tidak mencerminkan toksisitas ginjal. Kemungkinan interferensi oleh timbal pada
hidroksilasi di korteks ginjal dibahas dalam Bagian 2.7.5. Efek tubular terlihat pada kelompok pekerjaan dengan
B- Pb rata-rata sekitar 1,5 ÿmol/L dan lebih tinggi (Tabel 4). Dalam beberapa penelitian, perubahan terlihat
pada pekerja dengan rata-rata bone-Pb sekitar 40ÿg/g mineral tulang dan lebih tinggi. Data terbatas
menunjukkan bahwa efek yang sesuai dapat terjadi pada populasi umum anak-anak dengan B-Pb sekitar
0,5ÿmol/L dan lebih tinggi; dan dalam satu studi bahkan lebih rendah (Osman et al., 1999b). Namun, efek kecil
ini sensitif terhadap kebingungan. Masalah khusus adalah kadmium, yang diketahui menyebabkan efek tubular
proksimal, bahkan pada paparan yang sangat rendah (Å kesson et al., 2005; de Burbure et al., 2003). Oleh
karena itu, pekerja pabrik peleburan—salah satu kategori yang paling sering dipelajari— sering terpapar timbal
dan kadmium. Hal ini dapat menyebabkan bias yang mengakibatkan overestimasi efek utama. Ada juga
kemungkinan interaksi timbal-kadmium atau efek penjumlahan. Di sisi lain, efek juga terlihat pada pekerja di
lingkungan (terutama pabrik baterai) dengan kemungkinan paparan kadmium yang lebih kecil.

2.7.3.4 efek glomerulus

Efek glomerulus [hubungan antara nitrogen urea darah (BUN), konsentrasi kreatinin serum, dan klirens
kreatinin, di satu sisi, dan B-Pb di sisi lain] telah dipelajari secara terbatas pada pekerja timbal (Ehrlich et al.,
1998 ;Roels et al., 1994); penelitian ini terkadang menunjukkan hiperfiltrasi pada paparan rendah, dan
penurunan filtrasi pada paparan lebih tinggi (Ehrlich et al., 1998; Roels et al., 1994; Weaver et al., 2003a,
2005a,b). Hiperfiltrasi mungkin disebabkan oleh efek pada metabolisme eicosanoid, yang kemudian
mempengaruhi hemodinamik ginjal (Cá rdenas et al., 1993). Masalah dalam menginterpretasikan data dari studi
okupasi adalah pengawasan kesehatan yang sering dilakukan pekerja utama, artinya subjek dengan riwayat
atau tanda gangguan ginjal atau hipertensi ditolak sebelum dan selama bekerja; dalam studi cross-sectional, ini
akan menyebabkan meremehkan risiko, terutama jika peran timah adalah memperburuk penyakit ginjal yang
sudah ada sebelumnya. Asosiasi antara B-Pb dan bone-Pb, di satu sisi, dan BUN, konsentrasi serum kreatinin,
cystatin C (indeks GFR), dan urat, dan di sisi lain, baik perkiraan dan pengukuran klirens kreatinin, telah
dilaporkan pada populasi umum (Å kesson et al., 2005; Payton et al., 1994; Shadick et al., 2000; Staessen et al.,
1992), termasuk anak-anak (Osman et al., 1999b). Survei Pemeriksaan Kesehatan dan Gizi Nasional AS cross-
sectional (NHANES; 1999-2006), menilai hubungan antara perkiraan GFR pada 14.778 orang dewasa dan B-Pb
(rata-rata geometris 15,8ÿg/L) (Navas-Acien et al., 2009). Rasio odds yang disesuaikan (untuk konsentrasi
kadmium darah dan kovariat lainnya) (OR; untuk GFR <60mL/1,73 m2 permukaan tubuh/menit) pada empat
kuartil B-Pb adalah 1,0 (B-Pb <11ÿg/L), 1,10, 1,36, dan 1,56 (95% CI 1,17-2,08; B-Pb >24ÿg/L).

Dengan demikian, ada bukti hubungan dengan GFR. Namun, karena urat dan kreatinin juga diekskresikan
melalui sekresi tubulus, hal ini mungkin —setidaknya sebagian— karena kerusakan tubulus. Ada juga
kemungkinan bahwa penurunan GFR dapat menyebabkan akumulasi timbal (penyebab terbalik). Kemungkinan
ini belum ditangani secara meyakinkan. Tidak ada data pasti yang menunjukkan albuminuria yang diinduksi
timbal, meskipun efek pada pekerja timbal kadang-kadang dilaporkan (Tian et al., 2013). Pada pekerja timbal,
efek glomerulus telah tercatat pada B-Pbs sekitar 1,5 ÿmol/L (300ÿg/L) (Weaver et al., 2005a,b). Efek
 glomerulus telah diamati pada populasi umum orang dewasa dengan B-Pb rata-rata 0,5ÿmol/L dan lebih tinggi;
bahkan lebih rendah dalam beberapa penelitian (Tabel 4). Dalam evaluasi ekstensif risiko paparan timbal
makanan pada populasi umum, EFSA menggunakan pendekatan BMD untuk karakterisasi risiko (Bagian
2.14.2.1) (EFSA, 2010). Untuk penyakit ginjal kronis, menggunakan cross- sectional NHANES 1999-2006 (Navas-
Acien et al., 2009) dan BMR dengan GFR rendah (didefinisikan sebagai <60mL/ 1.73m2 permukaan
tubuh/menit), BMD10 berhubungan dengan B -Pb serendah 16 ÿg/L, BMDL01 hingga 15ÿg/L.

2.7.3.5 patomekanisme

Tidak diketahui apakah paparan timbal baru-baru ini atau jangka panjang (berkelanjutan atau puncak)
merupakan penentu risiko yang paling relevan. Selain itu, hubungan antara tes urine sensitif untuk fungsi ginjal
dan penyakit ginjal kronis klinis selanjutnya tidak jelas. Mekanisme di balik nefrotoksisitas timbal tidak dipahami;
penghambatan fungsi pernapasan mitokondria ginjal adalah salah satu kemungkinan (Goyer, 1996). Protein
pengikat timbal berafinitas tinggi terbentuk (Smith et al., 1998) bersama dengan inklusi intranuklear dalam sel
tubulus proksimal (Oskarsson dan Fowler, 1985). Metallothionein mungkin terlibat dalam proses ini (Walker et
al., 2004). Pengikatan protein dapat memodulasi bioavailabilitas timbal (misalnya dengan mengurangi
penghambatan timbal pada enzim jalur heme ALAD) (Oskarsson dan Fowler, 1985).

2.7.3.6 Interaksi

Mengenai efek glomerulus, terdapat indikasi interaksi antara retensi timbal, di satu sisi, dan usia (efek yang
lebih besar pada urat serum dan kreatinin pada subjek yang lebih tua) (Kim et al., 1996b; Weaver et al., 2005a),
hipertensi (Muntner et al., 2003; Weaver et al., 2005b), dan diabetes (Tsaih et al., 2004), di sisi lain. Ada beberapa
indikasi interaksi gen-lingkungan yang mempengaruhi toksisitas timbal ginjal. Karena itu, genotipe ALAD mungkin
terlibat, meskipun datanya tidak konsisten (Bergdahl et al., 1997a; Chia et al., 2006; Smith et al., 1995a; Gao et al.,
2010; Zheng et al., 2011; Tian et al., 2013). Genotipe eNOS juga dapat memodifikasi efek (Weaver et al., 2003b),
meskipun interaksi seperti itu tidak terlihat untuk polimorfisme VDR (Zheng et al., 2011).

2.7.4 sistem kardiovaskular

2.7.4.1 tekanan darah

Timbal menyebabkan peningkatan tekanan darah pada hewan percobaan. Hubungan paparan-respon
tampaknya tidak biasa: efeknya relatif lebih jelas pada paparan rendah daripada paparan tinggi (ditinjau oleh
EPA, 2006). Ada juga banyak bukti bahwa penyerapan timbal, setidaknya pada individu yang memiliki
kecenderungan, dapat menyebabkan hipertensi Oleh karena itu, beberapa penelitian menunjukkan efek
tekanan darah pada pekerja timbal, walaupun datanya tidak konsisten (Ehrlich et al., 1998; Maheswaran et
al., 1993; Santos et al., 1994; Telisman et al., 2004). Efek pada tekanan darah pada pekerja timbal mungkin
muncul pada B-Pbs 2,0-2,5ÿmol/L (Tabel 4). Ada indikasi yang jelas tentang efek timbal pada tekanan darah
pada paparan yang lebih rendah pada populasi umum. Oleh karena itu, hubungan antara B-Pb dan tekanan
darah sistolik dan/atau diastolik telah terlihat dalam rangkaian panjang studi cross-sectional dan prospektif
yang dilakukan di banyak negara (misalnya Nash et al., 2003; Scini cariello et al., 2011; Telisman et al., 2001;
Vupputuri et al., 2003), meskipun data kontradiktif juga telah dilaporkan (Cheng et al., 2001; Møller dan
Kristensen, 1992; Nordberg et al., 2000; Staessen et al., 1996) . Analisis meta mendukung peningkatan kecil
(sekitar 1mmHg pada tekanan darah sistolik dan diastolik) pada B-Pbs serendah <0,5ÿmol/ L (Tabel 4)
(Nawrot et al., 2002). Namun, variasi tekanan darah yang dijelaskan tidak signifikan, karena banyak faktor
lain yang juga mempengaruhinya. Yang penting, hubungan dengan bone-Pb lebih dekat dibandingkan dengan
B-Pb (Navas-Acien et al., 2008), kemungkinan besar karena mencerminkan dampak jangka panjang.
Dalam evaluasi risiko berbasis model yang ekstensif oleh paparan timbal makanan pada populasi umum,
EFSA (2010) menggunakan pendekatan BMD untuk karakterisasi risiko (Bagian 2.13.2). Untuk efek
kardiovaskular, BMR ditetapkan pada peningkatan tahunan tekanan darah sistolik sebesar 1,2mmHg pada
orang dewasa, yang dianggap sebagai efek merugikan kesehatan masyarakat yang tidak dapat diterima.
Berdasarkan lima studi prospektif atau cross- sectional di Amerika Serikat (Cheng et al., 2001; Glenn et al.,
2003, 2006; Vup puturi et al., 2003; Nash et al., 2003), BMD01 agak diperkirakan secara kasar adalah B-Pb
61ÿg/L (tulang-Pb 12ÿg/g mineral tulang) dan BMDL01 menjadi 36ÿg/L (tulang-Pb 8ÿg/g mineral
tulang).paparan timbal dikaitkan dengan hipertensi. Dalam sebuah meta-analisis, ada asosiasi dengan B-Pb
61ÿg/L (tulang-Pb 12ÿg/g mineral tulang) dan BMDL01 menjadi 36ÿg/L (tulang-Pb 8ÿg/L mineral tulang).
Paparan timbal juga dikaitkan dengan hipertensi. Dalam sebuah meta-analisis, ada asosiasi dengan B-Pb dan
tibia-Pb (OR meningkat sebesar 1,04 per 10ÿg/g mineral tulang) (Navas- acien et al, 2008).
Informasi yang tersedia tidak memungkinkan untuk membuat kesimpulan tegas mengenai apakah
hubungan antara B-Pb dan tekanan darah benar-benar kausal. Dengan demikian, studi epidemiologi dari
faktor penentu tekanan darah diperumit oleh banyaknya faktor perancu dan efek modifikasi. Misalnya,
asupan alkohol dapat menyebabkan kebingungan. Namun, dalam studi terbaru, masalah ini tampaknya
cukup terkendali. Tetap saja, ada risiko baik sisa pembaur dan penyesuaian berlebihan, yang dapat
mengakibatkan perkiraan yang terlalu tinggi atau terlalu rendah dari efeknya. Masalahnya diilustrasikan
dengan baik oleh hasil yang menyimpang sebagian yang diperoleh dalam analisis dari database yang sama
(den Hond et al., 2002; Nash et al., 2003; Vupputuri et al., 2003). Penyebab terbalik juga mungkin ada:
hipertensi mengurangi filtrasi glomerulus, yang dapat menurunkan ekskresi timbal urin dan menyebabkan
peningkatan B-Pb. Kehamilan merupakan faktor risiko hipertensi, dan paparan timbal meningkatkan risiko
tersebut. Timbal dimobilisasi dari kerangka selama kehamilan (Bagian 2.11.1). Peningkatan B- Pb pada
wanita selama kehamilan dikaitkan dengan risiko hipertensi, termasuk preeklampsia dan toksemia (Sowers
et al., 2002a).
Mekanisme di balik kemungkinan hubungan antara paparan timbal dan tekanan darah tidak diketahui.
Beberapa kemungkinan telah dikemukakan: efek langsung pada eksitabilitas dan kontraktilitas jantung;
perubahan kepatuhan jaringan otot polos pembuluh darah (mungkin melalui interaksi dengan pensinyalan
kalsium); perubahan reaktivitas vaskular terhadap agen adrenergik; gangguan pada sintesis eikosanoid
ginjal (mengakibatkan penipisan prostaglandin, dengan peningkatan retensi natrium dan respons pressor
terhadap angiotensin II dan vasopresin); efek pada proses transpor ion ginjal; dan efek pada bagian SSP yang
bertanggung jawab atas pengaturan tekanan darah (Loghman-Adham, 1997). Selain itu, timbal dapat
memodifikasi sistem renin-angiotensin.
 Efek lain yang dimediasi oleh toksisitas ginjal juga harus dipertimbangkan. Oleh karena itu, ada
kemungkinan bahwa efek apa pun pada tekanan darah, setidaknya pada paparan tinggi yang terlihat pada
pekerja timbal, terkait dengan kerusakan ginjal akibat timbal. Ada beberapa indikasi bahwa polimorfisme
pada gen VDR mungkin mengubah hubungan timbal-tekanan darah (Lee et al., 2001a; Schwartz dan Stewart,
2000). Mengenai polimorfisme ALAD , gambarannya tidak jelas (Lee et al., 2001a; Smith et al., 1995a; Scini
cariello et al., 2010). Selain itu, polimorfisme dalam Gen HFE dapat memodifikasi risiko kardiovaskular yang
diinduksi timbal (Park et al., 2009; Zhang et al., 2010).
2.7.4.2 penyakit kardiovaskular klinis (penyakit jantung dan stroke)

Efek pada tekanan darah bukanlah hasil kesehatan itu sendiri, tetapi merupakan faktor risiko penyakit
kardiovaskular klinis, khususnya penyakit jantung koroner (PJK) dan penyakit serebrovaskular. Risiko ini
agak kecil dari sudut pandang subjek individu. Namun, dalam suatu populasi, itu mungkin penting. Memang,
beberapa penelitian menunjukkan peningkatan risiko penyakit sere brovaskular (mungkin juga PJK) pada
pekerja timbal (Gerhardsson et al., 1995b; Michaels et al., 1991), walaupun sebagian besar penelitian tidak
menunjukkan efek seperti itu (Cocco et al. ., 1997; Gerhardsson et al., 1995a; Gustavs son et al., 2001; Kim et
al., 2008; Lundströ m et al., 1997; Steenland et al., 1992; Wingren dan Axelson, 1993). Dalam studi tersebut,
referensi diambil dari populasi umum. Ini mungkin menjadi masalah, karena ada indikasi efek pada B- Pbs
rendah yang terlihat pada populasi umum. Kebingungan dengan merokok dan alkohol juga bisa menjadi
masalah. Informasi tentang populasi umum agak terbatas. Namun, perubahan EKG dikaitkan dengan B-Pb
(Cheng et al., 1998a; Eum et al., 2011), begitu pula disfungsi arteri perifer (misalnya Guallar et al., 2006) dan
morfologi (Zeller et al., 2010) .
Selanjutnya, PJK dan stroke (dan semua penyebab kematian) dikaitkan dengan paparan timbal (Lustberg
dan Silbergeld, 2002; Jain et al., 2007; Menke et al., 2006; Schober et al., 2006), tetapi tidak semuanya studi
(Møller dan Kristensen, 1992). Dalam tindak lanjut 9 tahun baru-baru ini terhadap pria lanjut usia AS, ada
peningkatan risiko yang disesuaikan untuk kardiovaskular [rasio hazard (HR) 5,63, 95% CI 1,73-18,3) dan
penyakit jantung iskemik (HR 8,37, 95% CI 1,29-54,4 ) kematian di antara mereka di tertile tertinggi untuk
patela-Pb (rata-rata 50 ÿg/g mineral tulang) pada awal (Weisskopf et al., 2009). Tidak ada hubungan dengan
B-Pb pada awal. Lebih lanjut, pada wanita lanjut usia AS, terjadi peningkatan mortalitas PJK (HR 3.08, 95% CI
1.23-7.70) pada mereka dengan B-Pb ÿ80ÿg/ L, dibandingkan dengan mereka yang memiliki B-Pb lebih
rendah (Khalil et al. , 2009). Masih belum mungkin untuk menyimpulkan apakah ada hubungan kausal antara
PJK pada populasi umum dan paparan timbal, terutama karena potensi perancu yang tidak diketahui. Anak-
anak yang telah dirawat karena keracunan timbal memiliki risiko kardiovaskular dan serebrovaskular yang
lebih tinggi saat dewasa (McDonald dan Potter, 1996). Dalam upaya menghitung beban global penyakit
(jantung iskemik, serebrovaskular, hipertensi, dan penyakit jantung lainnya) yang disebabkan oleh timbal
melalui efek tekanan darah, diperkirakan 2% dari beban penyakit kardiovaskular di seluruh dunia adalah
karena paparan timbal (setiap tahun 229.000 kematian dan 3,1 juta DALYs, yaitu jumlah tahun hidup yang
hilang karena kematian dan tahun hidup dengan kecacatan) (Fewtrell et al., 2004) . Dalam penilaian beban
penyakit global (GDB) pada tahun 2010, paparan timbal menyumbang 4% dari penyakit jantung iskemik
 DALYs (Lim et al., 2012). Sebagaimana dinyatakan dalam Bagian 2.7.1.2, terdapat beberapa indikasi
pengurangan HRV pada B-Pbs sebesar 1,5ÿmol/ L dan lebih tinggi (Tabel 4).
2.7.5 sistem endokrin
Ada beberapa indikasi efek pada sumbu amus-hipofisis-tiroid/ adrenal hipotalamus pada pekerja timbal dan
subjek yang terpapar timbal pada populasi umum (Tiwari et al., 1985; Tuppurainen et al., 1988; Lamb et al.,
2008 ), meskipun gambarannya tidak konsisten (Erfurth et al., 2001; Gennart et al., 1992a; Gustafson et al.,
1987), mungkin karena tingkat paparan yang bervariasi. Lebih jauh lagi, hubungan yang tidak konsisten
antara timah prolak serum dan B-Pb telah dilaporkan (Lucchini et al., 2000; Manzo et al., 1996; Telisman et
al., 2007). Dalam kedua kasus, tingkat mekanisme tidak diketahui.
Oleh karena itu, terdapat indikasi bahwa timbal menyebabkan gangguan endo krin. Disimpulkan bahwa ada
beberapa indikasi efek tersebut pada paparan timbal kerja dalam kisaran 1,5-2,0ÿmol/L dan lebih tinggi
(Tabel 4) (Skerfving, 2005). Interaksi antara vitamin D dan timbal dibahas di tempat lain (Bagian 2.7.7).
Hormon seks dibahas dalam Bagian 2.11.

2.7.6 saluran pencernaan

Timbal diekskresikan dalam air liur (Koh et al., 2003), yang dapat memberikan penjelasan untuk "garis
timah" gingiva (garis Burtonian) yang terkadang terlihat pada pekerja timbal. Asal alternatif adalah timbal
dalam jaringan gingiva. Warna keabu-abuan disebabkan oleh timbal sulfida yang diendapkan oleh belerang
yang dihasilkan oleh bakteri. Oleh karena itu, tanda ini paling banyak ditemukan pada pekerja timbal dengan
kebersihan mulut yang buruk dan bakteri paradentosis. Gejala gastrointestinal (kolik timbal) seringkali
merupakan satu- satunya gejala klinis pada keracunan timbal. Mereka muncul di awal dan sering tetap ada
selama perjalanan penyakit. Mereka sering menjadi alasan keracunan timbal didiagnosis, meskipun tidak
khas. Ini paling sering dimulai sebagai sembelit yang berkepanjangan, gangguan pencernaan, dan kehilangan
nafsu makan, tetapi hanya kadang-kadang sebagai diare. Kram perut bersifat sementara, seringkali dengan
interval bebas rasa sakit, dan paling sering terlokalisasi di hipogastrium (kadang di epigastrium), dan kadang
menjalar ke kandung kemih, skrotum, dan ginjal. Rasa sakitnya mungkin sangat intens. Muntah sering
terjadi, seperti tenesmus tanpa buang air besar dan miksi tanpa banyak kencing. Gambaran klinis dapat
disalahartikan sebagai ileus obstruktif atau apendisitis. Pasien sering mengompres perutnya karena nyeri,
yang tidak termasuk peritonitis sebagai penyebabnya. Kemungkinan efek gastrointestinal disebabkan oleh
interaksi dengan kalsium dalam sel otot polos; administrasi kalsium intravena akan memberikan bantuan
sementara Dalam review, disimpulkan bahwa gejala gastrointestinal biasanya terjadi pada B-Pbs 3ÿmol/L
dan lebih tinggi (Tabel 4) (Skerfving, 2005).
2.7.7 Kerangka
Paparan timbal dikaitkan dengan pertumbuhan tulang yang rendah, bahkan pada tingkat paparan yang ada
pada populasi umum (Bagian 2.11.1.6) (Frisanch dan Ryan, 1991; Schwartz et al., 1986). Mekanismenya tidak
diketahui. Namun, ada kemungkinan interaksi dengan protein sel tulang dan metabolisme kalsium (Sauk et
al., 1992).
 Dengan demikian, ada hubungan antara timbal dan tingkat serum dari metabolit vitamin D. Pada anak-anak,
B-Pb yang sangat tinggi dikaitkan dengan rendahnya konsentrasi 1,25- dihidroksikolekalsiferol/1,25-
dihidroksivita min D3 [1,25-(OH)2D3] (Mahaffey et al., 1982), kemungkinan disebabkan oleh hidroksilasi
yang kurang dalam tubuli ginjal, meskipun tidak ada hubungan yang terlihat pada anak-anak dengan B-Pbs
yang lebih rendah (Koo et al., 1991). Namun, gambarannya rumit: pada pekerja timbal, B-Pb tinggi dikaitkan
dengan tinggi (Chalkley et al., 1998; Kristal-Boneh et al., 1998; Mason et al., 1990) atau rendah (Potula et al. .,
2005) konsentrasi serum 1,25-(OH)2D3. Yang pertama mungkin karena peningkatan formasi untuk
mengkompensasi penyerapan timbal usus yang terhambat (Fullmer, 1990). Selain itu, 1,25-(OH)2D3 dapat
meningkatkan mobilisasi timbal dari kerangka.
Penanda metabolisme tulang (yaitu kadar serum hormon paratiroid, osteokalsin, dan alkali fosfatase;
kalsium urin; dan deoxypyridi noline/pyrolinodin) dikaitkan dengan peningkatan B-Pb pada wanita, dengan
(Potula et al., 2005) atau tanpa ( Å kesson et al., 2006) riwayat paparan timbal di tempat kerja, khususnya
setelah menopause. Pengobatan dengan bifosfonat menyebabkan penurunan B-Pb pada wanita lanjut usia,
mungkin dengan mengurangi pelepasan timbal dari kerangka (Gulson et al., 2002). Pada cross-sectional US
NHANES III (1988-1994), kepadatan mineral tulang berbanding terbalik dengan B-Pb, terutama pada wanita
menopause (Nash et al., 2004). Sesuai dengan ini, dalam studi prospektif wanita AS, B-Pb ÿ80ÿg/L dikaitkan
dengan kepadatan mineral tulang yang rendah di pinggul dan leher femoralis (Khalil et al., 2008). Pada
mantan pekerja timbal wanita, kepadatan tulang belakang menurun dengan meningkatnya B-Pb (Potula et
al., 2006). Pada anak-anak, B-Pb berkorelasi positif dengan kepadatan mineral tulang (Campbell et al., 2004),
kemungkinan mengakibatkan pematangan tulang lebih awal, dengan kepadatan mineral tulang puncak yang
lebih rendah, yang mungkin menjadi predisposisi osteoporosis di kemudian hari. Dalam studi prospektif
wanita AS yang disebutkan di atas, B-Pb ÿ80ÿg/L dikaitkan dengan peningkatan risiko patah tulang non
tulang belakang (osteoporosis) (Khalil et al., 2008). Ada juga hubungan antara jatuh dan B-Pb, yang mungkin
merupakan akibat dari efek neurotoksik timbal. Memang, penulis menyesuaikan dengan fungsi kognitif atau
fisik yang buruk, dan memasukkan tes getaran dan kepekaan sentuhan, keseimbangan dan ketajaman visual.
Namun, penyesuaiannya kasar, dan tetap ada risiko pembaur sisa, serta kemungkinan bahwa osteoporosis
menghasilkan peningkatan pelepasan timbal dari tulang dan, dengan demikian, peningkatan B-Pb, yaitu
penyebab terbalik. Aspek timbal dan kerangka juga dibahas dalam Bagian 2.5.2.3, 2.11.1.2, dan 2.11.1.5).
Interaksi genetika antara VDR dan metabolisme timbal telah dibahas sebelumnya (Bagian 2.5.6). Di AS (Moss
et al., 1999; Campbell et al., 2000; Gemmel et al., 2002; Martin et al., 2007) dan anak-anak Taiwan
(Youravong et al., 2006) , hubungan antara B-Pb dan gigi karies telah dilaporkan, tetapi datanya tidak
konsisten, mungkin karena sisa pembaur. Pada orang dewasa AS, B-Pb dikaitkan dengan periodonti tis dan
kehilangan gigi (Saraiva et al., 2007; Arora et al., 2009).
2.8 Imunotoksikologi
Ada cukup banyak informasi tentang efek imunotoksik timbal (NTP, 2012), tetapi gambarannya tidak
konsisten. Beberapa perbedaan antarstudi mungkin disebabkan oleh variasi intensitas paparan dan
perbedaan metodologis. Tidak ada bukti efek imunotoksik timbal yang nyata pada tingkat paparan yang
diteliti. Namun, mungkin ada berbagai efek terkait timbal pada imunitas humoral—dinilai dengan kadar
 imunoglobulin serum [terutama imunoglobulin E (IgE)] pada pekerja timbal (Horiguchi et al., 1992a; Pinker
ton et al., 1998; Queiroz et al. ., 1993, 1994; Undeger et al., 1996) dan anak-anak pada populasi umum (Kar
maus et al., 2005; Hon et al., 2010), serta oleh sali bervariasi imunoglobulin (Pinkerton et al., 1998 ; Queiroz
et al., 1994). Dalam sebuah penelitian di Polandia, B-Pb ibu dan tali pusat (masing-masing berarti geometris
16 dan 12ÿg/L), dikaitkan dengan peningkatan risiko atopi (tes tusukan kulit positif terhadap alergen umum
pada usia 5 tahun) (Jedrychowski et al., 2011). Peningkatan antibodi IgE total atau spesifik dalam serum
merupakan mediator paling penting dari sensitivitas tipe I/sensitisasi alergi, indikator risiko misalnya eksim
atopik dan asma. Namun, hanya ada sedikit bukti untuk hubungan antara B-Pb dan risiko asma (pada anak-
anak AS) (Pugh Smith dan Nriagu, 2011). Pada subjek yang terpapar timbal, berbagai efek pada sel leuko dan
subtipe dan fungsi limfosit telah dijelaskan (Fishbein et al., 1993; Pinkerton et al., 1998; Queiroz et al., 1994;
Sata et al., 1997; Undeger et al., 1996; Valentino et al., 1991). Ada juga bukti yang terbatas untuk efek yang
berhubungan dengan timbal pada populasi umum (Mishra et al., 2010; Hegazy et al., 2011).
Implikasi kesehatannya tidak jelas, tetapi ada beberapa indikasi peningkatan kepekaan terhadap infeksi pada
pekerja penyulingan timbal Jepang (Horiguchi et al., 1992b). Informasi tersebut tidak mudah untuk
diinterpretasikan dalam hal respon-paparan. Namun, dalam ulasan sebelumnya, disimpulkan bahwa terdapat
berbagai efek pada kelompok pekerja timbal dengan B-Pb rata-rata sekitar 2ÿmol/L dan lebih tinggi (Tabel
4) (Skerfving, 2005). Namun, mungkin saja terdapat efek pada sensitisasi tipe I pada anak-anak pada tingkat
yang jauh lebih rendah, bahkan mungkin pada B-Pbs ÿ0.5ÿmol/L.
2.9 Mutagenisitas
Timbal memiliki efek klastogenik, menginduksi beberapa penyimpangan kromo, mikronuklei, dan
pertukaran kromatid saudara perempuan (SCE) pada pekerja timbal (Dö nmez et al., 1998; Duydu et al., 2001;
Vaglenov et al., 1998, 2001; Wu et al. ., 2002). Peningkatan kejadian efek tersebut telah ditunjukkan pada
limfosit perifer dari pekerja timbal yang terpapar ke tingkat B-Pbs rata-rata sekitar 1,5-2ÿmol/L dan lebih
tinggi (Tabel 4) (Skerfving, 2005). Semua efek ini dapat meningkatkan risiko kanker (Bagian 2.10). Memang,
sekarang menjadi jelas seperti yang telah diasumsikan sejak lama — bahwa penyimpangan kromosom
struktural dikaitkan dengan peningkatan risiko kanker di kemudian hari (Hagmar et al., 1998). Untuk
micronuclei dan SCE, gambarannya kurang jelas. Mengenai mekanisme efek mutagenik, terdapat bukti bahwa
timbal terakumulasi dalam inti sel (Silbergeld et al., 2000). Namun, hanya ada sedikit bukti tentang efek
genotoksik atau kerusakan DNA secara langsung, kecuali timbal kromat, di mana kromium heksavalen
mungkin menjadi penyebabnya. Oleh karena itu, timbal sebagian besar negatif dalam uji gentoksisitas in
vitro. Sebaliknya, mekanisme nongenotoksik/epigenetik yang diinduksi timbal tampaknya mempengaruhi
DNA (Silbergeld et al., 2000). Dengan demikian, paparan timbal dapat menyebabkan peningkatan kerentanan
terhadap agen genotoksik. Misalnya, timbal dapat mengikat dan menguras glutathione (pemulung radikal
bebas) (Hunaiti dan Soud, 2000), mengganggu perbaikan DNA (Hartwig, 1994), dan mengikat histon,
sehingga mengurangi perlindungan DNA mereka (Quintanilla-Vega et al., 2000). Sesuai, coexposure di
lingkungan kerja untuk memimpin, kobalt, dan kadmium, menyebabkan efek multiplikatif pada induksi DNA
single-strand break (Hengstler et al., 2003). Akumulasi ALA yang diinduksi timbal (Bagian 2.6) juga dapat
menghasilkan spesies oksigen reaktif, yang dapat merusak DNA usia (Silbergeld et al., 2000). Selain itu,
 terdapat bukti eksperimental bahwa timbal dapat menggantikan seng dalam beberapa protein yang
berfungsi sebagai pengatur transkripsi, termasuk protamin. Timbal juga mengurangi pengikatan protein ini
ke elemen pengenalan spesifik dalam DNA genom, yang menunjukkan efek epigenetik timbal dalam
mengubah ekspresi gen. Untuk mendukung ini, B-Pb berbanding terbalik dengan metilasi DNA dalam darah
tali pusat manusia (Pilsner et al., 2009). Selanjutnya, pada subyek lanjut usia, metilasi DNA dalam darah tali
pusat manusia (Plisner et al, 2009). Selanjutnya, pada subyek lanjut usia, metilasi DNA dalam sel darah putih
dikaitkan dengan tulang-Pb (Wright et al., 2010).

2.10 Kanker
Eksperimen hewan telah menunjukkan efek tumorigenik timbal (Silbergeld et al., 2000). Oleh karena itu,
garam timbal terlarut, seperti timbal asetat dan subasetat, telah menginduksi tumor ginjal dan otak, dan
timbal fosfat telah menginduksi tumor ginjal, pada hewan pengerat setelah pemberian oral atau parenteral.
Ada efek sinergis pada perkembangan kanker antara timbal asetat dan oksida, di satu sisi, dan beberapa
karsinogen organik, seperti benzo(a) pyrene dan nitrosamin, di sisi lain. Dalam serangkaian studi
epidemologi, pekerja timbal mengalami peningkatan risiko kanker total, ginjal, paru-paru, atau perut
(Anttila et al., 1995; Carta et al., 1994; Cocco et al., 1994a,b; Fu dan Bof fetta, 1995; Gerhardsson et al.,
1995b; Wingren dan Axel son, 1993; Wong dan Harris, 2000). Kohort memiliki tingkat paparan yang tinggi
(rata-rata B-Pb > 3 ÿmol/L), setidaknya di sebagian besar penelitian (Skerfving, 2005). Baru baru ini, studi
refrensi kasus besar karsinoma sel ginjal di republic ceko, polandia, Rumania, dan rusia, ada peningkatan
risiko yang disesuaikan terkait dengan paparan timbal ditempat kerja, sebagaimana dinilai oleh ahli
kesehatan industri berdasarkan kuesioner (paparan tertinggi). Kategori; OR 2,25, 95% CL 1.21-4.19) (Bofetta
et al, 2011). Namun, pola karsinogenesis pada manusia tidak konsisten (Cocco et al., 1997; Englyst et al.,
2001; Ojajä rvi et al., 2000; Steenland et al., 1992). Lebih jauh lagi, ada masalah besar dalam hal perancu
(misalnya mengenai paparan bersama arsenik dan kadmium dalam kohort pekerjaan). Mungkin juga ada
bias seleksi. Oleh karena itu, pekerja timbal mungkin berbeda dalam banyak hal selain paparan timbal.
Secara khusus, dibingungkan oleh merokok adalah masalah yang hanya terjadi sesekali telah diatasi.
Mungkin juga ada perbedaan dalam kebugaran fisik dan diet. Ada data terbatas yang menunjukkan bahwa
paparan timbal pada populasi umum dikaitkan dengan risiko kanker (Lustberg dan Silbergeld, 2002).
Namun, dalam 12 tahun tindak lanjut peserta dalam survei NHANES (1988-1994), tidak ada hubungan
antara B-Pb (rata-rata 26 µg/L) dan kematian total akibat kanker atau kanker paru-paru (Menke et al . ,
2006). Demikian pula, dalam 9 tahun tindak lanjut dari laki-laki tua AS, tidak ada hubungan antara patela-Pb
pada awal dan risiko perkembangan kanker (Weisskopf et al., 2009). Lebih lanjut, pada wanita AS lanjut
usia, tidak ada hubungan yang signifikan antara B-Pb pada awal dan selanjutnya dengan kematian akibat
kanker (Khalil et al.,2009). Dalam sebuah penelitian di Nigeria, pasien dengan kanker payudara memiliki B-
Pbs sedikit lebih tinggi dibandingkan dengan referensi (berarti 61 vs 50 ÿg/L) (Alatise dan Schrauzer, 2010).
Ada dukungan terbatas untuk sinergi antara prospek dan karsinogen yang diketahui (misalnya knalpot
diesel) (Anttila et al., 1996). Ada kemungkinan bahwa polimorfisme ALAD mempengaruhi risiko kanker sel
ginjal. Dengan demikian, risiko yang terkait dengan paparan timbal kerja adalah yang tertinggi di antara
 subjek yang memiliki varian heterogen atau homogen dari polimorfisme ALAD1 (van Bemmel et al., 2011a).
Dalam studi rujukan kasus, ada beberapa indikasi bahwa risiko meningioma meningkat dengan estimasi
peningkatan (data kuesioner) paparan timbal kerja (μg/m3×tahun) di operator ALAD2; untuk glioma, tidak
ada interaksi (Rajarman et al., 2006). Telah diklaim bahwa polimorfisme dalam gen pengkodean enzim yang
melindungi terhadap stres oksidatif memodifikasi risiko tumor otak (Bhattiet al., 2009)

2.11 Reproduksi
2.11.1 Wanita

2.11.1.1 pubertas dan kesuburan

Ada beberapa informasi yang menunjukkan efek dari mengarah pada pematangan seksual wanita
(perkembangan payudara, adanya rambut kemaluan, dan menarche) (Selevan et al., 2003; Wu et al., 2003;
Denham et al., 2005; Gollen berg et al., 2010; Naicker et al., 2010). Efeknya tampak muncul di B-Pbs <50μg/L.
Namun, dalam satu penelitian dengan median B-Pb 20 μg/L, tidak ada hubungan (Wolff et al., 2008). T imbal
didistribusikan ke ovarium (Barry, 1975). Pada wanita dalam populasi umum, terdapat hubungan yang
kompleks antara B-Pb, di satu sisi, dan kadar serum hormon perangsang folikel (FSH) dan hormon
luteinisasi (LH), di sisi lain; menopause dan terapi penggantian mengganggu hubungan ini (Krieg, 2007).
Interaksi antara B-Pb dan estradiol serum terkadang telah dilaporkan (Telisman et al., 2007).
Keterbatasan informasi dapat berarti bahwa timbal menyebabkan penundaan waktu kehamilan (yaitu
wanita membutuhkan waktu lebih lama untuk hamil setelah membuat keputusan untuk mencoba)
(Sallmén et al., 1995). Tidak ada hubungan yang konsisten antara konsentrasi timbal folikel dan tingkat
fertilisasi in vitro (IVF) (Al-Saleh et al., 2008). B-Pb dikaitkan dengan penurunan tingkat pemupukan,
tetapi datanya tidak konsisten (Bloom et al., 2011).

2.11.1.2 Metabolisme Timbal Selama Kehamilan

Selama kehamilan terjadi perubahan B-Pb pada wanita. Pertama, berkurang karena hemodilusi
(Lagerkvist et al., 1996; Rothenberg et al., 1994a, 2000; Téllez-Rojo et al., 2004). Kemudian, timbal
dimobilisasi dari kerangka, menyebabkan peningkatan B-Pb (Pires et al., 2001; Téllez Rojo et al., 2002,
2004). Pada wanita Australia, B-Pb meningkat sebesar 20% selama kehamilan, 30% di antaranya berasal
dari kerangka (Gulson et al., 1998b). Asupan kalsium yang rendah tampaknya menyebabkan peningkatan B-
Pb dan bone-Pb (Hernandez-Avila et al., 1996; Téllez-Rojo et al., 2002, 2004). Suplementasi kalsium selama
kehamilan menyebabkan sedikit penurunan B-Pb (Ettinger et al., 2009). Interaksi antara B-Pb dan lead
skelet dibahas pada Bagian 2.7.7. Timbal disimpan di plasenta (Hubermont et al., 1978; Osman et al., 2000;
Schramel et al., 1988). Kadar timbal dalam plasenta lebih tinggi pada wanita yang terpajan timbal di tempat
kerja daripada yang tidak terpajan (Khera et al., 1988; Wang et al., 1989). Tingkat timbal rendah hadir dalam
cairan ketuban (Klink et al., 1983). Namun, sebagian besar timbal yang dimobilisasi dari kerangka dan
diserap dari saluran pencernaan dipindahkan melalui plasenta ke janin (Ong et al., 1993). Terdapat
hubungan erat antara B-Pb ibu dan tali pusat: B-Pb tali pusat kira-kira 85% dari B-Pb ibu.

2.11.1.3 Hasil kebun timbal

bersifat embriotoksik dan fetotoksik pada hewan percobaan. Paparan timbal pada manusia sering
dikaitkan dengan aborsi spontan (ditinjau oleh Hertz-Picciotto, 2000; Paul, 1860). Sebagian besar
penelitian menjadi bias karena ukuran sampelnya yang kecil, kepastian hasil yang buruk, kurangnya
kontrol perancu, dan/atau kekurangan dalam penilaian paparan. Namun, bahkan ketika faktor-faktor ini
diperhitungkan secara memadai, hubungan antara risiko dan B-Pb atau P-Pb terlihat (Borja-Aburto et al.,
1999; Yin et al., 2008), meskipun ada juga yang tidak positif studi dari Iran (Vigeh et al., 2010). Di Meksiko,
terdapat peningkatan risiko aborsi spontan pada wanita yang memiliki rasio tinggi antara konsentrasi
timbal dalam plasma (rata-rata 0,14 µg/L) dan darah utuh (rata-rata 62 µg/L), mungkin karena
ketersediaan plasma yang relatif lebih tinggi. memimpin untuk melewati penghalang plasenta (Lamadrid
Figueroa et al., 2007). Peningkatan risiko aborsi spontan dapat terjadi pada B- Pbs sekitar 0,5 µmol/L
(Tabel 4), meskipun ada risiko perancu. Mekanisme untuk menginduksi keguguran tidak jelas. Selain
kerusakan kromosom prakonsepsi (pada sel telur atau testis), atau efek teratogenik langsung pada janin,
gangguan pada lingkungan hormon ibu/janin atau perkembangan toksisitas pada embrio/janin juga
mungkin terjadi. Efek vaskular pada plasenta juga masuk akal. Tidak diragukan lagi, B-Pb selama
kehamilan dikaitkan dengan peningkatan tekanan darah, bahkan pada B-Pbs rendah (Rothenberg et al.,
1999a, 2002a; Sowers et al., 2002a; Magri et al., 2003; Vigeh et al. ., 2004; Yazbeck et al., 2009; Wells et al.,
2011). Peningkatan tekanan darah selama kehamilan menunjukkan peningkatan risiko baik bagi ibu
maupun janin (berkurangnya berat lahir, solusio plasenta, dan kematian peri natal). Informasi yang
tersedia tidak secara tegas mendukung efek teratogenik (yaitu menyebabkan malformasi) timbal pada
manusia, meskipun peningkatan risiko cacat tabung saraf telah dilaporkan (Bound et al., 1997; Irgens et
al., 1998).

Di sisi lain, banyak penelitian telah menunjukkan efek lain pada janin, termasuk gangguan sintesis heme
(Lauwerys et al., 1978), lahir mati (Baghurst et al., 1987; Khera et al., 1988), dan penurunan usia
kehamilan. , berat lahir, dan lingkar kepala (Hernan dez-Avila et al., 2002; Rothenberg et al., 1999b;
Kordas et al., 2009). Efek pada ukuran bayi telah dilaporkan pada B-Pb rata-rata 54nmol/L (Osman et al.,
2000), meskipun risiko perancu yang tidak terhitung tinggi. Berkurangnya pertumbuhan janin menjadi
perhatian khusus karena dapat memprediksi gangguan kardiovaskular, neurologis, dan metabolik di
kemudian hari. Hubungan antara paparan timbal dan ukuran bayi baru lahir kadang-kadang dilaporkan
pada B-Pb rata-rata pada ibu <0,1ÿmol/L (Tabel 4). Namun, perancu yang tidak disesuaikan mungkin lagi
 menjadi masalah. Tampaknya ada efek genotipe HFE ibu dan bayi pada hubungan antara tibia-Pb ibu dan
berat lahir, mungkin sebagai akibat dari perbedaan metabolisme timbal (Cantonwine et al., 2010). Baik
polimorfisme pada gen MTHFR ibu (pengkodean methyltetrahydrofolate reductase) maupun asupan folat
tidak mengubah hubungan negatif antara tibia-Pb dan berat lahir (Kordas et al., 2009).

2.11.1.5 Metabolisme timbal selama menyusui

Selama menyusui, mobilisasi timbal dari kerangka wanita juga terjadi (Arora et al., 2008; Berglund et al.,
2000; Téllez- Rojo et al., 2002), dan timbal diekskresikan ke dalam susu (Oskarsson et al., 1995). Kadar timbal
susu dalam kisaran 0,01-3ÿmol/L (1-600ÿg/L) telah dilaporkan di berbagai negara (Ettinger et al., 2004a,b,
2006, 2014; Gulson et al., 2001; Hallén et al. , 1995; Pires et al., 2001; Sowers et al., 2002b; Tiran et al., 1994).
Kemungkinan besar, ujung bawah kisaran itu benar. Setengah dari timbal susu berasal dari diet ibu dan
setengah lainnya dari kerangka (Gulson et al., 2000). Tingkat timbal susu sebanding dengan Pb tulang ibu
(Arora et al., 2008; Ettinger et al., 2004a, 2006; Sowers et al., 2002b), B-Pb (nonrectilinearly) (Arora et al.,
2008; Ettinger et al., 2004a, 2014; Nami hira et al., 1993), dan P-Pb (Ettinger et al., 2014). Mungkin ada
beberapa pengurangan mobilisasi tulang dengan suplemen kalsium (Hernandez-Avila et al., 2003; Ettinger et
al., 2006). Ada korelasi antara konsentrasi timbal dalam ASI pada ibu menyusui dan B-Pb pada bayi yang diberi
ASI (Ettinger et al., 2004a, 2014; Gulson et al., 1998b), dan bayi menyerap sebagian besar kandungan timbal
susu (Gulson et al., 2003).

2.11.1.6 efek pada keturunan

Serangkaian studi prospektif dan cross-sectional di Amerika Serikat, Meksiko, Yugoslavia, Yunani, dan Rusia
telah menunjukkan hubungan antara B-Pb ibu dan/atau B-Pb anak sebelumnya atau bersamaan (Rothen berg et
al., 1993, 1999b; Kafourou et al., 1997; Ballew et al., 1999; Sanin et al., 2001; Selevan et al., 2003; Kor das et al.,
2004; Hauser et al., 2008 ; Lamb et al., 2008; Little et al., 2009; Schell et al., 2009) atau Pb tulang ibu (Sanin et al.,
2001; Afeiche et al., 2012), di satu sisi, dan pertumbuhan pascakelahiran selama beberapa tahun pertama
kehidupan, di sisi lain, terutama untuk lingkar kepala dan tinggi badan, dan lebih jarang untuk berat badan.
Dampak terhadap pertumbuhan dilaporkan pada B-Pb bersamaan <20ÿg/ L. Timbal tibia ibu selama kehamilan
(tetapi bukan patela-Pb atau cord B-Pb) dikaitkan dengan tekanan darah pada anak perempuan (tetapi bukan laki-
laki) pada usia 7-15 tahun (Zhang et al., 2012). Alasan perbedaan hasil antara jenis kelamin tidak jelas. B-Pb ibu
dan tali pusat dikaitkan dengan status atopik (tes tusukan kulit positif terhadap alergen umum) pada anak-anak
(Bagian 2.8) (Jedrychowski et al., 2011). Eksperimen paparan timah pada bendungan (misalnya pada primata)
menginduksi efek toksik pada SSP dari mata air (Rice dan Silbergeld, 1996). Selain itu, banyak penelitian telah
menunjukkan efek paparan timbal prenatal pada bayi manusia, anak-anak, dan remaja. Namun, biasanya tidak
mungkin menilai apakah efek tersebut terutama disebabkan oleh pajanan prenatal atau postnatal. atau keduanya.
Oleh karena itu, masalah ini dibahas bersama dengan efek lain pada sistem saraf di Bagian 2.7.1.1.2.

2.11.2 Laki-laki
 2.11.2.1 Pubertas dan kesuburan

B-Pb <100ÿg/L dikaitkan dengan volume testis dan/atau staging rambut genital atau pubis pada anak laki-laki
Belgia, AS, Rusia, dan Mesir (Staessen et al., 2001; Hauser et al . ., 2008; Tomoum et al., 2010; Williams et al.,
2010). Pada pekerja timbal laki-laki, sedikit efek terkait timbal pada aksis hipotalamus-hipofisis-testis (terutama
LH dan FSH, dan penurunan testosteron) telah dilaporkan (Braunstein et al., 1978; Erfurth et al., 2001; Gustafson
et al. ., 1989). Namun, informasi tersebut tidak konsisten, tanpa efek pada pekerja timbal (Hsieh et al., 2009) atau
pada pria yang menghadiri unit infertilitas (Telisman et al., 2007; Meeker et al., 2010; Mendiola et al., 2011).

Timbal didistribusikan ke testis (Barry, 1975), dan juga terakumulasi di bagian lain dari saluran reproduksi pria
(epididimis, vesikula seminalis, dan prostat) (Johansson dan Wide, 1986). Selanjutnya, itu dimasukkan ke dalam
cairan mani. Kadar timbal yang rendah (beberapa µg/L) telah ditemukan dalam plasma mani pada laki-laki tanpa
paparan spesifik (Chia et al., 1992; Dawson et al., 1998; Xu et al., 1994, 2003); sebagian besar dari ini tampaknya
berasal dari prostat atau vesikula seminalis (Butrimovitz et al., 1983). Selain itu, pekerja timbal mengalami
peningkatan kadar timbal dalam cairan mani; kadarnya kira-kira sepersepuluh dari yang ada dalam darah (Bonde
et al., 2002; Kuo et al., 1997). Tingkat timbal dalam spermatozoa mirip dengan darah (Bonde et al., 2002). Pada
pekerja timbal, ada hubungan antara paparan dan jumlah sperma, motilitas, morfologi, dan penetrasi telur
(Aribarg dan Sukcharoen, 1996; Lerda, 1992; Telisman et al., 2000; Bonde et al., 2002; De Rosa et al. , 2003; Naha
et al., 2005; Mahmoud et al., 2005; Kasperczyk et al., 2008; Hsu et al., 2009). Efek telah ditunjukkan pada B-Pbs
<300ÿg/L. Peningkatan yang signifikan telah dilaporkan setelah paparan dikurangi (Fisher-Fischbein et al., 1987;
Viskum et al., 1999). Bahkan tanpa pajanan timbal di tempat kerja, ada hubungan antara timbal cairan mani dan
jumlah sperma pada subjek yang menghadiri infertilitas atau departemen IVF (Xu et al., 2003), tetapi hubungan
dengan B-Pb tidak konsisten (Chia et al., 1992 ; Telisman et al., 2007). Penurunan libido, disfungsi ereksi, dan
masalah ejakulasi telah dilaporkan pada pekerja timbal (Lancranjan et al., 1975), tetapi masalah metodologi
menghalangi kesimpulan tegas. Beberapa penelitian telah melaporkan peningkatan waktu kehamilan pada pekerja
timbal (De Rosa et al., 2003; Shiau et al., 2004). Lebih jauh lagi, dalam sebuah penelitian terhadap para pekerja
utama Finlandia, terdapat penurunan terkait B-Pb dalam rasio kesuburan standar; efek terlihat pada 0,5-
0,9ÿmol/L (Sall mén et al., 1992, 2000). Data serupa telah dilaporkan dari Belgia (Gennart et al., 1992b). Namun,
hasil dari penelitian lain tidak konsisten (Coste et al., 1991; Apostoli et al., 2000; Lin et al., 1996; Bonde and
Kolstad, 1997; Joffe et al., 2003).

2.11.2.2 hasil kehamilan ada

indikasi risiko aborsi spontan pada istri pekerja utama (Anttila dan Sallmen, 1995). Risiko seperti itu
disarankan oleh studi referensi kasus Finlandia tentang aborsi spontan yang dirawat di rumah sakit, meskipun
data tidak memungkinkan untuk membuat kesimpulan tegas (Lindbohm et al., 1991). Studi lain tidak
menunjukkan hubungan seperti itu (Alexander et al., 1996). Selain itu, kelahiran prematur (Kristensen et al.,
1993) dan berat badan lahir rendah pada keturunannya (Min et al., 1996) telah dilaporkan berhubungan dengan
paparan timah pada ayah, tetapi risiko perancu oleh paparan sekunder dari sang ibu dengan debu timbal yang
 dibawa pulang, serta gaya hidup dan faktor pekerjaan lainnya, terlihat jelas. Tidak ada bukti konklusif untuk
malformasi (Irgens et al., 1998) atau kanker (Kristensen dan Andersen, 1992) pada keturunan pekerja kabel pria.
Efek pada laki-laki (fungsi endokrin, kualitas sperma, dan mungkin kesuburan) dapat terjadi pada B-Pbs 1,5-2,0
ÿmol/L atau lebih tinggi (Tabel 4).

2.12 Mortalitas dan Morbiditas Total

Dalam tindak lanjut 12 tahun terhadap 13.946 peserta survei NHANES III AS yang memiliki B-Pbs <100ÿg/L
pada awal, subjek dengan B-Pb tertile tertinggi memiliki tingkat kematian semua penyebab yang disesuaikan
lebih tinggi daripada mereka yang terendah. (HR 1.25, 95% CI 1.0-1.5) (Menke et al., 2006). Dalam tindak lanjut
lain dari NHANES III, individu als dengan B-Pbs ÿ100ÿg/L (HR 1.59, 95% CI 1.28-1.98) dan 50-99ÿg/L (HR 1.24,
95% CI 1.05-1.48) memiliki nilai sig tingkat kematian total yang jauh lebih tinggi dibandingkan dengan B-Pbs
<50ÿg/ L (Schober et al., 2006). Dalam tindak lanjut selama 9 tahun terhadap pria lanjut usia di AS, terdapat
peningkatan risiko kematian total yang disesuaikan (HR 2,52, 95% CI 1,73-5,41) di antara mereka dengan tertile
tertinggi dari patela-Pb (rata-rata 50ÿg/g mineral tulang). ) pada awal (Weisskopf et al., 2009). Tidak ada
hubungan dengan B-Pb pada awal. Namun, pada wanita lanjut usia AS, terjadi peningkatan mortalitas total (HR
1,59,95 % CI 1,02-2,49) pada mereka yang memiliki B-Pb >80ÿg/L, dibandingkan dengan mereka yang memiliki
B-Pbs lebih rendah (Khalil et al., 2009). Dalam penilaian GDB pada tahun 2010, timbal menjelaskan sebagian kecil
dari DALYs (14 juta; risiko teratas: tekanan darah tinggi 9400, merokok tembakau termasuk asap rokok 6300,
polusi udara rumah tangga dari bahan bakar padat 3500) (Lim et al., 2012). Hasil yang dianggap terkait dengan
timbal adalah kecacatan intelektual, tekanan darah tinggi, penyakit kardiovaskular dan serebrovaskular, dan
penyakit ginjal kronis. Timbal menduduki peringkat 25 di antara 67 faktor risiko. Sementara banyak faktor risiko
telah berubah antara tahun 1990 dan 2010 (penurunan penyakit menular pada anak-anak, peningkatan penyakit
tidak menular pada orang dewasa), peringkat utama sedikit meningkat (dari 30). Peringkat tersebut berbeda-
beda di wilayah geografis yang berbeda (dari 17 di Eropa Tengah hingga 30 di Oseania). Namun, tak perlu
dikatakan, setiap penilaian GDB dikaitkan dengan ketidakpastian.

2.13 keseluruhan penilaian risiko

2.13.1 kumpulan data-kekuatan dan keterbatasan

Selama beberapa dekade terakhir, pemahaman kami tentang toksisitas timbal telah berubah dalam
beberapa aspek: kelompok pekerja timbal besar dan populasi umum telah diselidiki. Beberapa jenis efek
telah dilaporkan pada strata populasi umum dengan pajanan rendah dan, memang, dalam kisaran
kelompok acuan dalam banyak studi tentang pekerja timbal. Penjelasan untuk perbedaan sensitivitas
yang sebelumnya menarik juga mulai muncul, dalam hal interaksi gen-lingkungan, terutama terkait
dengan genotipe ALAD ( Bab 12). Subjek ALAD2 tampaknya memiliki B-Pb yang lebih tinggi pada
intensitas paparan yang sama (setidaknya saat tidak rendah). Namun, meskipun B-Pbs mereka lebih
 tinggi, mereka dapat dilindungi dari setidaknya beberapa efek samping dan dapat mentolerir tingkat
paparan yang lebih tinggi. Fenomena ini dapat mengakibatkan seleksi di tempat kerja. Oleh karena itu,
jika B-Pb disurvei, subjek ALAD2 kemungkinan besar akan dihapus. Di sisi lain, jika tidak ada
pengawasan seperti itu, subjek ALAD1 dapat berhenti secara selektif karena gejala awal. Selain itu,
prevalensi polimorfisme berbeda antar kelompok etnis, yang dapat memengaruhi pola risiko. Skrining
pra kerja untuk genotipe ALAD telah diusulkan. Namun, saat ini hal tersebut tidak praktis. Satu masalah
adalah bahwa sebagian besar penelitian hanya memungkinkan kesimpulan yang harus dibuat tentang
perbedaan antara kelompok dengan paparan yang bervariasi; karenanya, tidak mungkin untuk
menentukan tidak ada (NOAEL) atau terendah (LOAEL) yang diamati tingkat efek yang merugikan.
Jumlah pekerjaan subjek yang terpapar juga rendah. Di sisi lain tangan, ketika ukuran eksposur diskrit
(B-Pb) adalah digunakan dalam populasi besar, efek dapat ditunjukkan di eksposur rendah, bahkan pada
tingkat rendah. Pada saat yang sama, metode sensitif telah digunakan. Pertanyaannya adalah lalu apakah
efeknya harus benar-benar diperhatikan merugikan (yaitu menunjukkan risiko kesehatan, dan dengan
demikian dasar untuk penilaian risiko) menjadi lebih rumit. Masih terlalu sedikit informasi tentang
hubungan antara timbal udara dan pengaruhnya. Oleh karena itu, biomarker harus digunakan. Namun,
pilihan biomarker untuk menentukan paparan mungkin kurang jelas dari sebelumnya. Sejak tahun 2000,
penggunaan penentuan timbal rangka in vivo telah meledak. Jadi, tulang-Pb terkadang menunjukkan
hubungan efek, ketika B-Pb tidak, kemungkinan besar karena mencerminkan paparan jangka panjang.
Beberapa data yang berkaitan dengan efek timbal plasma/ serum telah dilaporkan. Indeks ini mungkin
memiliki keunggulan dibandingkan B-Pb, tetapi datanya masih terlalu terbatas untuk memungkinkan
penggunaannya dalam penilaian risiko. Untuk U-Pb, terdapat beberapa masalah, khususnya pada tingkat
eksposur yang rendah; juga, informasi tentang respons paparan terbatas dan sebagian besar sudah
usang. Selain itu, meskipun ada cukup banyak informasi mengenai khelasi timbal (setelah dosis dengan
EDTA atau DMSA, yang memiliki efek berbeda), tidak mungkin untuk menggunakan ini dalam praktik,
terutama karena efeknya terlalu rumit untuk pengawasan risiko. Jadi, karena banyaknya informasi pada
indeks ini, kami masih harus menggunakan B-Pb, dengan mengingat keterbatasannya. Masalah penting
—dan sebagian besar masih belum terpecahkan— adalah aspek waktu dari efek toksik. Oleh karena itu,
ada kemungkinan bahwa B-Pb bersamaan kurang menarik daripada B-Pb yang terintegrasi
waktu/kumulatif (atau B-Pb tulang, yang terkait dengannya) atau B-Pb puncak. Selanjutnya,
reversibilitas sebagian besar efek kritis tidak diketahui. Sangat jelas bahwa beberapa efek (kerusakan
ginjal akibat paparan berat selama masa kanak- kanak) bertahan seumur hidup meskipun paparan
berkurang. Selain itu, efek neurotoksik pada janin/bayi/anak tampaknya tetap ada di kemudian hari.
Tetapi ada kemungkinan efek lain—setidaknya sebagian —menghilang.

2.13.2 efek dan hubungannya dengan eksposur

Dari tinjauan efek pada organ yang berbeda (Bagian 2.7), jelas bahwa fokusnya harus pada dua efek terpisah:
toksisitas pada janin dan/atau bayi dan/atau anak yang disusui, dan pada tekanan darah pada orang dewasa.
Nefrotoksisitas pada orang dewasa juga harus dipertimbangkan. Efek ini merugikan. Paparan kerja masih menjadi
masalah di banyak tempat. Kemungkinan di beberapa wilayah di dunia, sebagian besar populasi umum menderita
efek toksik. Namun, juga jelas bahwa fraksi dari total varians dari efek yang dijelaskan oleh timbal adalah rendah.
Pada tingkat individu, efek timbal pada gangguan dan proses penyakit mungkin tidak kentara. Namun, pada tingkat
populasi, paparan timbal dapat berkontribusi pada sebagian kecil morbiditas dan mortalitas yang terkait dengan
proses penyakit ini. Tidak diketahui apakah ada ambang batas, paling tidak untuk efek neurotoksik pada
janin/bayi/anak. Dengan demikian, tidak mungkin untuk mendefinisikan NOAEL atau LOAEL secara keseluruhan.
Ringkasan B-Pbs yang diamati terkait dengan berbagai efek merugikan dan beberapa efek tidak merugikan pada
populasi pekerjaan dan umum diberikan pada Tabel 4. SSP janin/bayi/anak tampaknya terpengaruh pada B-Pb
rata-rata pada wanita hamil/menyusui/bayi/anak <0,25ÿmol/ L ( Tabel 4). Sejak tahun 2000, pentingnya
mobilisasi timbal dari kerangka wanita hamil dan menyusui menjadi sangat jelas. Ini adalah sumber utama paparan
keturunan. Mempertimbangkan sensitivitasnya, paparan timbal pada anak perempuan dan wanita subur harus
dijaga serendah mungkin. Makanya, sebelum menopause, perempuan tidak boleh terpapar di tempat kerja. Efek
pada tekanan darah pada populasi umum telah ditunjukkan pada B-Pbs rata-rata sekitar <0,5ÿmol/L (Tabel 4).
Efek pada ginjal dapat dimulai dengan B-Pb rata-rata 0,5 ÿmol/L, suatu tingkat yang terdapat pada banyak populasi
umum. Namun, terdapat bukti yang lebih baik untuk efek ringan pada ginjal pada B-Pb rata-rata 1,5ÿmol/L, yang
merupakan tingkat yang sering terdapat pada pekerja timbal, dan terkadang pada populasi umum di area dengan
paparan timbal tinggi. Efek merugikan pada sistem saraf dan endokrin dan pada reproduksi pria dapat terjadi pada
B-Pb rata-rata 1,5-2,0 ÿmol/L. Ada beberapa bukti mutagenisitas (klastogenisitas) dan efek pada sistem kekebalan
pada B-Pb rata-rata 1,5-2,0 ÿmol/L. Efek samping pada pembentukan darah tampaknya dimulai sekitar 2,0-2,5
ÿmol/L dan pada saluran pencernaan sekitar 3 ÿmol/L. Beberapa penelitian pada manusia memberikan bukti
terbatas bahwa timbal bersifat karsinogenik pada manusia; namun, bukti yang pasti kurang dan, tentu saja, tidak
mungkin menunjukkan B-Pb yang kritis. Timbal kromat dan arsenat bersifat karsinogenik pada manusia, tetapi itu
bukan karena bagian timbal. Tidak mudah menerjemahkan B-Pb menjadi kadar timbal di udara. Bagian dari
penyerapan di lingkungan kerja terjadi melalui konsumsi oral. Selain itu, jelas bahwa terdapat perbedaan besar
antara spesies timbal dengan berbagai kelarutan dan ukuran partikel. Paparan “latar belakang” dan paparan
endogen dari depot timbal kerangka, yang disebabkan oleh paparan sebelumnya, juga harus dipertimbangkan.
Namun, dari data yang disajikan di atas, tampaknya B-Pb rata-rata pekerja tidak akan mencapai 1,5 ÿmol/L jika
terpapar 200 ÿg/m3 timbal dengan kelarutan rendah atau sekitar 30 ÿg/m3 dengan kelarutan tinggi, dengan
asumsi ukuran partikel kecil (Gambar 5). Model metabolisme menunjukkan gambaran yang sama. Dalam latihan
ekstensif untuk mengevaluasi risiko paparan timbal makanan pada populasi umum, Panel Kontaminan dalam
Rantai Makanan dalam EFSA menggunakan pendekatan BMD untuk karakterisasi risiko (EFSA, 2010). BMD adalah
paparan yang telah ditentukan sebelumnya (untuk timbal B-Pb atau tulang-Pb) yang terkait dengan risiko
tambahan, BMR. Semakin rendah, 95% CI satu sisi dari BMD, dilambangkan BMDL, dihitung. BMR dari penurunan
IQ 1 unit dianggap sebagai efek samping yang tidak dapat diterima. Berdasarkan tujuh studi prospektif (Amerika
Serikat: Cincinnati, Boston, Cleveland, Roches ter; lainnya: Meksiko, Port Pirie, Australia, Yugoslavia) tentang efek
kognitif pada anak-anak ( Lanphear et al., 2005), dan pemodelan ekstensif, BMD01 berkorespondensi ke B-Pb
18ÿg/L, dan BMDL01 yang sesuai 12ÿg/ L. Untuk efek kardiovaskular, BMR ditetapkan pada peningkatan tahunan
tekanan darah sistolik sebesar 1,2mmHg pada orang dewasa, yang dianggap sebagai efek merugikan kesehatan
masyarakat yang tidak dapat diterima (EFSA, 2010). Berdasarkan lima studi prospektif atau cross-sectional di
Amerika Serikat (Cheng et al., 2001; Glenn et al., 2003, 2006; Vupputuri et al., 2003; Nash et al., 2003), BMD01 agak
kasar diperkirakan sebagai B-Pb 61ÿg/L (tulang-Pb 12ÿg/g mineral tulang) dan BMDL01 36ÿg/L (tulang-Pb 8ÿg/g
mineral tulang). Untuk penyakit ginjal kronis, kumpulan data yang tersedia kurang bermanfaat untuk pemodelan.
Namun, dengan menggunakan cross-sectional NHANES 1999-2006 (Navas-Acien et al., 2009) dan GFR
<60mL/1.73m2 permukaan tubuh/menit sebagai BMR, BMD10 sesuai dengan B-Pb 16ÿg/L dan BMDL01 hingga
15ÿg/L. Menggunakan model IEUBK (EPA, 1994, 2002), B-Pb BMDL01 untuk anak-anak diubah menjadi BMDL01
paparan yang sesuai dengan asupan makanan 0,50ÿg/kg bb per hari. BMDL01 kardiovaskular pada orang dewasa
dihitung menjadi 1,50ÿg/kg bb per hari menggunakan model metabolik lain (Carlisle dan Wade, 1992). Untuk
penyakit ginjal kronis, BMDL10 menjadi 0,63ÿg/kg bb per hari.

2.14 standar dan klasifikasi paparan

2.14.1 batas paparan pekerjaan

Administrasi Keselamatan dan Kesehatan Kerja AS (OSHA, 1998) batas paparan yang diizinkan adalah
50ÿg/m3 (batas tindakan 30ÿg/m3). Ada persyaratan untuk pemantauan B-Pb dan B-ZPP, pengawasan medis, dan
pengurangan paparan saat B-Pbs pekerja >400ÿg/L; pada B-Pbs >600ÿg/L, pekerja harus dijauhkan dari paparan.
Tidak ada batasan tambahan untuk wanita. Namun, Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit AS (CDC, 2010)
merekomendasikan B-Pb maksimum 50ÿg/L untuk ibu hamil, wanita; yang memiliki B-Pb ÿ10ÿg/L harus
disingkirkan dari paparan. Perlu disebutkan bahwa di Amerika Serikat, tujuan Departemen Kesehatan dan
Layanan Kemanusiaan saat ini adalah untuk menghilangkan semua pajanan kerja yang menghasilkan B-Pbs
>250ÿg/L (1,2ÿmol/L). Selain itu, di Amerika Serikat, American Conference of Governmental Industrial Hygienists
(ACGIH, 2001, 2013) telah memberikan nilai ambang batas (TLV) untuk timbal dan senyawa anorganiknya
sebesar 0,05 mg/m3, dan dianggap sebagai konfirmasi ani. karsinogen mal dengan relevansi yang tidak diketahui
untuk manusia. Timbal kromat memiliki TLV yang sama, tetapi terdaftar sebagai karsinogen manusia yang
dicurigai. Timbal arsenat tidak memiliki TLV. Indeks pajanan biologis (BEI) yang direkomendasikan untuk timbal
unsur dan anorganik adalah 300ÿg/L darah, dengan peringatan khusus bahwa wanita dengan B-Pb >100ÿg/L
berisiko melahirkan anak dengan B-Pb melebihi panduan CDC nilai 100ÿg/L, yang tidak boleh dilampaui. CDC kini
telah mengusulkan referensi B-Pb sebesar 50 ÿg/L untuk anak-anak (Bagian 2.14.2.1).

Batas paparan pekerjaan (OEL) di Uni Eropa (UE) adalah 150ÿg/ m3 (UE, 1998b). Survei medis akan
dilakukan jika Pb-udara >75ÿg/ m3 (rata-rata tertimbang waktu selama 40 jam seminggu) atau jika B-Pb
>400ÿg/L pada seorang pekerja. Namun, Komite Ilmiah Uni Eropa tentang Batas Paparan Pekerjaan (SCOEL,
2002) telah merekomendasikan OEL sebesar 100ÿg/ m3 (asap dan debu) dan batas biologis untuk B-Pb sebesar
300ÿg/L (untuk pria dan wanita).

Perlu dicatat bahwa tidak mudah untuk menyetel OEL untuk timbal di udara karena sebagian besar timbal
tertelan secara oral. Lebih jauh lagi, batas B-Pb tidak dipandang sepenuhnya melindungi keturunan dari
perempuan pekerja; tidak ada ambang batas untuk potensi efek SSP pada bayi baru lahir dan bayi yang dapat
diidentifikasi. Beberapa negara di UE menerapkan OEL yang lebih rendah sebesar 50 atau 100ÿg/m3.Di Jepang,
OEL adalah 0,1 mg/m3 dan OEL berdasarkan pemantauan biologis adalah 400ÿg/L darah (Japan Society for
Occupational Health, 2002).

2.14.2 penilaian lainnya

2.14.2.1 paparan lingkungan Di

Amerika Serikat, CDC (2012b) mengusulkan tingkat referensi 50ÿg/L untuk "mengidentifikasi anak-anak yang
telah terpapar timbal dan yang memerlukan penanganan kasus." Level tersebut sesuai dengan 2,5% tertinggi anak
usia 1-5 tahun di AS. Tingkat referensi akan diperbarui setiap 4 tahun. Istilah tingkat perhatian sebelumnya tidak
akan digunakan lagi. Pada wanita hamil dengan faktor risiko spesifik paparan timbal (pekerjaan, lingkungan, gaya
hidup), pengujian B-Pb harus dilakukan pada kontak paling awal (CDC, 2010). Tindak lanjut direkomendasikan
pada B-Pbs ÿ50ÿg/L . Ketika B-Pb adalah ÿ100ÿg/L, disarankan untuk menghilangkan sumber timbal,
menghentikan rute paparan, atau menghindari zat atau aktivitas yang mengandung timbal. Investigasi
menyeluruh harus dilakukan untuk B-Pbs ÿ150ÿg/ L. Menyusui tidak dianjurkan pada B-Pbs >400ÿg/L (kecuali di
daerah di mana kematian bayi akibat penyakit menular tinggi). Terapi khelasi dapat dijamin pada B-Pbs
ÿ450ÿg/L.

Di Jerman, sehubungan dengan "nilai pemantauan biologis manusia" untuk B-Pb untuk populasi umum, tidak
ada risiko yang diasumsikan pada tingkat 100ÿg/L pada anak usia ÿ12 tahun; pada wanita usia reproduksi (13-45
tahun) dan pada pria >45 tahun, terdapat peningkatan risiko efek samping pada B-Pbs masing-masing 150 dan
250ÿg/L ( Ewers et al., 1999). Di Amerika Serikat, standar udara ambien adalah 0,15ÿg/ m3 (rata-rata
triwulanan) (EPA, 2006). Di UE, batasnya adalah 0,5ÿg/m3 per tahun (UE, 1999). Di sebagian besar wilayah,
paparan timbal terutama melalui makanan. EFSA (2010) menyimpulkan bahwa tidak ada ambang batas yang
jelas untuk titik akhir kritis (neurode velopmental (Bagian 2.7.1.1.2), kardiovaskular (Bagian 2.7.4.1), dan efek
nefrotoksik (Bagian 2.7.3.4), dan tidak mungkin untuk menetapkan asupan mingguan yang dapat ditoleransi
sementara (PTWI) untuk timbal (yang merupakan cara biasa menangani kontaminan makanan beracun). Sebagai
gantinya, pendekatan margin of exposure (MOE) diterapkan (EFSA, 2010) . timbal pada anak-anak Eropa usia 1-7
tahun berkisar antara 0,80 hingga 3,10ÿg/kg bb per hari. Saat menerapkan BMDL01 sebesar 0,50ÿg/kg bb per
hari, MOE diturunkan menjadi 0,16-0,63 ÿg/kg bb per hari. Untuk wanita hamil, kisaran MOE adalah 0,38-
1,28ÿg/kg bb per hari. Ini berarti bahwa risiko efek toksik pada janin, bayi, dan anak tidak dapat
dikesampingkan. Asupan rata-rata pada orang dewasa Eropa berkisar antara 0,36 hingga 1,24ÿg /kg bb per hari
 Jika dibandingkan dengan BMDL01, MOE berkisar antara 1,2 hingga 4,2ÿg/kg bb per hari untuk efek
kardiovaskular dan dari m 0,51 hingga 1,8ÿg/kg bb per hari untuk efek nefrotoksik. Pada subjek dengan asupan
timah yang tinggi (misalnya dari daging buruan atau jeroan), rentang MOE setengahnya. Joint FAO/WHO Expert
Committee on Food (JECFA) juga menyimpulkan bahwa, karena analisis dosis-respons tidak memberikan indikasi
ambang batas untuk efek utama timbal (efek perkembangan saraf pada janin, bayi, dan anak-anak), maka tidak
mungkin untuk mendirikan PTWI yang melindungi kesehatan; dengan demikian, PTWI sebelumnya ditarik
kembali (JECFA, 2011).

Di UE, ada nilai pedoman sementara untuk timbal dalam air minum sebesar 10ÿg/L (UE, 1998a). Di AS, tingkat
tindakan adalah 15ÿg/L, dengan sasaran kesehatan masyarakat nol (EPA, 2009). Nilai-nilai tersebut tidak
didasarkan pada toksikologi, tetapi ditetapkan karena air biasanya merupakan sumber pemaparan kecil dan
sangat sulit untuk mencapai konsentrasi yang lebih rendah. Tingkat timbal maksimal yang diperbolehkan dalam
makanan di UE berkisar dari 0,02 mg/kg berat basah untuk susu dan suplemen susu untuk bayi, hingga 0,1
mg/kg untuk sebagian besar daging dan sayuran, dan hingga 1 mg/kg untuk kerang, misalnya ( UE, 2001).

2.14.2.2 kanker dan reporoduksi

International Agency for Research on Cancer (IARC, 2006) menyatakan bahwa ada bukti terbatas untuk
karsinogenisitas paparan timbal anorganik pada manusia, tetapi cukup bukti pada hewan. Oleh karena itu, IARC
mengklasifikasikan timbal anorganik sebagai kemungkinan karsinogenik bagi manusia (Grup 2A). Seperti yang
telah dibahas (Bagian 2.11), ada banyak sekali bukti mengenai efek buruk timbal pada reproduksi wanita. Hal ini
tercermin dalam berbagai batasan dan pedoman pemaparan (Bagian 2.14.1 dan 2.14.2.1).

2.15 diagnosis, pengobatan, dan progonosis keracunan dan pengawasan medis

2.15.1 diagnosis
Diagnosis keracunan timbal tergantung pada riwayat paparan timbal, gejala dan tanda yang sesuai dengan
toksisitas timbal, tes laboratorium yang mendukung diagnosis, dan mengesampingkan penjelasan lain yang
lebih masuk akal (diagnosis banding). Efek racun telah dibahas sebelumnya di bagian masing-masing organ.
Gambaran klinis tergantung pada usia subjek dan durasi serta intensitas paparan. Pada bayi, ensefalopati
dengan kebingungan dan kejang merupakan sindrom yang paling sering muncul; keracunan timbal adalah
diagnosis banding ensefalopati menular dan tumor otak (Erickson dan Thompson, 2005).
Pada orang dewasa, paparan singkat dan intens paling sering menyebabkan penyakit akut, didominasi oleh
gejala dan tanda dari saluran cerna, termasuk konstipasi atau diare, nyeri epigastrium, mual, gangguan
pencernaan, kehilangan nafsu makan, dan kolik. Gambaran klinis dapat disalahartikan sebagai ileus
obstruktif. Artralgia dan mialgia juga sering terjadi Setelah paparan jangka panjang dengan intensitas yang
lebih rendah, terkadang timbul gejala dan tanda gastrointestinal, tetapi gejala dan tanda lain biasanya
mendominasi gambaran klinis. Sering terjadi anemia (“timbal pucat”), yang biasanya normositik/sedikit
hipokromik dan sideroblastik, dengan bintik- bintik basofilik (yang mungkin juga ada pada talasemia).
Anemia biasanya sedang pada orang dewasa (namun seringkali merupakan kunci diagnosis), tetapi mungkin
 parah pada anak-anak. Ada juga neuropati perifer dengan motorik (kelemahan pada otot ekstensor lengan
bawah dan kaki, terkait dengan penurunan pergelangan tangan dan pergelangan kaki, serta penurunan
kekuatan mencubit dan menggenggam) dan sensorik (kesemutan atau mati rasa pada lengan atau kaki,
nyeri otot, sensorik yang terkena dan ambang persepsi nyeri pada fenomena jari tangan, dan penurunan
ambang getaran pada tangan dan/atau jari kaki). Dalam beberapa kasus, gambaran klinis mungkin
didominasi oleh gout (“saturnine gout arthritis”). Kadang-kadang juga terdapat gingival “lead line” (Bur
tonian line), terutama jika pasien memiliki periodonto sis dengan infeksi bakteri. Demonstrasi
peningkatan penyerapan timbal sangat penting untuk diagnosis. Tentu saja, sejarah paparan timbal itu
penting. Sumber paparan telah dibahas (Bagian 2.4). Untuk memverifikasi paparan timbal, penentuan B-
Pb yang tinggi adalah kuncinya. Pada keracunan timbal yang parah, kadarnya biasanya 3ÿmol/L atau
lebih. Jika tidak mungkin untuk menentukan B-Pb saya, diagnosis dapat didukung oleh penentuan U-Pb,
timbal chelatable (EDTA atau DMSA), atau ALA serum atau urin atau porfirin. B-ZPP digunakan sesekali.

2.15.2 perawatan

Ensefalopati akibat timbal pada bayi dan anak kecil merupakan keadaan darurat akut yang mengancam
jiwa. Perawatan segera dengan agen pengkelat diperlukan, dengan infus EDTA intravena (1500mg/m2/hari)
selama 5 hari (Griesemer, 2001; Hen retig, 1998). Untuk mencegah transfer chelated lead ke otak, pemberian
intravena British anti Lewisite (BAL; atau 2,3-dimercaptopropanol; 450mg/m2/day) harus dimulai 4 jam
sebelumnya dan dilanjutkan selama pengobatan EDTA. Perlakuan tersebut menghasilkan peningkatan U-Pb
dan penurunan B-Pb. Namun, hanya 1% dari beban tubuh yang hilang. Oleh karena itu, setelah khelasi
dihentikan, mungkin terjadi rebound pada B-Pb karena mobilisasi timbal dari kerangka. Jadi, setelah 2 hari,
perawatan lain harus diberikan. Pengobatan untuk edema otak (terapi hiperosmotik, misalnya dexa
methason) dan kejang (misalnya benzodiazepam) mungkin juga diperlukan.

Khelasi tidak boleh dilakukan saat ada kolik timbal. Selain itu, gagal ginjal merupakan indikasi kontra
untuk EDTA, karena kompleks timbal-EDTA diekskresikan oleh filtrasi glomerulus dan dapat memperburuk
penyakit ginjal. Bahkan tanpa adanya gejala atau tanda, bayi dengan B-Pbs >450ÿg/L dapat dikhelat sebagai
profilaksis. Alternatif rejimen BAL/EDTA adalah DMSA, yang dapat diberikan secara oral (30mg/kg/hari)
dalam kasus yang tidak terlalu parah dan memiliki efek samping yang lebih sedikit (Graziano dan Howland
1998). Kekurangan glukosa-6-fosfat 1-dehidrogenase (G6PD) dan alergi terhadap obat sulfa merupakan
kontraindikasi. D-penicillamine oral adalah pilihan sebelumnya. Namun, karena toksisitasnya,
kecenderungannya untuk meningkatkan penyerapan timbal dari saluran pencernaan, dan ketersediaan
DMSA, seharusnya tidak lagi digunakan. Tentu saja, sumber paparan harus segera diidentifikasi dan
disingkirkan. Kemungkinan paparan di rumah harus dinilai (CDC, 2002). Kemungkinan benda timah di
saluran pencernaan juga harus dipertimbangkan. Selain itu, status gizi harus dioptimalkan, dan kekurangan
zat besi harus dihindari. Pada orang dewasa dengan keracunan timbal klinis yang parah, ada juga indikasi
untuk terapi khelasi (Henretig, 1998). Namun, terapi khelasi tidak boleh diberikan untuk memimpin pekerja
sebagai tindakan pencegahan pada subjek dengan paparan pekerjaan yang sedang berlangsung. Sebaliknya,
 subjek yang sangat terpapar harus dihilangkan dari paparan, dan diambil langkah-langkah untuk
menguranginya.

2.15.3 Prognosis

Seperti yang dinyatakan sebelumnya, gejala dan tanda gastrointestinal, anemia, dan neuropati perifer
pada orang dewasa biasanya sembuh selama pengobatan dan setelah pengurangan paparan. Ada juga
indikasi bahwa efek ginjal tubular bersifat reversibel. Namun, setelah ensefalopati masa kanak-kanak, sisa
gejala dan tanda dari SSP adalah umum (Hu, 1991b; White et al., 1993). Ada juga peningkatan risiko penyakit
kardiovaskular dan serebrovaskular (McDon ald dan Potter, 1996). Penyakit ginjal juga dapat muncul di
kemudian hari (Emmerson, 1973), walaupun tidak selalu (McDonald dan Potter, 1996; Moel dan Sachs,
1992).

2.15.4 pengawasan medis

2.14.4.1 memimpin pekerja

Individu yang akan dipekerjakan sebagai pekerja utama sering menjadi sasaran pengawasan medis sebelum
bekerja. Individu dengan kondisi medis yang dapat menyebabkan toksisitas (yaitu gangguan sistem saraf,
anemia, hipertensi, dan gangguan ginjal) diperingatkan. Penyalahgunaan alkohol dan porfiria/porfirin uria
merupakan faktor risiko lainnya. Selama bekerja, pekerja utama sering menjalani pemeriksaan kesehatan rutin
untuk mendeteksi gangguan predisposisi dan gejala awal serta tanda-tanda efek toksik. B-Pb juga ditentukan
(contoh nilai batas biologis diberikan pada Bagian 2.14.2.1). Akibatnya, pekerja dapat dihilangkan dari paparan
sementara atau permanen. 2.15.4.2 Anak-anak Di Amerika Serikat, seperti yang dinyatakan di atas (Bagian
2.14.2.1), CDC (2012) mengusulkan tingkat referensi 50ÿg/L untuk “mengidentifikasi anak-anak yang telah
terpapar timbal dan yang membutuhkan penanganan kasus.”

3. Pimpinan organik

Baru-baru ini minat terhadap organ olead jauh lebih sedikit daripada timbal anorganik, mungkin
karena penggunaannya telah menurun drastis di banyak negara. Ulasan telah diterbitkan (Grandjean
dan Nielsen, 1979; Tsuchiya, 1986; IARC, 2006).

3.1 sifat fisik dan kimia

Satu-satunya senyawa organotimbal yang penting dalam percobaan industri praktis adalah
tetrametiltimbal (Me4Pb; CAS No. 75-74-1) dan tetraetiltimbal (Et4Pb; CAS No. 78-00-2). Kedua
senyawa tersebut sangat lipofilik dengan kelarutan air yang rendah. Untuk Me4Pb, berlaku data
 berikut: kepadatan, 1,99g/cm3; titik leleh, ÿ28°C; titik didih, 110°C; tekanan uap, 3.2kPa. Data terkait
untuk Et4Pb adalah: densitas, 1,66g/cm3; titik leleh, ÿ137°C; titik didih, 198°C; tekanan uap, 0,03kPa.

3.2 metode dan masalah analisis

Dalam kebanyakan kasus, penentuan timbal organik memerlukan spesiasi timbal dalam sampel. Spesiasi
logam dijelaskan lebih lanjut dalam Bab 2. Bidang spesiasi timbal hanya menarik minat yang terbatas,
mungkin karena senyawa timbal organik dimetabolisme menjadi timbal anorganik dan, oleh karena itu, timbal
organik tidak banyak digunakan dalam pemantauan biologis. Namun, untuk memverifikasi keterpaparan
organolead, adanya konsentrasi tinggi dari metabolit di- atau trialkillead dalam urin mungkin berguna (Bagian
3.6).

Secara singkat, pengambilan sampel udara organolead telah dilakukan dengan pengambilan sampel pada
kolom kromatografi gas dingin (biasanya ÿ80°C atau lebih rendah) atau setelah penghilangan partikel timbal
anorganik melalui filtrasi (Grandjean dan Nielsen, 1979). Metode spesiasi senyawa timbal alkil ionik dalam
urin telah dikembangkan menggunakan kromatografi gas dengan deteksi spektrometri massa (Pons et al.,
1998) atau kromatografi cair kinerja tinggi dengan deteksi ICP-MS (Shum et al., 1992). Selain itu, teknik
pengkelatan ion timbal anorganik dan kemudian mengasumsikan bahwa timbal yang tersisa adalah organik
telah digunakan untuk urin (Vural dan Duydu, 1995).

3.3 produksi dan penggunaan

Pemanfaatan yang dominan dari Me4Pb dan Et4Pb adalah sebagai aditif pada bensin (Bagian 2.3). Praktik
tersebut sekarang dihentikan di seluruh dunia (Bagian 2.4.1.5). Pada puncaknya pada awal 1970-an, sekitar
250.000 ton/tahun timbal organik ditambahkan ke jalur gaso di Amerika Serikat saja.

3.4 paparan

Beberapa kasus keracunan organolead dari mengendus bensin telah dilaporkan. Beberapa keracunan,
terkadang fatal, juga terjadi pada pembuatan dan distribusi organolead, terutama pada tahun-tahun
sebelumnya. Paparan populasi umum melalui makanan tampaknya tidak signifikan. Organolead dipancarkan ke
udara dari bensin bertimbal, terutama selama pemindahan bensin, seperti di stasiun pengisian bahan bakar.
Tinjauan tentang emisi organolead ke udara termasuk dalam tinjauan oleh Grandjean dan Nielsen (1979).
Mereka menyimpulkan bahwa pada saat bensin bertimbal masih digunakan dalam jumlah besar, meskipun
tidak pada puncaknya, kira-kira 7000 ton dari produksi tahunan dunia sebesar 300.000 ton organotimbal
dibuang ke atmosfer. Tingkat rata-rata udara perkotaan selama 24 jam seringkali sekitar 0,3 ÿg/m3, tetapi
konsentrasi yang jauh lebih tinggi terdeteksi di stasiun pengisian bahan bakar dan di garasi.
 3.5 Toksikokinetik

Toksikokinetik Me4Pb dan Et4Pb menunjukkan kesamaan yang besar, meskipun ada juga perbedaannya
(Grandjean dan Nielsen, 1979). Seperti senyawa lipofilik lainnya, Et4Pb lebih mudah diserap melalui kulit;
Me4Pb tampaknya diserap lebih lambat (Grandjean dan Nielsen, 1979). Et4Pb dengan cepat diserap di saluran
pernapasan dan mungkin juga di saluran pencernaan. Et4Pb didistribusikan dengan cepat dan luas ke seluruh
tubuh (Grandjean dan Nielsen, 1979). Konsentrasi jaringan Et4Pb rendah; kebanyakan timbal hadir sebagai
Et3Pb. Tingkat tertinggi ditemukan di hati, sedangkan tingkat di SSP beberapa kali lebih rendah. Di Denmark
tanpa paparan kerja, dan dipelajari sebelum eliminasi alkiltimbal dari bensin, trialkillleads (R3Pb) membentuk
kira-kira seperlima dari total kandungan timbal di otak (Nielsen et al., 1978). Timbal dalam darah dibahas di
Bagian 3.6.1. Tingkat timbal kerangka yang tinggi telah ditemukan pada subjek yang diketahui mengendus
bensin bertimbal (Eastwell et al., 1983) dan pada pekerja organolead (terpajan pada timbal alkil dan timbal
anorganik) (Glenn et al., 2003; Tautan et al., 2001; Schwartz et al., 2000b, 2001, 2002; Stewart et al., 1999, 2002;
Tassler et al., 2001). Senyawa tetrakillead (R4Pb) secara cepat dikilasi oleh sitokrom P450, menjadi R3Pb,
dialkillead (R2Pb), dan timbal anorganik (Grandjean dan Nielsen, 1979). Degradasi paling efektif terjadi pada
mikro hati, tetapi juga terjadi pada organ lain.

Setelah terpapar senyawa R4Pb, timbal dieksresikan dalam urin dan feses (Grandjean dan Nielsen, 1979).
Karena timbul urin pada awalnya tidak dapat diendapkan dan tidak dapat diekstrak oleh pelarut organo, hal ini
diasumsikan terutama terdapat sebagai R2Pb, dan kemudian sebagai timbal organic. Seperti yang dinyatakan
sebelumnya, senyawa R4Pb dengan sangat cepat dideakilasi menjadi R3Pb, pergantian yang cukup lambat
(Grandjean dan Nielsen, 1979). Dalam kasus keracunan Et4Pb pada manusia , pemantauan Et3Pb dalam darah
dari hari ke 56 hingga 196 menunjukkan setidaknya dua komponen peluruhan: satu dengan waktu paruh 35
hari, dan satu lagi sekitar 100 hari (Yamamura et al., 1975) . Peningkatan kadar timbal (anorganik?) dalam tulang
terjadi lama setelah paparan dihentikan pada mantan pekerja timbal alkil (Glenn et al., 2003; Links et al., 2001;
Schwartz et al., 2000b, 2001, 2002; Stewart et al., 2000b, 2001, 2002; Stewart et al., 1999, 2002; Tassler et al.,
2001), yang menunjukkan bahwa pergantian berjalan lambat. Selain itu, B-Pb terus dinaikkan; karenanya, terjadi
pelepasan timbal berikutnya dari tulang, menyebabkan paparan endogen. Di antara mantan pekerja organolead
AS, genotipe VDR memodifikasi kinetika tulang-Pb (Schwartz et al., 2000b). Oleh karena itu, mungkin ada interaksi
gen-lingkungan. Namun, tidak diketahui apakah ini mempengaruhi spesies organolead atau timbal anorganik
setelah biotransformasi.

3.6 pemantauan Biologis

3.6.1 Biomarker paparan

Pada keracunan Et4Pb , kadar timbal terkait lipid dalam darah meningkat (Grandjean dan Nielsen, 1979).
Agaknya, timbal terutama hadir sebagai Et3Pb. Beberapa timbal dalam darah juga harus berupa timbal
 anorganik. Oleh karena itu, pada pekerja organolead, terjadi peningkatan B- Pb (Schwartz et al., 1993, 1995).
Namun, B-Pb bukanlah pilihan biomonitoring untuk pekerja tersebut; sebaliknya, U-Pb harus digunakan. Pada
subjek yang terpapar organolead, terjadi peningkatan konsentrasi timbal dalam urin, yang telah digunakan
sebagai alat untuk biomonitoring paparan (Grandjean dan Nielsen, 1979). Dalam kasus keracunan, U-Pb selalu
>200ÿg/L; dalam kasus fatal, >1000ÿ g/L. Konsentrasi timbal yang tinggi secara tidak proporsional dalam urin
dibandingkan dengan jumlah yang diharapkan berdasarkan B-Pb adalah tanda paparan alkiltimbal. Cukup
jarang bahwa paparan timbal anorganik memberikan U-Pb yang setelah penyesuaian densitas melebihi 10% dari
yang di seluruh darah (Bergdahl et al., 1997c). Senyawa alkillead dikelat jauh lebih sedikit daripada timbal
anorganik. Peningkatan timbal chelatable dilaporkan pada mantan pekerja organolead (Stewart et al., 1999),
yang seharusnya mencerminkan beban tubuh timbal anorganik. Kadar (Eastwell et al, 1983) dan pekerja
(Glen et al, 2003; links et al, 2001; Schwartz et al, 2000, 2001, 2002, steawert et al, 1999, 2002, tassler et al,
2001). Diperkirakan bahwa plasma atau serum dapat berguna untuk biomonitoring paparan alkillead,
mengingat tingginya kadar dalam urin. Memang ada indikasi bahwa paparan alkyllead mengarah pada
konsentrasi timbal yang tinggi dalam plasma (Winnik et al., 2004), tetapi sejauh ini hanya ada sedikit data.

3.6.2 Biomarker efek

Senyawa alkillead tidak menghambat aktivitas ALAD (Grandjean dan Nielsen, 1979). Dengan
demikian, pekerja olead organ memiliki peningkatan ekskresi ALA urin yang terbatas.

Selain itu, mereka tidak mengalami peningkatan FEP yang signifikan dalam darah.

3.7 efek organ

3.7.1 sistem saraf

Setelah paparan berat terhadap Et4Pb, setelah periode latensi berjam-jam hingga berhari-hari, keracunan akut
didominasi oleh gejala SSP: anoreksia, mual dan muntah, insomnia, hiperaktif, gelisah, mudah tersinggung,
kesulitan konsentrasi, agresi, sakit kepala, tremor, kelemahan, dan kelelahan. , depresi, gangguan memori,
kebingungan, dan nyeri tubuh dan sensasi-kemudian, mania, kejang, delirium, demam, koma, dan kematian dapat
terjadi (Grandjean dan Nielsen 1979). Sekitar 100 kasus fatal telah dilaporkan. Me4Pb jauh lebih tidak beracun:
hanya satu kasus— nonfatal— yang telah dipublikasikan. Mekanisme toksik diyakini sebagai gangguan membran
mitokondria dengan pelepasan fosforilasi oksidatif. Secara patoanatomi, terjadi edema otak dan kematian neuron
pada korteks serebral dan serebral, formasio retikuler, dan ganglia basalis. Kasus “keracunan kronis” telah
dilaporkan setelah mengendus bensin bertimbal dalam jangka panjang (Grandjean dan Nielsen, 1979). Pada anak-
anak, disorientasi, tremor, kiprah ataxic, dan gerakan choreiform intermiten telah dilaporkan. Seperti yang
dinyatakan sebelumnya, perilaku ini dapat menyebabkan paparan timbal yang signifikan (Eastwell et al., 1983).
Namun, tidak mungkin untuk menilai apakah fenomena ini disebabkan oleh senyawa timbal atau pelarut
organik bensin. Gejala SSP dan perubahan EEG juga telah dilaporkan pada pekerja yang terpapar bensin
bertimbal (Grandjean dan Nielsen, 1979).

Ada beberapa penelitian tentang pekerja yang memproduksi senyawa organolead. Dalam sebuah studi tentang
pekerja olead organ saat ini (terpapar campuran timbal organik dan anorganik; B-Pb rata-rata “seumur hidup”
261 ÿ g/ L), ada banyak temuan neurologis (Mitchell et al., 1996); Namun, grup itu dipilih. Di antara 222 pekerja
(timah udara: anorganik 4-119, organik 1-56 ÿg/ m3; berat rata-rata B-Pb 240ÿg/L), ketangkasan manual dan
memori/pembelajaran verbal terkait dengan intensitas paparan (dan dengan U-Pb , meskipun data tidak
diberikan) (Schwartz et al., 1993). Tidak kurang dari 42,6% memiliki skor “di bawah normal” dalam kuesioner
gejala versus 7,6% dalam kelompok acuan pekerja yang tidak terpajan dari pabrik yang sama (Bolla et al.,
1995). Gambaran neurobehavior dan gejalanya mirip dengan pekerja yang terpapar pelarut organik (Bolla et
al., 1995; Schwartz et al., 1993). Dalam studi pekerja organolead, ada hubungan antara tibia-Pb dan kinerja
keduanya dalam tes neuropsikologi (Schwartz et al., 2001; Stewart et al., 1999; Stewart dan Schwartz, 2007)
dan fungsi saraf perifer di tangan (Tassler et al., 2001). Tibia-Pb setelah paparan berhenti (yaitu paparan
endogen) mungkin penting (Links et al., 2001), terutama pada pekerja wanita (Popovic et al., 2005) Ada
penurunan ukuran volume otak (materi abu-abu total, frontal dan total, dan materi putih parietal), sebagaimana
dinilai oleh MRI, dengan peningkatan timah tibia ( Stewart et al., 2006). Ada juga hubungan antara ukuran
volume otak dan fungsi neurokognitif (Schwartz et al., 2007; Caffo et al., 2008).Interaksi genotipe APOE
(apolipoprotein E) dengan timbal tibia ditunjukkan untuk menjelaskan temuan SSP (Schwartz et al., 2002).

3.7.2 Lainnya

Paparan akut terhadap Et4Pb melalui inhalasi bensin bertimbal menyebabkan kerusakan ginjal dan hati
pada remaja (B-Pb 1200-1400ÿ g/L) (Robinson, 1978). Pada mantan pekerja organolead AS, ada hubungan
antara tekanan darah sistolik dan diastolik dan B-Pb (Glenn et al., 2003; Schwartz dan Stewart, 2000). Gen
ATP1A2 (mengkode subunit Na+/K+ ATPase alpha-2) tampaknya mengubah hubungan tersebut (Glenn et al.,
2001). Hanya ada sedikit bukti bahwa senyawa alkiltimat bersifat mutagenik dalam sistem percobaan. Tidak
ada peningkatan yang jelas terkait kanker atau kematian total pada pekerja organolead (Sweeney et al., 1986).
Menurut IARC (2006), tidak ada cukup bukti karsinogenisitas. Ada laporan gangguan pada reproduksi pria,
tetapi buktinya lemah. Senyawa melewati plasenta, tetapi efek pada embrio/janin belum terbentuk.

3.8 diagnosis, pengobatan, dan prognosis

yang efektif untuk keracunan alkiltimbal (Grandjean dan Nielsen, 1979). Agen pengkelat (BAL, EDTA, DMSA,
penicillamine) tidak bekerja. Pengobatan simtomatik dengan barbiturat, misalnya, mungkin diperlukan dalam
beberapa kasus. Dalam kasus keracunan akut, sebagian besar gejala hilang setelah paparan berhenti. Setelah
pajanan kerja jangka panjang, mungkin ada sisa gejala dan tanda (Schwartz dan Stewart, 2000; Schwartz et al.,
2000b; Stewart et al., 1999; Tassler et al., 2001).

REFRENCE

Abbate, C., Buceti, R., Munao, F., et al., 1995. Int. Lengkungan. Menempati. Envi

ron. Kesehatan 66, 389–392.

ACGIH (American Conference of Governmental Industrial Hygienists), 2001. Dokumentasi TLV dan BEI.
Konferensi Amerika Ahli Kesehatan Industri Pemerintah, Cincinnati, OH.

ACGIH, 2013. 2013 Guild to Occupational Exposure Values Disusun oleh ACGIH. American
Conference of Governmental Indus trial Hygienists, Cincinnati, OH. 243 hal.

Afeiche, M., Peterson, KE, Sanchez, BN, et al., 2012. J. Pediatr. 160,

1044–1049.

Ahlgren, L., Lidén, K., Mattsson, S., et al., 1976. Scand. J. Bekerja Envi

ron. Kesehatan 2, 82–86.

Å kesson, A., Stal, P., Vahter, M., 2000. Lingkungan. Perspektif Kesehatan. 108, 289–291.

Å kesson, A., Lundh, T., Vahter, M., et al., 2005. Lingkungan. Kesehatan Per

tontonan 11, 1627–

1631. Å kesson, A., Bjellerup, P., Lundh, T., et al., 2006. Lingkungan. Kesehatan Per spek. 11, 830–
834.

Al-Ashban, RM, Aslam, M., Syah, AH, 2004. Publ. Kesehatan 118,

292–298.

Al-Modhefer, AJA, Bradbury, MWB, Simons, TJB, 1991. Clin.

 Sains. 81, 823–829.

Al-Saleh, I., Coskun, S., Mashhour, A., et al., 2008. Int. J. Hyg. lingkungan.

Kesehatan 211, 560–579.

Al-Saleh, I., Al-Enazi, S., Shinwari, N., 2009. Regul. Toksikol. Farmasi

kol. 54, 105–113.

Alatise, OI, Schrauzer, GN, 2010. Biol. Lacak Elem. Res. 136, 127–139.

Alexander, BH, Checkoway, H., Van Netten, C., et al., 1996. Int. J.

Menempati. Mengepung. Kesehatan 2, 280–285.

Alexander, BH, Checkoway, H., Costa-Mallen, P., et al., 1998. Envi

ron. Perspektif Kesehatan. 106, 213–216.

Alexander, J., Aaseth, J., Mikalsen, A., 1986. Acta. Pharmacol. Toksi

kol. 59, 486–489.

Altmann, L., Sveinsson, K., Kramer, U., dkk., 1998. Neurotoksikol.

Teratol. 20, 9–17.

Anticona, C., Bergdahl, IA, Lundh, T., et al., 2011. Int. J. Hyg. Mengepung.

Kesehatan 215, 59–63.

Anticona, C., Bergdahl, IA, San Sebastian, M., 2012. Int. J. Menempati.

Mengepung. Kesehatan 18, 268–277.

Anttila, A., Sallmen, M., 1995. J. Occup. Mengepung. Kedokteran 37, 915–921.

Anttila, A., Heikkila, P., Pukkala, E., et al., 1995. Scand. J. Bekerja Envi ron. Kesehatan 21, 460–469.

Anttila, A., Heikkila, P., Nykyri, E., et al., 1996. J. Occup. Mengepung.

Kedokteran 38, 131–136.

Apostoli, P., Porru, S., Morandi, C., et al., 1997. J. Trace Elem. Kedokteran Biol. 11, 182–184.

Apostoli, P., Bellini, A., Porru, S., et al., 2000. Am. J.Ind.Med. 38, 310–315.
Araki, S., Murata, K., Aono, H., 1986. J. Appl. Toksikol. 6, 245–251. Araki, S., Murata, K., Yokoyama, K.,
dkk., 1992. Am. J.Ind.Med. 21,

539–547.

Araki, S., Murata, K., Uchida, E., dkk., 1993. Lingkungan Hidup. Res. 61, 308–316.

Araki, S., Sato, H., Yokoyama, K., et al., 2000. Am. J.Ind.Med. 37, 193–204.

Aribarg, A., Sukcharoen, N., 1996. J. Med. Asosiasi Thai. 79, 91–97. Arora, M., Chan, SWI, Kennedy, BJ,
et al., 2004. J. Trace Elem.

Kedokteran Biol. 18, 135–139.

Arora, M., Ettinger, AS, Peterson, KE, et al., 2008. J. Nutr. 138, 73–79.

Arora, M., Weuve, J., Weisskopf, MG, et al., 2009. Lingkungan. Perspektif Kesehatan .

117, 1531–1534.

Askin, DP, Volkmann, M., 1997. Am. Ind. Hyg. Asosiasi J.58, 752–753. ATSDR, 2007. Badan Registri
Bahan Beracun dan Penyakit.

Profil toksikologi untuk timbal. Atlanta, Georgia. http://www.atsd r.cdc.gov/toxprofiles/ tp13.pdf (diakses
21.01.14).

Baghurst, PA, Robertson, EF, McMichael, AJ, et al., 1987. Neuro toksikologi 8, 395–402.

Baghurst, PA, Tong, SL, Mcmichael, AJ, et al., 1992. Arch. Envi ron. Kesehatan 47, 203–210.

Bahemann-Hoffmeister, A., Kessel, R., Bencze, K., et al., 1988. Zbl.

Arbeitsmed. 38, 30–35.

Ballew, C., Khan, LK, Kaufmann, R., et al., 1999. J. Pediatr. 134, 623–630.

Bannon, DI, Chisholm Jr., JJ, 2001. Klinik. kimia 47, 1703–1704.

Bá rá ny, E., Bergdahl, IA, Bratteby, LE, et al., 2005. Lingkungan. Res.

98, 215–223.

Barbosa Jr., F., Correa Rodrigues, MH, Buzalaf, MR, dkk., 2006.

Lengkungan. Toksikol. 80, 633–637.

Barry, PSI, 1975. Brit. J.Ind.Med. 32, 119–139.

Barton, JC, Patton, MA, Edwards, CQ, et al., 1994. Lab. Klinik. Kedokteran 124, 193–198.

Batterman, S., Su, FC, Jia, C., et al., 2011. Sci. Lingkungan Total. 409, 1058–1068.

Battle, AM, Fukuda, H., Parera, VE, dkk., 1987. Int. J. Biochem. 19, 717–720.

Beck, BD, Mattuck, RL, Bowers, TS, et al., 2001. Sci. Lingkungan Total.

74, 15–19.

Bellinger, DC, 2000. Neurotoksikol. Teratol. 22, 133–140.

Bellinger, DC, 2011. Int. J.Res. Kesehatan Masyarakat 8, 2593–2628.

Bellinger, DC, 2012. Lingkungan. Perspektif Kesehatan. 120, 501–507. Bellinger, D., Hu, H., Titlebaum, L.,
et al., 1994a. Lengkungan. Mengepung.

Kesehatan 49, 98–105.

Bellinger, D., Leviton, A., Allred, E., et al., 1994b. Mengepung. Res. 66, 12–30.

Bergdahl, IA, Skerfving, S., 1997. Am. J.Ind.Med. 32, 317–318.

Bergdahl, IA, Skerfving, S., 2008. J. Toxicol. Mengepung. Kesehatan A.71, 1235–1243.

Bergdahl, IA, Schü tz, A., Grubb, A., 1996. J. Anal. Atom. Spektrum.

11, 735–738.

Bergdahl, IA, Gerhardsson, L., Schü tz, A., et al., 1997a. Lengkungan. Mengepung.

Kesehatan 52, 91–96.

Bergdahl, IA, Grubb, A., Schü tz, A., et al., 1997b. Pharmacol. Toksikol. 81, 153–158.

Bergdahl, IA, Schü tz, A., Gerhardsson, L., et al., 1997c. Pindai. J.

Lingkungan Kerja. Kesehatan 23, 359–363.

Bergdahl, IA, Strö mberg, U., Gerhardsson, L., et al., 1998a. Pindai. J. Lingkungan Kerja.
Kesehatan 24, 38–45.

Bergdahl, IA, Sheveleva, M., Schü tz, A., et al., 1998b. Toksikol. Sains.

46, 247–253.

Bergdahl, IA, Vahter, M., Kontra, SA, et al., 1999. Lingkungan. Res.

80, 25–33.

Bergdahl, IA, Gerhardsson, L., Liljelind, IE, et al., 2006. Am. J.Ind.

Kedokteran 49, 93–101.

Berglund, M., Lind, B., Lannero, E., et al., 1994. Arch. Mengepung.

Hubungi. Toksikol. 27, 281–287.

Berglund, M., Akesson, A., Bjellerup, P., et al., 2000. Toxicol. Lett. 112–113, 219–225.

Berlin, K., Gerhardsson, L., Bö rjesson, J., et al., 1995. Scand. J. Lingkungan Kerja.

Kesehatan 21, 296–300.

Bernard, AM, Vyskocil, A., Roels, H., et al., 1995. Lingkungan. Res. 68, 91–95.

Bhattacharya, A., Shukla, R., Dietrich, KN, et al., 1993. Neurotoxi cology 14, 179–180.

Bhatti, P., Stewart, PA, Hutchinson, A., dkk., 2009. Kanker Epidemiol.

Biomarker Sebelumnya 18, 1841–1848.

Bjö rkman, L., Vahter, M., Pedersen, NL, 2000. Lingkungan. Perspektif Kesehatan. 108, 719–722.

Bleecker, ML, McNeil, FE, Lindgren, KN, et al., 1995. Toxicol. Lett.

77, 241–248.
Bleecker, ML, Ford, DP, Lindgren, KN, et al., 2003. Neurotoksikol 24, 625–631.

Bleecker, ML, Ford, DP, Celio, MA, et al., 2007. Neurologi 69, 470–476.

Bloom, MS, Louis, GM, Sundaram, R., et al., 2011. Reprod. Toksikol.

31, 158–163.

Boffetta, P., Fontana, L., Stewart, P., et al., 2011. Occup. Mengepung. Kedokteran 68, 723–728.

Bolla, KI, Schwartz, BS, Stewart, W., et al., 1995. Am. J.Ind.Med.

27, 231–246.

Bonde, JP, Kolstad, H., 1997. Int. J. Epidemiol. 26, 1281–1288.

Bonde, JP, Joffe, M., Apostoli, P., et al., 2002. Occup. Mengepung. Kedokteran 59, 234–242.

Bono, R., Pignata, C., Scursatone, E., et al., 1995. Lingkungan. Res. 70, 30–34.

Borja-Aburto, VH, Hertz-Picciotto, I., Rojas Lopez, M., et al., 1999.

Saya. J. Epidemiol. 150, 590–597.

Bö rjesson, J., Gerhardsson, L., Schü tz, A., et al., 1997a. Int. Lengkungan.

Menempati. Mengepung. Kesehatan 69, 97–105.

Bö rjesson, J., Mattsson, S., Strö mberg, U., et al., 1997b. Lengkungan. Mengepung.

Kesehatan 52, 104–112.

Boucher, O., Muckle, G., Saint-Amour, D., dkk., 2009. Neurotoksikologi 30, 1070–1077.

Boucher, O., Jacobson, SW, Plusquellec, P., dkk., 2012. Lingkungan.

Perspektif Kesehatan. 120, 1456–1461.

Bound, JP, Harvey, PW, Francis, BJ, et al., 1997. Arch. Dis. Anak 76, 107–112.

Braun, JM, Kahn, RS, Froehlich, T., et al., 2006. Lingkungan. Perspektif Kesehatan . 114, 1904–1909.

Braun, JM, Hoffman, E., Schwartz, J., et al., 2012. Neurotoksikologi 33, 1040–1047.
 Braunstein, GD, Dahlgren, J., Loriaux, DL, 1978. Infertilitas 1, 33–51.

Brito, JA, McNeill, FE, Stronach, I., et al., 2001. J. Environ. Monit.

3, 343–351.

Brito, JA, McNeill, FE, Webber, CE, et al., 2002. J. Environ. Monit.

4, 194–201.

Brown, MJ, Raymond, J., Homa, D., et al., 2011. Lingkungan. Res. 111, 67–74.

Brubaker, CJ, Dietrich, KN, Lanphear, BP, et al., 2010. Neurotoxi cology 31, 259–266.

Bushnik, T., Haines, D., Levallois, P., dkk., 2010. Rep. Kesehatan 21, 7–18.

Butrimovitz, GP, Sharlip, I., Lo, R., 1983. Klinik. Chim. Acta. 135, 229–231.

Caffo, B., Chen, S., Stewart, W., et al., 2008. Am. J. Epidemiol. 15, 429–437.

Cake, KM, Bowins, RJ, Vaillancourt, C., et al., 1996. Am. J.Ind.

Kedokteran 29, 440–445.

Campbell, JR, Moss, ME, Raubertas, RF, 2000. Lingkungan. Kesehatan Perspektif. 70, 409–414.

Campbell, JR, Rosier, RN, Novotny, L., et al., 2004. Lingkungan. Perspektif Kesehatan .

112, 1200–1203.

Cantonwine, D., Hu, H., Tellez-Rojo, MM, et al., 2010. Lingkungan.

Kesehatan 9, 43.

Cá rdenas, A., Roels, H., Bernard, AM, et al., 1993. Brit. J.Ind.Med.

50, 28–36.

Carlisle, JC, Wade, MJ, 1992. Peraturan. Toksikol. Pharmacol. 16, 280–289.

Carta, P., Cocco, P., Picchiri, G., 1994. Am. J.Ind.Med. 25, 489–506.
CDC (Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit AS), 2002. Mengelola Penuaan Peningkatan Kadar Timbal
Darah Di Antara Anak Muda: Rekomendasi dari Komite Penasehat untuk Pencegahan Keracunan Timbal Anak .
Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit, Atlanta, GA.

CDC, 2005. Mencegah Keracunan Timbal pada Anak Kecil. Pernyataan oleh Pusat Pengendalian dan Pencegahan
Penyakit. Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit, Atlanta, GA.

CDC, 2010. Pedoman identifikasi dan penatalaksanaan paparan timbal pada wanita hamil dan menyusui. Pusat
Pengendalian dan Pencegahan Penyakit, Atlanta. http:// www.cdc.gov/nceh/lea
d/publications/LeadandPregnancy2010.pdf (diakses 23.01.14).

CDC, 2012a. Laporan Nasional Keempat tentang Paparan Bahan Kimia Lingkungan Pada Manusia. Tabel yang
Diperbarui, September 2012. Departemen Kesehatan dan Layanan Kemanusiaan, Pusat Pengendalian dan
Pencegahan Penyakit. http://

www.cdc.gov/ExposureReport/pdf/Fo urthReport_UpdatedTables_Sep2012.pdf (diakses 13.01.13).

CDC, 2012b. Tanggapan CDC terhadap Komite Penasihat tentang Pencegahan Keracunan Timbal Anak. Rekomendasi
dalam “Paparan Timbal Tingkat Rendah Membahayakan Anak-Anak: Seruan Pencegahan Primer yang
Diperbaharui.” http://www.cdc.gov/nceh/ lead/acclpp/final_docu ment_030712.pdf (diakses 23.01.14).

Cecil, KM, Brubaker, CJ, Adler, CM, et al., 2008. PLoS Med. 5, e112.

Cecil, KM, Dietrich, KN, Altaye, M., et al., 2011. Lingkungan. Kesehatan Perspektif. 119, 403–408.

Chakraborty, BM, Lee, HS, Wolujewicz, M., et al., 2008. J. Hum.

Ekol. 23, 183–194.

Chalkley, SR, Richmond, J., Barltrop, D., 1998. Menduduki. Mengepung.

Kedokteran 55, 446–452.

Chamberlain, AC, 1985. Proc. R. Soc. Lond. B.Biol. Sains. 224, 149–182. Chaumont, A., Nickmilder, M., Dumont, X.,
et al., 2012. Toxicol. Lett. 210, 345–352.
Chavalitnikul, C., Levin, L., Chen, LC, 1984. Am. Ind. Hyg. Pantat. J.

45, 802–808.

Cheng, Y., Schwartz, J., Vokonas, PS, et al., 1998a. Saya. J. Cardiol.

82, 594–599.

Cheng, Y., Willett, WC, Schwartz, J., et al., 1998b. Saya. J. Epidemiol. 147, 1162–1174. Cheng, Y., Schwartz, J.,
Sparrow, D., et al., 2001. Am. J. Epidemiol. 153, 164–171.

Chia, SE, Ong, CN, Lee, ST, et al., 1992. Arch. Androl. 29, 177– 183.

Chia, KS, Mutti, A., Alinovi, R., et al., 1994a. Ann. Acad. Kedokteran Singapura 23, 655–659.

Chia, KS, Mutti, A., Tan, C., et al., 1994b. Menempati. Mengepung. Kedokteran 51, 125–129.

Chia, SE, Chua, LH, Ng, TP, et al., 1994c. Menempati. Mengepung. Kedokteran 51, 768–771.

Chia, KS, Jeyaratnam, J., Lee, J., et al., 1995. Am. J.Ind.Med. 27, 883–895.

Chia, SE, Chia, HP, Ong, CN, et al., 1996a. Menempati. Mengepung. Kedokteran 53, 264–268.

Chia, SE, Chia, HP, Ong, CN, et al., 1996b. Menempati. Kedokteran 46, 59–64. Chia, SE, Chia, HP,
Ong, CN, et al., 1996c. Pindai. J. Lingkungan Kerja.

Kesehatan 22, 374–380.

Chia, SE, Zhou, HJ, Yap, E., dkk., 2006. Menduduki. Mengepung. Kedokteran 63, 180–186.

Chia, SE, Huijun, Z., Theng, TM, et al., 2007. Neurotoksikologi 28, 312–317.

Choudhury, H., Peirano, WB, Marcus, A., dkk., 1992. Dalam: Penilaian Risiko Superfund dalam Studi
Pencemaran Tanah. ASTM, Philadel phia, PA, hlm. 193–204.

Christoffersson, JO, Schü tz, A., Ahlgren, L., et al., 1984. Am. J.Ind.

Kedokteran 6, 447–457.

Chuang, HY, Schwartz, J., Tsai, SY, et al., 2000. Menempati. Mengepung.

Kedokteran 57, 588–594.

Chuang, HY, Yu, KT, Ho, CK, et al., 2004. J. Occup. Kesehatan 46, 316–321.
Chuang, HY, Chao, KY, Tsai, SY, 2005. Neurotoksikol. Teratol. 27, 497–504.

Chuang, HY, Kuo, CH, Chiu, YW, et al., 2007. Sci. Lingkungan Total.

387, 79–85.

Claudio, ES, Godwin, HA, Magyar, JS, 2003. Kemajuan Inorg. kimia 51, 1–144.

Claudio, L., Lee, T., Wolff, MS, et al., 1997. Fundam. Aplikasi Toksikol.

35, 84–90.

Claus Henn, B., Schnaas, L., Ettinger, AS, et al., 2012. Lingkungan.

Perspektif Kesehatan. 120, 126–131.

Cocco, P., Carta, P., Flore, MV, et al., 1994a. J. Menempati. Kedokteran 36, 894–898.

Cocco, P., Carta, P., Belli, S., et al., 1994b. Menempati. Mengepung. Kedokteran 51, 674–682.

Cocco, P., Hua, F., Bofetta, P., et al., 1997. Scand. J. Lingkungan Kerja.

Kesehatan 23, 15–23.

Conradi, S., Ronnevi, LO, Nise, G., et al., 1980. J. Neurol. Sains. 48, 413–418.

Cornelis, R., Heinzow, B., Herber, RF, et al., 1996. J. Trace Elem.

Kedokteran Biol. 10, 103–127.

Costa de Almeida, GR, de Freitas Tavares, CF, de Souza, AM, et al., 2010. Ilmu.
Lingkungan Total. 408, 1551–1556.

Costa de Almeida, GR, de Sousa Guerra, C., de Angelo Souza Leite, G., et al., 2011. Sci.

Lingkungan Total. 409, 1799–1805.

Coste, J., Mandereau, L., Pessione, F., et al., 1991. Eur. J. Epidemiol.

7, 154–158.

Dawson, EB, Ritter, S., Harris, WA, et al., 1998. Biol. Lacak Elem.

Res. 64, 215–219.

De Burbure, C., Buchet, J.-P., Bernard, A., 2003. J. Toxicol. Mengepung.

 Kesehatan 66, 783–798.

De Rosa, M., Zarrilli, S., Paesano, L., dkk., 2003. Hum. Reproduksi 18, 1055–1061.

De Temmerman, L., Hoenig, M., 2004. J. Atmosph. kimia 49, 121–135. Den Hond, E., Nawrot,
T., Staessen, JA, 2002. J. Hum. Hipertensi.

16, 56–58.

Denham, M., Schell, LM, Deane, G., et al., 2005. Pediatri 115, e127–e134.

Discalzi, GL, Capellaro, F., Bottalo, L., et al., 1992. Neurotoxicol 13, 207–209.

Dogu, O., Louis, ED, Tamer, L., et al., 2007. Envieron. Perspektif Kesehatan . 115, 1564– 1568.